מאמר שיטה

TMS-EEG מונחה הדמיה מוחית למיפוי רשת קליפת המוח בזמן אמת

DOI:

10.3791/67339

⸱

13 ביוני 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2Hertie-Insitute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 3Department of Neurology and Stroke, University of Tübingen, 4A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Eastern Finland, 5Division of Psychology, VISE, Faculty of Education and Psychology, University of Oulu, 6Neuroscience Center, Helsinki Institute of Life Science, University of Helsinki, 7BioMag Laboratory, HUS Medical Imaging Center, Aalto University, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 8Cognitive Brain Research Unit, Department of Psychology and Logopedics, Faculty of Medicine, University of Helsinki

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

פרוטוקול חדשני לגירוי מגנטי טרנס-גולגולתי מותאם אישית בשילוב עם מיפוי אלקטרואנצפלוגרפיה (TMS-EEG) של רשתות קליפת המוח, המבוסס על אופני נתונים של הדמיית תהודה מגנטית מרובה (MRI).

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

קליפת המוח מאורגנת ברשתות מופרדות מבנית ותפקודית, מה שמאפשר למוח האנושי לעבד מידע ביעילות רבה. גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי (TMS), בשילוב עם אלקטרואנצפלוגרפיה (EEG), מציע גישה לא פולשנית לחקירת רשתות מוח, וחושף ריגוש קליפת המוח וקישוריות סיבתית. עם זאת, שיטה זו עומדת בפני שני אתגרים משמעותיים: (א) הבטחת האיכות של פוטנציאלים מעוררי TMS (TEPs) כדי למקסם את רווח המידע, שלעתים קרובות דורש מיפוי מקיף של קליפת המוח, ו-(ב) לעורר את התגובה מהרשת המעניינת ולא מאתרים קליפת המוח הסמוכים.

גישות מיקוד TMS קיימות לעתים קרובות אינן מצליחות לעורר במדויק אזורים רלוונטיים מבחינה תפקודית בקליפת המוח, מה שמעכב את יעילות הטיפול וזיהוי סמנים ביולוגיים. הפרוטוקול המוצג משלב מיפוי קליפת המוח המדויק כדי לרכוש TEPs נטולי חפצים, ומאפשר מדידות אמינות וניתנות לשחזור של רכיבי TEP מוקדמים. דיוק זה משפר את הרגישות לשינויים נוירופיזיולוגיים עדינים ומחזק את המתאמים עם פנוטיפים קליניים, ותומך בגילוי סמנים ביולוגיים בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות.

הפרוטוקול המוצע משתמש בהדמיית תהודה מגנטית מבנית, תפקודית ודיפוזיה (MRI) כדי לזהות טלאים בקליפת המוח השייכים לרשת המעניינת. פרצלציה אנטומית, קישוריות פונקציונלית וטרקטוגרפיה בזמן אמת מיושמים כדי לאתר אזורים עם קישוריות חזקה לאזורי מוח אחרים הקשורים לרשת המטרה. אשכולות קליפת המוח המותאמים אישית המתקבלים מגדירים את יעדי הגירוי הראשוניים.

מיפוי TMS-EEG משמש לאחר מכן כדי לייעל את פרמטרי ה-TMS על ידי מיקום אזורים בקליפת המוח עם ריגוש גבוה, שיפור גודל התגובה העצבית תוך הפחתת רעש לא עצבי, כולל חפצי שרירים, דעיכה וגורמים מבלבלים אחרים המשפיעים על תגובות TMS-EEG מוקדמות. מתבצעת חקירה שיטתית של המעטפת בקליפת המוח, תוך התאמת מיקום הגירוי, הכיוון והעוצמה, עם ניטור רציף של איכות הנתונים באמצעות הדמיה בזמן אמת של TEPs ממוצעים. פרמטרי TMS המייצרים תגובות נטולות חפצים עם רכיבי TEP מוקדמים הניתנים להבחנה בבירור נבחרים לאיסוף נתונים.

