הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

דירוג L-DOPA-המושרה על ידי דיסקינזיות במודל העכברוש החד-צדדי 6-OHDA-נגעים של מחלת פרקינסון

3.7K צפיות

⸱

DOI:

10.3791/62924

⸱

4 באוקטובר 2021

 ,  ,  , 
1Department of Psychology, Faculty of Philosophy, Sciences and Letters of Ribeirão Preto, University of São Paulo

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

מודלים מכרסמים של dyskinesias המושרה על ידי L-DOPA הם כלים שלא יסולא בפז כדי לזהות התערבויות טיפוליות כדי להחליש את הפיתוח או להקל על הביטויים המופיעים עקב מתן חוזר ונשנה של L-DOPA. פרוטוקול זה מדגים כיצד לגרום ולנתח תנועות דמויות דיסקינטיות במודל החולדות החד-צדדיות עם 6-OHDA של מחלת פרקינסון.

תקציר

דיסקינזיות הנגרמות על-ידי L-DOPA (LIDs) מתייחסות לסיבוכים מוטוריים הנובעים ממתן ממושך של L-DOPA לחולי פרקינסון (PD). הדפוס הנפוץ ביותר שנצפה במרפאה הוא דיסקינזיה במינון שיא המורכבת מביטויים קליניים של תנועות כורייפורמיות, דיסטוניות ובליסטיות. מודל החולדות 6-hydroxydopamine (6-OHDA) של מחלת פרקינסון מחקה מספר מאפיינים של LIDs. לאחר מתן L-DOPA חוזר ונשנה, חולדות עם 6 נגעים של OHDA מציגות תנועות דמויות דיסקינטיות (למשל, תנועות לא רצוניות חריגות, AIMs). פרוטוקול זה מדגים כיצד לגרום ולנתח AIMs בחולדות עם 6-OHDA נגע עם 90%-95% דלדול דופמינרגי במסלול nigrostriatal. מתן חוזר (3 שבועות) של L-DOPA (5 מ"ג/ק"ג, בשילוב עם 12.5 מ"ג/ק"ג של בנסרזיד) יכול לגרום להתפתחות של AIMs. ניתוח קורס הזמן מגלה עלייה משמעותית ב- AIMs ב 30-90 דקות (דיסקינזיה במינון שיא). מודלים מכרסמים של LIDs הם כלי פרה-קליני חשוב לזיהוי התערבויות אנטי-דיסקינטיות יעילות.

מבוא

מבשר הדופמין L-3,4-דיהידרוקסיפנילאלנין (L-DOPA) מייצג את הטיפול היעיל ביותר לתסמינים המוטוריים של מחלת פרקינסון (PD)1. טיפול ב-L-DOPA עשוי להקל על תסמינים מוטוריים הקשורים למחלת פרקינסון, אך מאבד מיעילותו עם הזמן. תנודות מוטוריות כגון "תנודות שחיקה" או "הידרדרות בסוף המינון" מתבטאות קלינית כמשך זמן מקוצר של ההשפעה של מנות L-DOPA בודדות2. במקרים אחרים, ביטויים קליניים מורכבים מתנועות פיתול איטיות ותנוחות לא תקינות (דיסטוניה)3 ומתרחשים כאשר רמות הדופמין נמוכות (דיסטוניה מחוץ לתקופה)4. מצד שני, dyskinesias המושרה על ידי L-DOPA (LIDs) מופיעים כאשר רמות הדופמין בפלזמה ובמוח גבוהות5.

LIDs מייצרים תופעות לוואי מתישות הכוללות סיבוכים מוטוריים כגון choreiform, דיסטוני, ותנועותבליסטיות 6. לאחר ההתבססות, LIDs מופיעים לאחר כל מתן L-DOPA. סיבוכים מוטוריים מתרחשים אצל 40%-50% מחולי פרקינסון העוברים טיפול L-DOPA במשך 5 שנים, והשכיחות עולה עם השנים7. למרות שהמנגנונים הפתופיזיולוגיים המעורבים בהתפתחות של LIDs בחולי פרקינסון עדיין לא הובהרו במלואם, היקף ניתוק העצבים הדופמינרגי, מתן L-DOPA פועם, שינויים במורד הזרם בחלבונים ובגנים סטריאליים, וחריגות במערכות משדרים שאינן דופמין הם גורמים התורמים להתפתחות תופעות לוואי לא רצויות אלה 6,8,9,10.

