זרימת עבודה של שילוב נתונים לזיהוי שילובי תרופות המכוונים לאינטראקציות קטלניות סינתטיות

Maximilian Marhold; Andreas Heinzel; Almas Merchant; Paul Perco; Michael Krainer

doi:10.3791/60328

הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

זרימת עבודה של שילוב נתונים לזיהוי שילובי תרופות המכוונים לאינטראקציות קטלניות סינתטיות

3.5K צפיות

⸱

DOI:

10.3791/60328

⸱

27 במאי 2021

Maximilian Marhold¹ , Andreas Heinzel² , Almas Merchant¹ , Paul Perco³ , Michael Krainer¹

¹Department of Internal Medicine I - Division of Oncology, Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, ²Department of Nephrology, Medical University of Vienna, ³Department of Internal Medicine IV, Medical University Innsbruck

במאמר זה

סיכום

מסכים גנטיים גדולים באורגניזמים מודל הובילו לזיהוי של אינטראקציות גנטיות שליליות. כאן, אנו מתארים זרימת עבודה של אינטגרציית נתונים באמצעות נתונים ממסכים גנטיים באורגניזמים לדוגמה כדי לתאר שילובי תרופות המכוונים לאינטראקציות קטלניות סינתטיות בסרטן.

תקציר

אינטראקציה קטלנית סינתטית בין שני גנים ניתנת כאשר נוקאאוט של אחד משני הגנים אינו משפיע על הכדאיות של התא אבל נוקאאוט של שני אינטראקציות קטלניות סינתטי מוביל לאובדן הכדאיות של התא או מוות של תאים. האינטראקציה הקטלנית הסינתטית שנחקרה בצורה הטובה ביותר היא בין BRCA1/2 ו- PARP1, כאשר מעכבי PARP1 משמשים בפרקטיקה קלינית לטיפול בחולים עם גידולים שעברו מוטציה BRCA1/2. מסכים גנטיים גדולים באורגניזמים מודל אבל גם בקווי תאים אנושיים haploid הובילו לזיהוי של זוגות רבים נוספים אינטראקציה קטלנית סינתטית, כל להיות מטרות פוטנציאליות של עניין בפיתוח של טיפולים גידול חדשני. גישה אחת היא למקד מבחינה טיפולית גנים עם אינטראקציה קטלנית סינתטי כי הוא מוטציה או downregulated באופן משמעותי בגידול של עניין. גישה שנייה היא לגבש שילובי תרופות המטפלים באינטראקציות קטלניות סינתטיות. במאמר זה, אנו מתארים זרימת עבודה של שילוב נתונים כדי להעריך ולזהות שילובי תרופות המכוונים לאינטראקציות קטלניות סינתטיות. אנו עושים שימוש בערכות נתונים זמינות על זוגות אינטראקציה קטלנית סינתטית, משאבי מיפוי הומולוגיה, קישורים של מטרות סמים ממאגרי מידע ייעודיים, כמו גם מידע על תרופות הנחקרות בניסויים קליניים בתחום המחלה. אנו מדגישים עוד יותר ממצאים מרכזיים של שני מחקרים אחרונים של הקבוצה שלנו על הערכת שילוב תרופות בהקשר של סרטן השחלות וסרטן השד.

מבוא

קטלניות סינתטית מגדירה קשר של שני גנים, שבו אובדן של גן אחד אינו משפיע על הכדאיות, אבל אובדן של שני הגנים מוביל למוות של תאים. הוא תואר לראשונה בשנת 1946 על ידי דובז'נסקי תוך ניתוח פנוטיפים שונים של דרוסופילה על ידי רביית מוטנטים הומוזיגיים¹. מוטנטים שלא ייצרו צאצאים בני קיימא, למרות שהם עצמם בני קיימא, הציגו פנוטיפים קטלניים כאשר נחצו עם מוטנטים מסוימים אחרים, והניחו קרקע לכינת התיאוריה של קטלניות סינתטית. הארטוול ועמיתיו הציעו כי מושג זה עשוי להיות ישים לטיפול בסרטן בבני אדם². קטלניות סינתטית שעוררה תרופתית יכולה להסתמך רק על מוטציה אחת, בהתחשב בכך שהשותף הקטלני הסינתטי של הגן שעבר מוטציה הוא ממוקד על ידי תרכובת פרמקול....