מאמר זה מציג את טכניקת המיפוי TMS-EEG מונחית הדמיה מוחית ומדגיש את ההתקדמות המתודולוגית והיתרונות שניתן להשיג באמצעות יישומה.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המוח האנושי מאופיין ברשתות מבניות ותפקודיות מובחנות בקנה מידה גדול. האינטראקציות המורכבות בתוך הרשתות וביניהן מאפשרות את כוח עיבוד המידע המדהים של המוח, ותומכות בתהליכים קוגניטיביים, חושיים ומוטוריים מורכבים. שיבושים ברשתות אלה, בין אם עקב נזק מבני, חוסר ויסות תפקודי או קישוריות לקויה, יכולים להוביל למגוון רחב של מצבים נוירולוגיים ופסיכיאטריים 1,2,3,4,5,6, כולל ליקויים מוטוריים, ליקויים קוגניטיביים והפרעות במצב הרוח. ניטור מדויק של התקדמות הפרעות הקשורות לרשת כאלה וזיהוי אסטרטגיות טיפול אופטימליות דורשות שיטות שיכולות להפריע באופן סלקטיבי לרשתות ספציפיות ולכמת באופן אמין את שלמותן התפקודית.

גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי, כאשר הוא מועבר ביעילות, יכול להפריע באופן לא פולשני לאוכלוסיות עצביות ואפילו לרשתות קליפת המוח השלמות 7,8,9,10,11,12,13,14,15, ולאפשר את הערכתם באמצעות מדדים כגון תגובות מוטוריות או שינויים התנהגותיים. TMS בשילוב עם אלקטרואנצפלוגרפיה (EEG) מאפשר למדוד פוטנציאלים מעוררי TMS (TEPs) - תגובות EEG ממוצעות בניסוי הנעולות בזמן לפולס TMS. צורות גל TEP שנרשמו מתחת לסליל לוכדות את הריגוש קליפת המוח המיידית של האזור המגורה, בעוד שתגובות מאזורים מרוחקים מספקות תובנות לגבי קישוריות יעילה בין אזורי המוח, ומבססות את TMS-EEG ככלי רב ערך לחקירת רשתות קליפת המוח. TEPs כבר הראו פוטנציאל משמעותי כסמנים ביולוגיים למצבים נוירולוגיים שונים 9,16,17 ומצבים פסיכיאטריים 18,19,20,21,22,23. יתר על כן, TMS-EEG במקביל מאפשר להחליט על עוצמות גירוי מותאמות אישית על סמך תגובתיות קליפת המוח המקומית של הפרט כפי שנמדדה על ידי EEG 24,25,26,27,28. עם זאת, האתגר של שיטה זו, במיוחד כאשר משתמשים בה לפיתוח סמנים ביולוגיים22,24, הוא כפול: א) כדי למקסם את רווח המידע, איכות ה-TEPs שנאספו חייבת להיות גבוהה, הדורשת מיפוי של אזורי קליפת המוח כדי לאתר מטרה עם מינימום ארטיפקטים ותגובתיות טובה, ו-ב) התגובה צריכה לבוא מרשת העניין ולא מאתרים קליפת המוח הסמוכים. איכות TEP נמוכה היא בעיה נפוצה, המתבטאת לעתים קרובות ברעש, חפצים, תגובות רב חושיות או תגובות מוקדמות שאינן עולות על כוחה של פעילות תנודתית מתמשכת. איכות אות ירודה זו מזוהה בדרך כלל רק לאחר עיבוד לא מקוון, לעתים קרובות זמן רב לאחר איסוף הנתונים, מה שמקשה או בלתי אפשרי לטפל בה.