הנוירוטוקסין 6-הידרוקסידופמין (6-OHDA) הוא כלי מאופיין היטב לחקר מחלת פרקינסון במכרסמים11,12,13,14. מאז 6-OHDA אינו חוצה את מחסום הדם-מוח, זה חייב להיות מוזרק ישירות לתוך המסלול nigrostriatal. דלדול דופמינרגי המושרה על ידי 6-OHDA הוא תלוי ריכוז ואתר15. מתן חד צדדי של 6-OHDA בצרור המוח הקדמי המדיאלי (MFB) יכול לגרום לנזק חמור (>90%) ניגרוסטריאטלי במכרסמים16,17,18,19. מתן כרוני של L-DOPA למכרסמים חד-צדדיים עם 6-OHDA גרם להופעת תנועות דמויות דיסקינטיות בשם תנועות לא רצוניות חריגות (AIMs). תנועות דמויות דיסקינטיקה במכרסמים חולקות מנגנונים מולקולריים, תפקודיים ופרמקולוגיים דומים הקשורים ל-LIDs בחולי פרקינסון5. לכן, חולדות20 ועכברים21 עם 6-OHDA הם מודלים פרה-קליניים חשובים לחקר LIDs. כאשר מטופלים באופן כרוני (7-21 ימים) במינונים טיפוליים של L-DOPA (5-20 מ"ג/ק"ג), באופן חד צדדי 6-OHDA חולדות ועכברים עם נגעים מראים התפתחות הדרגתית של AIMs המשפיעים על השרירים הקדמיים, תא המטען והאורופציאלי בניגוד לנגע 17,18,19,20,22,23,24 . תנועות אלה מוצגות במהלך זמן הדומה לדיסקינזיות במינון שיא המושרה על ידי L-DOPA בחולי פרקינסון25 ומאופיינות בתנועות היפרקינטיות ודיסטוניה5. AIMs מקבלים בדרך כלל ניקוד על סמך חומרתם (למשל, כאשר קיים AIM מסוים) והמשרעת (למשל, מאופיינת על ידי המשרעת של כל תנועה)5,23,25.

6-OHDA-נגע מכרסמים מודלים של LIDs להציג תוקף פנים (כלומר, המודל יש כמה מאפיינים שנראים כמו המצב האנושי)5,11,26,27,28. AIMs של מכרסמים, בדומה למה שקורה בחולי פרקינסון, נתפסים כתנועות היפרקינטית (פורלימב ואורולינגואלית) ודיסטונית (צירית)29 ומחקים דיסקינזיה במינון שיא. ברמה המולקולרית והתפקודית, מודלים של מכרסמים חולקים מאפיינים פתולוגיים רבים עם חולי פרקינסון5, כגון ויסות של FosB/ΔFosB 19,26,30,31,32,33 וטרנספורטר סרוטונין (SERT)34,35 . בנוגע לתוקף הניבוי, תרופות המפחיתות LIDs בחולי פרקינסון (למשל, אנטגוניסט קולטן N-מתיל-D-אספרטט (NMDA) אמנטדין) מציגות יעילות אנטי-דיסקינטית במודל המכרסמים 22,36,37,38,39.

סולם הדירוג של מכרסמים AIMs נוצר בהתבסס על ארבעה תתי-סוגים של AIMs הכוללים AIMs המשפיעים על הראש, הצוואר והגזע (AIMs ציריים), תנועות קדמימב היפרקינטיות (AIMs של גפיים) ותנועות אורולינגואליות דמויות דיסקינטיות (AIMs אורולינגואליות). למרות שסיבוב קונטרלטרלי (AIMs קטר) קיים גם במכרסמים נגעים חד צדדיים 20,22,23,25,40, הוא לא קיבל ניקוד כתנועה דמוית דיסקינט מכיוון שהוא עשוי שלא לייצג מדד ספציפי של LIDs 22,37,41.

במאמר זה נתאר כיצד לגרום ולנתח תנועות דמויות דיסקינטיות (AIMs ציריים, גפיים ואורולינגואליים) במודל החולדות החמורות (>90%) החד-צדדיות עם 6-OHDA של מחלת פרקינסון. ארגנו את הפרוטוקול שלנו על סמך הספרות הקודמת והמומחיות שלנו במעבדה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

כל הניסויים בוצעו בהתאם לוועדת האתיקה של הפקולטה לפילוסופיה, מדעים ומכתבי ריבייראו פרטו (CEUA/FFCLRP 18.5.35.59.5).

