25.15: מעכבי דיפפטידיל פפטידאז 4

דיפפטידיל פפטידאז 4 (DPP-4) הוא סרין פרוטאז המפוזר ברחבי הגוף. הוא מעורב בהשבתת הורמוני GLP-1 ו-GIP, החיוניים לרגולציה של אינסולין. מעכבי DPP-4, כמו סיטגליפטין (Januvia), סקסגליפטין (Onglyza), לינגליפטין (Tradjenta), אלוגליפטין (Nesina) ווילדגליפטין (Galvus), מסייעים בהעלאת היחס של GLP-1 פעיל, מה משפר את הפרשת האינסולין. מעכבים אלו פועלים באמצעות קשירה תחרותית ל-DPP-4, מה שמוביל לעלייה משמעותית ברמות הורמוני GIP ו-GLP-1 הפעילים, מה שמוביל להפרשת אינסולין משופרת ורמות גלוקגון נמוכות יותר. התוצאה היא שיפור בהיפרגליקמיה בצום ולאחר הארוחה, מבלי להשפיע על רגישות לאינסולין, תנועתיות הקיבה, או תחושת שובע.

כאשר משמשים לבד, מעכבי DPP-4 מפחיתים את רמות A_1c בכ-0.8% בממוצע. הם גם יעילים כאשר נוספים לטיפולים אחרים בסוכרת, ומפחיתים את רמות A_1c בכ-0.5%.

המינונים המומלצים למעכבי DPP-4 משתנים: אלוגליפטין (25 מ"ג), לינגליפטין (5 מ"ג), סקסגליפטין (5 מ"ג), סיטאגליפטין (100 מ"ג), ווילדגליפטין (50 מ"ג פעם או פעמיים ביום). מעכבי DPP-4 נספגים ביעילות במעי הדק. רובם מסתובבים בעיקר בצורה לא קשורה ומופרשים ללא שינוי בשתן; יש לתת מינונים נמוכים יותר לחולים עם תפקוד כליות מופחת. לינגליפטין נקשר במידה נרחבת לחלבוני הפלזמה ומופרש בעיקר דרך המערכת ההפטוביליארית. סקסגליפטין, שעובר חילוף חומרים על ידי אנזימים מיקרוזומליים בכבד, דורש התאמת מינון כאשר ניתן במקביל למעכבי CYP3A4 חזקים.

אין תופעות לוואי עקביות שצוינו עם מעכבי DPP-4. עם זאת, מחקרי בטיחות קרדיווסקולרית רחבי היקף מצביעים על כך שלרוב מעכבי DPP-4 אין השפעה משמעותית על שכיחות אירועים קרדיווסקולריים. יוצא דופן הוא סקסגליפטין, שנמצא קשור לעלייה בסיכון לאשפוזים בשל אי ספיקת לב. זה מצריך בחירה קפדנית של מטופלים ומעקב, במיוחד אצל מטופלים עם היסטוריה של אי ספיקת לב או בסיכון קרדיווסקולרי. ה-FDA מזהיר מפני כאבי מפרקים נדירים וחמורים עם סוג זה של תרופות. DPP-4 מתבטא בלימפוציטים, ולכן השפעותיו על תפקוד מערכת החיסון זקוקות לבדיקה קפדנית ככל שיותר חולים מטופלים בתרכובות אלו.