Navigated TMS (nTMS)29, העושה שימוש בהדמיית תהודה מגנטית מבנית כדי להתמקד באזורים ספציפיים במוח, זמין לתרגול קליני ולמחקר כבר יותר מ-20 שנה. זה היה חיוני במיפוי אזורים מוטוריים ודיבוריים בקליפת המוח להערכה טרום ניתוחית30,31,32 ולהתמקדות באזורים שאינם מערבים תגובות מוטוריות, חזותיות או התנהגותיות על ידי שילובו עם EEG 9,33,34,35. עם זאת, זה יכול להיות לא ספציפי מבחינה נוירואנטומית (כלומר, הגבולות בין אזורי קליפת המוח אינם ברורים) ומבחינה תפקודית, מכיוון שלא ניתן לזהות שונות אינדיבידואלית בתפקוד המוח באמצעות MRI מבני. ככזה, גישות מיקוד TMS הנוכחיות, המסתמכות בדרך כלל על מיקום קליפת המוח המוטורית או ציוני דרך אנטומיים אחרים, לרוב אינן מצליחות לעורר אזורים רלוונטיים מבחינה תפקודית בקליפת המוח, מה שמגביל הן את יעילות הטיפול והן את גילוי הסמנים הביולוגיים האמינים. כדי להתגבר על אתגרים אלה, פותחה מסגרת מקיפה המשלבת שימוש בשיטות MRI אחרות, כגון MRI פונקציונלי ודיפוזיה, עם מיפוי קליפת המוח מדויק לרכישת TEP ללא חפצים. גישה זו מאפשרת מדידות אמינות וניתנות לשחזור, במיוחד של רכיבי TEP מוקדמים, הרגישים מאוד לשינויים נוירופיזיולוגיים עדינים. על ידי שיפור הרגישות של ניתוח TEP, מסגרת זו מאפשרת מתאמים חזקים עם פנוטיפים קליניים, ומבססת בסיס חזק לחקר סמנים ביולוגיים בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות.

הצינור המוצע מתוכנן למפות אזורים שלמים בקליפת המוח, המשלב פרצלציה אנטומית36 (איור 1A), קישוריות פונקציונלית מבוססת MRI פונקציונלי (fMRI)37,38 (איור 1B) וטרקטוגרפיה בזמן אמת39 (איור 1C). פרצלציה אנטומית מאפשרת תיחום של אזורים בקליפת המוח המתאימים לרשת מוחית ספציפית עבור אדם, באמצעות תבנית אנטומית מוגדרת מראש או אטלס מוח הרשום באופן לא ליניארי לאנטומיה של המוח הבודד. קישוריות תפקודית מספקת מדדים סטטיסטיים המודדים את המתאם בין הפעילות הפיזיולוגית של אזורי מוח שונים, כפי שמשתקף על ידי האות התלוי ברמת החמצן בדם (BOLD) 40. לבסוף, טרקטוגרפיה בזמן אמת היא שיטה המבוססת על MRI דיפוזיה (dMRI) המעריכה ומציגה קווים יעילים המתארים קשרים מבניים פוטנציאליים במוח בזמן אמת. עם השילוב של שיטות אלה, ניתן למקד אזורים בקליפת המוח על סמך הקישוריות המבנית והתפקודית שלהם במהלך מיפוי TMS-EEG. זה מאפשר לחדד את פרמטרי הגירוי בזמן אמת כדי להבטיח רכישת TEP ללא חפצים.

המתודולוגיה החדשנית המוצעת מתמודדת עם האתגרים המשולבים של מיקוד TMS ורכישת TEP, וסוללת את הדרך לזיהוי סמנים ביולוגיים מדויקים יותר ואסטרטגיות נוירומודולציה יעילות במסגרות קליניות ומחקריות.

figure-introduction-1
איור 1: מידע שמקורו ב-MRI עבור נבדק מייצג. (A) פרצלציה אנטומית המתארת את קליפת המוח הקדם-מצחית הגבית-צידית (DLPFC). (B) מפת קישוריות תפקודית שמראה אנטי-קורלציה עם פיתול החגורה התת-גנואלי (צבעים בהירים יותר מצביעים על אנטי-קורלציה חזקה יותר). (ג) טרקטוגרפיה בזמן אמת המציגה קווי ייעול שנזרעו מהאזור הממוקד. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של מחוז בית החולים של הלסינקי ו-Uusimaa. לפני ההליך, התקבלה הסכמה מדעת בכתב להשתתפות מכל נבדק.