1. נגע 6-OHDA

  1. השתמשו בחולדות זכריות של ספראג-דאולי במשקל 200-250 גרם בתחילת הניסויים (6 שבועות). בית החיות (2-3 לכל כלוב) בתנאי מעבדה סטנדרטיים (מחזור אור/חושך של 12:12 שעות, אורות דולקים בשעה 06:00, מתקנים מבוקרי טמפרטורה (22-24 מעלות צלזיוס), עם מזון ומים זמינים ad libitum.
    הערה: תיאור מלא של אופן היצירה של חולדות קשות עם 6 נגעי OHDA מתואר במקום אחר42.
  2. כראוי להתאקלם בעלי חיים לפני תחילת כל הליך ניסיוני.
  3. יש לתת (באופן תוך-צפקי, כלומר) את מעכב הטרנספורטר נוראפינפרין אימיפרמין (20 מ"ג/ק"ג, מומס בתמיסת מלח של 0.9%) 30 דקות לפני הניתוח.
    הערה: מתן Imipramine יגדיל את הסלקטיביות של 6-OHDA עבור נוירונים דופמינרגיים.
  4. יש לתת קטמין/קסילזין (70/10 מ"ג/ק"ג) באופן תוך-צפקי.
  5. וודאו שבעל החיים מורדם עמוקות מחוסר התגובה לצביטת הבוהן וממוקם בתנוחה נוטה במנגנון הסטריאוטקסי בחלק העליון של כרית חימום.
  6. הסר את הפרווה על הראש לחטא את אזור הניתוח 3 פעמים, לסירוגין בין קרצוף מבוסס יוד ואלכוהול.
  7. השתמש באזמל כדי לבצע חתך (כ -1 ס"מ) באזור שבו תתרחש המיקרו הזרקה.
  8. נקו את אזור הגולגולת עם צמר גפן וודאו שהברגמה והלמבדה חשופים.
  9. ודא שהקואורדינטות הסטריאוטקסיות של MFB נלקחות מברגמה43,44,45: -4.3 מ"מ קדמית, 1.6 מ"מ לרוחב (צד ימין) וגחון 8.3 מ"מ (מהדורה מאטר).
  10. יש לתת את 6-OHDA בקצב של 0.4 μL/min (10 מיקרוגרם ב-4 μL של תמיסת מלח המכילה 0.1% חומצה אסקורבית) באופן חד צדדי בצרור המוח הקדמי המדיאלי הימני (MFB) באמצעות מזרק זכוכית המילטון 50 μL.
  11. בתום הניתוח, תפרו את החתך בקרקפת ומייבשים מחדש את החיה בתמיסת מלח סטרילית חמה (~ 37 מעלות צלזיוס) 0.9% סטרילית (~ 10 מ"ל / ק"ג, s.c.).
  12. הסר את החיה מהמסגרת הסטריאוטקסית והנח אותה בכלוב התאוששות מחומם. לפקח עד להכרה חוזרת.
  13. להעריך את היעילות של הנגע הדופמינרגי 4 שבועות לאחר הנגע באמצעות מבחן צעד46,47.
    הערה: במבחן זה, האקינזיה של הקונטרלטרל הקדמי לנגע מוערכת באמצעות מספר שלבי ההתאמה עם הקונטרלטרל הקדמי לנגע. חולדות המציגות שלושה או פחות שלבי הסתגלות עם הפורלימב הקונטרלטרלי נכללות במחקר כחולדות בעלות 6-OHDA עם נגעים חמורים48.

2. טיפול כרוני L-DOPA

  1. התחל את הטיפול הכרוני ביום שני, 4 שבועות לאחר נגע 6-OHDA.
    הערה: מכיוון ש-AIMs יצולמו במשך 3 ימים רצופים בשבוע (רביעי, חמישי ושישי) למשך 3 שבועות, מומלץ להתחיל את הטיפול ביום שני.
  2. טפלו בחולדות עם L-DOPA טרי (באמצעות תת-עורית (s.c.), 1 מ"ל/ק"ג) בתוספת בנזראזיד הידרוכלוריד (5 מ"ג/ק"ג ו-12.5 מ"ג/ק"ג, בהתאמה) במשך 3 שבועות, פעם ביום בימים שני עד שישי45.
    הערה: לאחר ההקמה, AIMs יבואו לידי ביטוי עם כל מתן של L-DOPA. לכן, מתן L-DOPA 2-4 פעמים בשבוע לאחר תקופת האינדוקציה של 3 שבועות מספיק כדי לשמור על ביטוי יציב של AIMs48.

