34.10
בתנאים נורמליים, רוב התאים הבוגרים נשארים במצב לא-שגשוגי אלא אם כן הוא מגורה על ידי גורמים פנימיים או חיצוניים להחליף תאים שאבדו. התפשטות תאים לא תקינ…
לתאים יש גנים מיוחדים הנקראים גנים מדכאי גידולים שיכולים לנטרל את ההשפעה של שינויים גנטיים מזיקים ולמנוע התרבות תאים בלתי מבוקרת.
לדוגמה, p53 הוא גן מדכא גידול השומר על רמת ביטוי בסיסית בתנאי תאים נורמליים.
חלבון Mdm2 פועל כמווסת שלילי של פעילות p53. הוא נקשר לתחום התפקודי של חלבון p53, ומפחית את פעילות השעתוק שלו.
Mdm2 מציג גם פעילות ליגאז יוביקוויטין ספציפית ל-p53 ומזרז את החיבור של יוביקוויטין ל-p53. חלבוני p53 הפוליוביקוויטינציה מזוהים ומתפרקים על ידי הפרוטאזום, ושומרים עליו ברמות נמוכות ביותר בתוך התא.
עם זאת, כאשר התאים נתקלים בתנאים חריגים כגון לחץ תאי או גירוי מיטוגני מוגזם, הגן p53 מושרה כדי לאכוף את פעילות דיכוי הגידול שלו.
לדוגמה, ביטוי יתר של גורם השעתוק Myc בגרעין מעורר הצטברות של חלבון מדכא גידול הנקרא - Arf.
Arf נקשר ישירות ל-Mdm2, מעכב את פעילות ליגאז האוביקוויטין שלו וכולא אותו בגרעין, ובכך משחרר p53 פעיל לתוך הנוקלאופלזמה.
לאחר מכן, p53 פעיל נקשר לרצפי דנ"א ספציפיים וגורם לביטוי של גני המטרה שלו שיכולים לגרום לתיקון דנ"א מואץ, לעצור מחזור תאים או לגרום לאפופטוזיס של תאים, ובכך למנוע התפשטות נוספת של תאים פגומים.
עם זאת, כאשר שינויים גנטיים או אפיגנטיים משנים את פעילות p53, זה גורם לקריסת מנגנוני ההגנה של התא. תאים כאלה מתחילים להתרבות באגרסיביות ויוצרים גידולים.
חוץ מזה, ביטוי יתר של Mdm2 נצפה לעתים קרובות גם בליפוסרקומה. למרות שגידולים כאלה שומרים על הגן p53 הרגיל, הרמות המוגברות של Mdm2 שומרות על p53 במצב לא פעיל, ומכאן מגבילות את פעילות דיכוי הגידול שלהם.
View the full transcript and gain access to JoVE Core videos
Q1: What is abnormal proliferation in cells?
Abnormal proliferation refers to uncontrolled or excessive cell division that deviates from normal growth patterns. Unlike regulated cell division within the cell cycle, abnormal proliferation occurs when cells divide beyond physiological needs or ignore growth-limiting signals. This disruption can lead to tissue overgrowth and is a hallmark of pathological conditions including cancer and tumor formation.
Q2: How does abnormal proliferation differ from normal cell growth?
Normal cell growth is tightly regulated by internal and external signals that control when cells divide and when they stop. Abnormal proliferation bypasses these regulatory checkpoints, causing cells to divide continuously without appropriate signals. This uncontrolled growth results in excessive cell accumulation, distinguishing pathological proliferation from the orderly, purposeful growth that maintains tissue homeostasis.
Q3: What causes cells to undergo abnormal proliferation?
Abnormal proliferation results from mutations or dysfunction in genes controlling cell division, such as oncogenes and tumor suppressors. Environmental factors like radiation, chemicals, or viral infections can trigger these genetic changes. Additionally, loss of contact inhibition or failure to respond to apoptosis signals allows cells to divide indefinitely, driving uncontrolled growth and cellular pathology.
Q4: What are the consequences of abnormal cell proliferation?
Abnormal proliferation leads to excessive tissue mass, disrupting normal organ function and tissue architecture. Accumulated abnormal cells can form tumors, compress surrounding tissues, and potentially metastasize. This uncontrolled growth compromises cellular communication, nutrient distribution, and waste removal, ultimately threatening organism health and survival.
Q5: How do checkpoint mechanisms fail in abnormal proliferation?
Cell cycle checkpoints normally halt division if DNA damage or abnormalities are detected, allowing repair or triggering cell death. In abnormal proliferation, mutations disable these checkpoint proteins, permitting damaged cells to continue dividing. This failure allows accumulation of additional mutations, accelerating the progression toward malignant transformation and uncontrolled growth.
Q6: What role does contact inhibition play in preventing abnormal proliferation?
Contact inhibition is a regulatory mechanism where cells stop dividing when they touch neighboring cells, maintaining tissue organization. In abnormal proliferation, cells lose this response and continue dividing despite physical contact with other cells. This loss of contact inhibition is a critical step in cancer development, enabling cells to pile up and form tumors.