3. הקלטה וניקוד של AIMs

  1. בצע ניסויים בין השעות 09:00 עד 17:00. ודאו שהחוקר אינו מודע כלל לזהות החולדות ולטיפול התרופתי בהן.
  2. בזהירות לשים את החולדה בתוך גליל שקוף (20 ס"מ קוטר x 40 ס"מ גובה) ולאפשר לה להתאקלם לפחות 15 דקות. ודאו שהרצפה מכוסה בחומר המצעים. מראות חייבות להיות ממוקמות מאחורי הצילינדר כדי שהנסיין יוכל לצפות בבעל החיים מכל הזוויות האפשריות.
    הערה: אם יש יותר מחולדה אחת בכל ניסוי, השתמשו בגליל עבור כל חולדה. מניפולציה של בעלי החיים בין הפגישות יכולה להפריע לניתוח ההתנהגותי.
  3. מקם מצלמת וידאו ברזולוציה גבוהה באופן שמעדיף את הצפייה ב- AIMs ציריים, גפיים ואורולינגואליים. מכיוון שהתנהגות סיבובית קיימת בתנאי ניסוי אלה, המראות שמאחורי הצילינדר יאפשרו מעקב אחר AIMs בזווית של 360°. השתמש בחצובה או הצמיד את המצלמה ישירות לספסל.
    הערה: AIMs אורולינגואליים יכולים להיות מאתגרים לציון, במיוחד אם יש שכיחות גבוהה של התנהגות סיבובית. צילום סרטונים כאשר המצלמה ממוקמת מעט מתחת למישור שבו החיות נמצאות בזווית של 15° יעזור לבחון תת-סוג תנועה זה.
  4. הסר בעדינות את החיה מהגליל ותן L-DOPA (5 מ"ג/ק"ג בשילוב עם 12.5 מ"ג/ק"ג של בנזרזיד, s.c.).
  5. החזירו את החיה לצילינדר והפעילו טיימר למעקב אחר AIMs לאחר הזרקת L-DOPA. השתמש במצלמת וידאו כדי להקליט AIMs במשך 180 דקות לאחר הזרקת L-DOPA. למרות שהניתוח יכול להתבצע על ידי תצפית ישירה על החיה, עדיף ניקוד לא מקוון.
    הערה: ודא שהטיימר מצולם גם הוא בווידאו, כך שניתן יהיה להבקיע AIMs בזמנים מדויקים לאחר מתן L-DOPA.
  6. ניקוד AIMs במרווחים של 30 דקות עד 180 דקות לאחר הזרקת L-DOPA (ראה טבלה 1 להגדרות) כפי שתואר בתחילה20,23. הציונים חייבים להינתן על פני תקופות של 1-2 דקות ולסווג אותם כציריים, גפיים או אורולינגואליים (איור 1).
  7. התבונן בקפידה בכל AIM וייחס ציונים לחומרה ולמשרעת. השתמש בטבלה 1 לקבלת הוראות. אל תכלול בדירוג התנהגויות נורמליות, כגון גידול, הרחה, טיפוח וכרסום. יהיו בסך הכל שש תקופות תצפית (30, 60, 90, 120, 150 ו-180 דקות).
תת
צירי: פיתול הראש, הצוואר ותא המטען
איבר: תנועות לא רצוניות של forelimb דיסטלי ופרוקסימלי
Orolingual: תנועות לא רצוניות של השרירים orofacial
חומרת
0: נעדר
1: מדי פעם (עם הפרעות, נוכח בפחות ממחצית זמן התצפית)
2: תכוף (עם הפרעות אך נוכח ביותר ממחצית זמן התצפית)
3: רציף אך מופרע על ידי גירויים חושיים חיצוניים
4: רציף ולא מופרע על ידי גירויים חושיים חיצוניים
משרעת
צירית
1: פיתול הראש והצוואר בזווית של כ-30°
2: פיתול הראש והצוואר בזווית < של כ-30° ≤-60°
3: פיתול הראש, הצוואר והגזע העליון בזווית < של כ-60° ≤-90°
4: פיתול הראש, הצוואר והגזע בזווית >-90°, שלעתים קרובות גורם לחולדה לאבד שיווי משקל
האיבר
1: תנועות לא רצוניות קטנות של forelimb דיסטלי
2: תנועות של משרעת נמוכה הגורמות לטרנסלוקציה של פורלימב דיסטלי ופרוקסימלי
3: תנועות לא רצוניות של כל האיבר, כולל שרירי הכתפיים
4: תנועות גפיים וכתפיים חזקות, הדומות לעתים קרובות לבליזם
אורולינגואל
1: תנועות לא רצוניות קטנות של השרירים האורופאציאליים
2: תנועות אורופציאליות של משרעת גבוהה עם בליטה של הלשון

טבלה 1: הגדרת AIMS וקריטריוני דירוג.

figure-protocol-1
איור 1: רצף תמונות המציג כל תת-סוג של AIM. (א' עד א'") AIM צירי המציג תנועות דמויות דיסטוניות בזוויות שונות (A: זווית של 30°, A': זווית < של 30° ≤ 60°, A": זווית < של 60° ≤ 90°, וזווית A'": > זווית של 90°). (ב' עד ב') גפיים AIM (חיצים שחורים) המציגות תנועות לא רצוניות של הדיסטלי (B ו-B') ושל כל הפורלימב (כולל כתף, B). (C) AIM אורולינגואלי (חץ אדום) בעל משרעת גבוהה עם בליטת לשון. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.

4. ניתוח נתונים

  1. חישוב תת-סוגים של AIMs ציריים, גפיים או אורולינגואליים על-ידי הכפלת ציוני החומרה והמשרעת עבור כל תקופת תצפית לאחר מתן L-DOPA (כלומר, שש תקופות תצפית) כפי שתואר קודםלכן 20. הציון המקסימלי התיאורטי שבעל חיים אחד יכול לצבור במפגש ניסוי אחד הוא 240 (הציון המרבי לתקופת תצפית הוא 40, ראו טבלה 1 לפרטים).
  2. ציוני AIMs של העלילה עבור כל שש תקופות התצפית שתועדו בימים רביעי, חמישי ושישי במהלך 3 השבועות של מתן L-DOPA כרוני (איור 2). ניתן לסכם את ה-AIMs כדי לציין את הציון המרבי של כל חיה בכל יום ניקוד (איור 3) או בכל שבוע (איור 4) במהלך 3 השבועות של מתן L-DOPA כרוני.
  3. בדוק אם לנתונים יש התפלגות קרובה לנורמלית לפני בחירת גישת הניתוח הסטטיסטי.
    הערה: סולמות דירוג AIMs מורכבים מנתונים אורדינליים וניתן לנתח אותם באמצעות סטטיסטיקה לא-פאראמטרית. מבחנים פרמטריים נמצאים בשימוש נרחב כאשר משווים ציוני AIMs בין קבוצות ניסוי לאחר מפגשי בדיקהחוזרים ונשנים 40.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

אף על פי שדפוסי ה-AIMs שנצפו בחולדות פשוטים ומוגבלים יותר בהשוואה לאלה שנצפו בבני אדם ובפרימטים לא אנושיים, מודל זה משחזר תנועות היפרקינטיות ודיסטוניות המושרות על-ידי מתן L-DOPA כרוני. כאן אנו מציגים נתונים שנאספו מקבוצה (n = 10) של חולדות חד-צדדיות עם 6-OHDA שטופלו באופן כרוני ב-L-DOPA (5 מ"ג/ק"ג בשילוב עם 12.5 מ"ג/ק"ג בנסרזיד) במשך 3 שבועות (שני עד שישי). שימו לב שהנתונים המוצגים באיור 2, איור 3 ואיור 4 הם מאותם ב...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

פרוטוקול זה מדגים כיצד לגרום ולנתח AIMs במודל החולדות של PD המושרה על ידי מיקרו-הזרקה חד צדדית של 6-OHDA ב- MFB. מתן יומי כרוני של מינונים נמוכים של L-DOPA (5 מ"ג/ק"ג, בשילוב עם 12.5 מ"ג/ק"ג של בנסרזיד) הביא לפיתוח AIMs במהלך 3 שבועות של טיפול. ניתוח טמפורלי גילה עלייה משמעותית של AIMs, ואת מינון השיא dyskinesia הוא ציין בין 30 ל 90 דקות לאחר מתן L-DOPA. AIMs הן תנועות חוזרות וחסרות תכלית המשפיעות על השרירים הציריים, הגפיים והאורולינגואליים. הפרוטוקול והנתונים המוצגים כאן מסכימים עם הספרות הקודמת 22,23,49,50,51.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין ניגודי עניינים.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי קרן המחקר של סאו פאולו (FAPESP, מענק 2017/00003-0). אנו מודים על התיאום לשיפור כוח האדם בהשכלה הגבוהה (CAPES). אנו מודים לד"ר אנתוני ר. ווסט, ד"ר היינץ שטיינר וד"ר קואי י. צנג על התמיכה וההדרכה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
6-הידרוקסידופמין הידרוברומידסיגמא-אולדריץ', ארה"בH6507נוירוטוקסין המייצר ניוון של מסופים קטכולמינרגיים
בנזראזיד הידרוכלורידסיגמאB7283מעכב דופה-דקרבוקסילאז היקפי
כדור מצלמה IR טורבו HD (HD-TVI)   2.8 מ"מ BHIKVISIONDS-2CE16C0T-IRPמצלמה המשמשת לתיעוד כל ההתנהגות
אימיפרמין הידרוכלורידאלפא AesarJ63723מעכב טרנספורטר נוראדרנלין (NET) המשמש להגנה על נוירונים נוראדרנרגיים מפני 6-OHDA
קטמין הידרוכלורידCeva בריאותהרדמה להתערבות כירורגית
L-3,4-דיהידרוקסיפנילאלנין (L-DOPA) מתיל אסטר (הידרוכלוריד)Cayman Chemical Company16149מראות
מבשר דופמיןמשמש לצפייה בהתנהגות של בעלי חיים במהלך ניסויים לכל הכיוונים
מחטים 0.30 x 13 מ"מPrecisionGlideהמשמשות להזרקת תרופות
נתרן כלורי (NaCl)מזרקי מלח Samtec
1 מ"למזרקי BD פלסטיפקסטריליים המשמשים להזרקת תרופות
צילינדרים שקופיםהמשמשים לתיעוד התנהגות בעלי חיים במהלך ניסויים
קסילזין הידרוכלורידCeva לבריאותתרופות הרגעה, משכך כאבים ומרפה שרירים להתערבות כירורגית
בעלי חיים מחטי בעלי חיים

מקורות

  1. Jenner, P. Molecular mechanisms of L-DOPA-induced dyskinesia. Nature Reviews. Neuroscience. 9 (9), 665-677 (2008).
  2. Nutt, J. G. Levodopa-induced dyskinesia: review, observations, and speculations. Neurology. 40 (2), 340-345 (1990).
  3. Luquin, M. R., Scipioni, O., Vaamonde, J., Gershanik, O., Obeso, J. A. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: clinical and pharmacological classification. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 7 (2), 117-124 (1992).
  4. Fabbrini, G., Brotchie, J. M., Grandas, F., Nomoto, M., Goetz, C. G. Levodopa-induced dyskinesias. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 22 (10), 1379(2007).
  5. Cenci, M. A., Crossman, A. R. Animal models of l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 33 (6), 889-899 (2018).
  6. Bastide, M. F., et al. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson's disease. Progress in Neurobiology. 132, 96-168 (2015).
  7. Manson, A., Stirpe, P., Schrag, A. Levodopa-induced-dyskinesias clinical features, incidence, risk factors, management and impact on quality of life. Journal of Parkinson's Disease. 2 (3), 189-198 (2012).
  8. Grandas, F., Galiano, M. L., Tabernero, C. Risk factors for levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Journal of Neurology. 246 (12), 1127-1133 (1999).
  9. Schrag, A., Quinn, N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain: A Journal of Neurology. 123, Pt 11 2297-2305 (2000).
  10. Bezard, E., Brotchie, J. M., Gross, C. E. Pathophysiology of levodopa-induced dyskinesia: potential for new therapies. Nature Reviews. Neuroscience. 2 (8), 577-588 (2001).
  11. Tronci, E., Shin, E., Björklund, A., Carta, M. Amphetamine-induced rotation and L-DOPA-induced dyskinesia in the rat 6-OHDA model: a correlation study. Neuroscience Research. 73 (2), 168-172 (2012).
  12. Duty, S., Jenner, P. Animal models of Parkinson's disease: a source of novel treatments and clues to the cause of the disease. British Journal of Pharmacology. 164 (4), 1357-1391 (2011).
  13. Ungerstedt, U. 6-Hydroxy-dopamine induced degeneration of central monoamine neurons. European Journal of Pharmacology. 5 (1), 107-110 (1968).
  14. Ungerstedt, U. Postsynaptic supersensitivity after 6-hydroxy-dopamine induced degeneration of the nigro-striatal dopamine system. Acta Physiologica Scandinavica. Supplementum. 367, 69-93 (1971).
  15. Kirik, D., Rosenblad, C., Bjorklund, A. Characterization of behavioral and neurodegenerative changes following partial lesions of the nigrostriatal dopamine system induced by intrastriatal 6-hydroxydopamine in the rat. Experimental Neurology. 152, 259-277 (1998).
  16. Zahm, D. S. Compartments in rat dorsal and ventral striatum revealed following injection of 6-hydroxydopamine into the ventral mesencephalon. Brain Research. 552 (1), 164-169 (1991).
  17. Padovan-Neto, F. E., Echeverry, M. B., Tumas, V., Del-Bel, E. A. Nitric oxide synthase inhibition attenuates L-DOPA-induced dyskinesias in a rodent model of Parkinson's disease. Neuroscience. 159 (3), 927-935 (2009).
  18. Padovan-Neto, F. E., et al. Antidyskinetic effect of the neuronal nitric oxide synthase inhibitor is linked to decrease of FosB/deltaFosB expression. Neuroscience Letters. 541, 126-131 (2013).
  19. Padovan-Neto, F. E., Cavalcanti-Kiwiatkoviski, R., Carolino, R. O., Anselmo-Franci, J., Del Bel, E. Effects of prolonged neuronal nitric oxide synthase inhibition on the development and expression of L-DOPA-induced dyskinesia in 6-OHDA-lesioned rats. Neuropharmacology. 89, 87-99 (2015).
  20. Winkler, C., Kirik, D., Björklund, A., Cenci, M. A. L-DOPA-induced dyskinesia in the intrastriatal 6-hydroxydopamine model of parkinson's disease: relation to motor and cellular parameters of nigrostriatal function. Neurobiology of Disease. 10 (2), 165-186 (2002).
  21. Francardo, V., et al. Impact of the lesion procedure on the profiles of motor impairment and molecular responsiveness to l-DOPA in the 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 42, 327-340 (2011).
  22. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of behavioural measures of akinesia and dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. The European Journal of Neuroscience. 15 (1), 120-132 (2002).
  23. Cenci, M. A., Lee, C. S., Björklund, A. L-DOPA-induced dyskinesia in the rat is associated with striatal overexpression of prodynorphin- and glutamic acid decarboxylase mRNA. The European Journal of Neuroscience. 10 (8), 2694-2706 (1998).
  24. Henry, B., Crossman, A. R., Brotchie, J. M. Characterization of enhanced behavioral responses to L-DOPA following repeated administration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson's disease. Experimental Neurology. 151 (2), 334-342 (1998).
  25. Lee, C. S., Cenci, M. A., Schulzer, M., Björklund, A. Embryonic ventral mesencephalic grafts improve levodopa-induced dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. Brain: A Journal of Neurology. 123, Pt 7 1365-1379 (2000).
  26. Andersson, M., Hilbertson, A., Cenci, M. A. Striatal fosB expression is causally linked with l-DOPA-induced abnormal involuntary movements and the associated upregulation of striatal prodynorphin mRNA in a rat model of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 6 (6), 461-474 (1999).
  27. Lindgren, H. S., Rylander, D., Ohlin, K. E., Lundblad, M., Cenci, M. A. The "motor complication syndrome" in rats with 6-OHDA lesions treated chronically with L-DOPA: relation to dose and route of administration. Behavioural Brain Research. 177 (1), 150-159 (2007).
  28. Animal Models of Movement Disorders: volume I, Neuromethods. Lane, E. L., Dunnett, S. 61, Springer Science+Business Media. (2011).
  29. Carlsson, T., Carta, M., Winkler, C., Björklund, A., Kirik, D. Serotonin neuron transplants exacerbate l-DOPA-induced dyskinesias in a rat model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 27 (30), 8011-8022 (2007).
  30. Lundblad, M., Picconi, B., Lindgren, H., Cenci, M. A. A model of L-DOPA-induced dyskinesia in 6-hydroxydopamine lesioned mice: relation to motor and cellular parameters of nigrostriatal function. Neurobiology of Disease. 16 (1), 110-123 (2004).
  31. Fasano, S., et al. Inhibition of Ras-guanine nucleotide-releasing factor 1 (Ras-GRF1) signaling in the striatum reverts motor symptoms associated with L-dopa-induced dyskinesia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (50), 21824-21829 (2010).
  32. Berton, O., et al. Striatal overexpression of DeltaJunD resets L-DOPA-induced dyskinesia in a primate model of Parkinson disease. Biological Psychiatry. 66 (6), 554-561 (2009).
  33. Lindgren, H. S., et al. Putaminal upregulation of FosB/ΔFosB-like immunoreactivity in Parkinson's disease patients with dyskinesia. Journal of Parkinson's Disease. 1 (4), 347-357 (2011).
  34. Rylander, D., et al. Maladaptive plasticity of serotonin axon terminals in levodopa-induced dyskinesia. Annals of Neurology. 68 (5), 619-628 (2010).
  35. Smith, R., et al. The role of pallidal serotonergic function in Parkinson's disease dyskinesias: a positron emission tomography study. Neurobiology of Aging. 36 (4), 1736-1742 (2015).
  36. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of a mouse model of l-DOPA-induced dyskinesia. Experimental Neurology. 194 (1), 66-75 (2005).
  37. Dekundy, A., Lundblad, M., Danysz, W., Cenci, M. A. Modulation of L-DOPA-induced abnormal involuntary movements by clinically tested compounds: further validation of the rat dyskinesia model. Behavioural Brain Research. 179 (1), 76-89 (2007).
  38. Blanchet, P. J., Konitsiotis, S., Chase, T. N. Amantadine reduces levodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 13 (5), 798-802 (1998).
  39. Verhagen Metman, I., et al. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. Neurology. 50 (5), 1323-1326 (1998).
  40. Cenci, M. A., Lundblad, M. Ratings of L-DOPA-induced dyskinesia in the unilateral 6-OHDA lesion model of Parkinson's disease in rats and mice. Current Protocols in Neuroscience. , Chapter 9, Unit 9 25(2007).
  41. Dupre, K. B., et al. Effects of coincident 5- HT1A receptor stimulation and NMDA receptor antagonism on L-DOPA-induced dyskinesia and rotational behaviors in the hemi-parkinsonian rat. Psychopharmacology (Berl). 199 (1), 99-108 (2008).
  42. Guimarães, P. R., Bariotto-dos-Santos, K., Ribeiro, D. L., Padovan-Neto, F. E. The 6-hydroxydopamine (6-OHDA) rat model of Parkinson's disease. Journal of Visualized Experiments: JoVE. , (2021).
  43. Paxinos, G., Watson, C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. , Academic Press. New York. (1998).
  44. Tseng, K. Y., et al. Inhibition of striatal soluble guanylyl cyclase-cGMP signaling reverses basal ganglia dysfunction and akinesia in experimental parkinsonism. PloS One. 6 (11), 27187(2011).
  45. Padovan-Neto, F. E., et al. Selective regulation of 5-HT1B serotonin receptor expression in the striatum by dopamine depletion and repeated L-DOPA treatment: Relationship to L-DOPA-induced dyskinesias. Molecular Neurobiology. 57 (2), 736-751 (2020).
  46. Olsson, M., Nikkhah, G., Bentlage, C., Bjorklund, A. Forelimb akinesia in the rat Parkinson model: Differential effects of dopamine agonists and nigral transplants as assessed by a new stepping test. Journal of Neuroscience. 15, 3863-3875 (1995).
  47. Chang, J. W., Wachtel, S. R., Young, D., Kang, U. J. Biochemical and anatomical characterization of forepaw adjusting steps in rat models of Parkinson's disease lesions. Neuroscience. 88, 617-628 (1995).
  48. Jayasinghe, V. R., Flores-Barrera, E., West, A. R., Tseng, K. Y. Frequency-dependent corticostriatal disinhibition resulting from chronic dopamine depletion: Role of local striatal cGMP and GABAAR signaling. Cerebral Cortex. 27, 625-634 (2017).
  49. Picconi, B., et al. Loss of bidirectional striatal synaptic plasticity in L-DOPA-induced dyskinesia. Nature Neuroscience. 6 (5), 501-506 (2003).
  50. Carta, M., et al. Role of striatal L-DOPA in the production of dyskinesia in 6-hydroxydopamine lesioned rats. Journal of Neurochemistry. 96 (6), 1718-1727 (2006).
  51. Westin, J. E., Andersson, M., Lundblad, M., Cenci, M. A. Persistent changes in striatal gene expression induced by long-term L-DOPA treatment in a rat model of Parkinson's disease. The European Journal of Neuroscience. 14 (7), 1171-1176 (2001).
  52. Bariotto-Dos-Santos, K., et al. Repurposing an established drug: an emerging role for methylene blue in L-DOPA-induced dyskinesia. The European Journal of Neuroscience. 49 (6), 869-882 (2018).
  53. Lindgren, H. S., Lane, E. L. Rodent Models of l-DOPA-Induced Dyskinesia. Animal Models of Movement Disorders. Neuromethods. Lane, E., Dunnett, S. 61, Humana Press. (2011).
  54. Doucet, J., et al. Drug-drug interactions related to hospital admissions in older adults: A prospective study of 1000 patients. Journal of the American Geriatrics Society. 44, 944-948 (1996).
  55. Ohlin, K. E., et al. Vascular endothelial growth factor is upregulated by L-dopa in the parkinsonian brain: implications for the development of dyskinesia. Brain: A Journal of Neurology. 134, Pt 8 2339-2357 (2011).
  56. Jourdain, V. A., et al. Increased putamen hypercapnic vasoreactivity in levodopa-induced dyskinesia. JCI insight. 2 (20), 96411(2017).
  57. Thiele, S. L., et al. Generation of a model of l-DOPA-induced dyskinesia in two different mouse strains. Journal of Neuroscience Methods. 197 (2), 193-208 (2011).
  58. Dos-Santos-Pereira, M., et al. Contributive role of TNF-α to L-DOPA-induced dyskinesia in a unilateral 6-OHDA lesion model of Parkinson's disease. Frontiers in Pharmacology. 11, 617085(2021).
  59. Cenci, M. A., Ohlin, K. E., Odin, P. Current options and future possibilities for the treatment of dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson's disease. CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 10 (6), 670-684 (2011).
  60. Cenci, M. A. Presynaptic mechanisms of l-DOPA-induced dyskinesia: The findings, the debate, and the therapeutic implications. Frontiers in Neurology. 5, 242(2014).
  61. Langston, J. W., Quik, M., Petzinger, G., Jakowec, M., Di Monte, D. A. Investigating levodopa-induced dyskinesias in the parkinsonian primate. Annals of Neurology. 47 (4), Suppl 1 79-89 (2000).
  62. Chase, T. N. Levodopa therapy: consequences of the nonphysiologic replacement of dopamine. Neurology. 50 (5), Suppl 5 17-25 (1998).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

מודל חולדה עם 6-OHDAתנועות לא רצוניות חריגותנגע דופמינרגיניתוח סטריאוטקסידיסקינזיה בשיא המינוןטיפול כרוני ב-L-DOPAמבחן הצעידההתערבויות אנטי-דיסקינטיות
דירוג L-DOPA-המושרה על ידי דיסקינזיות במודל העכברוש החד-צדדי 6-OHDA-נגעים של מחלת פרקינסון
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.