1. דרישות חומרה ותוכנה

  1. דרישות למערך הניסוי
    1. ודא שמערכת ה-EEG תואמת TMS ומסוגלת להקליט בתדר דגימה של 5000 הרץ ומעלה.
    2. ציידו את מכסה ה-EEG לפחות ב-60 Ag/AgCl-sintered בצורת C או אלקטרודות אחרות הממזערות את השראת זרמי המערבולת על ידי דופק TMS28.
      הערה: הפרוטוקול המוצע דורש שימוש באלקטרודות פסיביות. למרות שאלקטרודות אקטיביות פחות רגישות לרמות העכבה, הן רגישות לחפצי דעיכה28, שיכולים לטשטש רכיבי TEP מוקדמים.
    3. אשר אם למערכת EMG יש אלגוריתם מובנה לקביעת סף המנוע. אם לא, יש להשתמש בגישת 10-20 (ראה שלב 3.5.5).
    4. אפשר ריצוד של מרווח הגירוי הבין-גירוי TMS בטווח של מינימום 2-2.4 שניות.
    5. הגדר את תזמון הטעינה של TMS כך שיתעכב מספיק לאחר דופק ה-TMS (למשל, 900-1000 אלפיות השנייה לאחר הדופק) כדי להבטיח שחפץ הטעינה אינו מזהם את חלון הזמן המעניין.
    6. ודא שמערכת הניווט העצבי המקוונת תומכת בייבוא שכבות-על לתמונות אנטומיות.
      הערה: בעוד שניתן להשתמש בתוכנה חיצונית כדי להמחיש שכבות-על ולהעביר קואורדינטות באופן ידני למערכת הניווט העצבי, גישה זו מגדילה את מורכבות ההתקנה ומאריכה את משך הניסוי.
    7. רכוש אוזניות הכנסה אודיומטריות מיוחדות למיסוך רעשים.
  2. דרישות תוכנה
    1. להדמיה בזמן אמת של TEPs במהלך הניסוי, התקן את rt-TEP25 (https://github.com/iTCf/rt-TEP), כלי מבוסס MATLAB המתווה כמעט באופן מיידי נתוני EEG מוזרמים, ומממוצע אותם סביב דופק ה-TMS.
      הערה: מערכות EEG מסוימות מאפשרות יצירה של הדמיות דומות ישירות בתוך תוכנת רכישה. ודא שהכלי אמין ומאפשר מניפולציות מינימליות של נתונים כגון חיתוך חפץ ה-TMS וסינון - הצלחת הניסוי מסתמכת במידה רבה על ויזואליזציה מקוונת.
    2. התקן את הוויזואליזציה של טרקטוגרמה בזמן אמת (https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer)39 במחשב לינוקס כדי לאפשר הדמיה בזמן אמת של המסלול.
    3. התקן את מיסוך הרעש41 (www.github.com/iTCf/TAAC).
    4. לניתוח ה-MRI, התקינו את חבילות התוכנה הבאות (או החלופות שלהן): FreeSurfer42, fmriprep43, MRtrix344, וכן סביבת Python עם ספריית nilearn (https://nilearn.github.io).

2. הכנת קודמים מבוססי MRI למיקוד TMS

  1. מבחר אזורי עניין
    1. בחרו לפחות שני אזורי עניין (ROI): אחד כאזור קליפת המוח המיועד לגירוי של TMS והשני כזרע התיאורטי לתרום באופן משמעותי לרשת המוח הנחקרת. השתמש בקשרים מבניים ופונקציונליים מהזרע למטרה כדי לחדד את הגדרת יעד ה-TMS.
      הערה: בעוד שמטרת ה-TMS חייבת להיות נגישה לגירוי, הזרע יכול להיות כל אזור במוח, כולל אזורי חומר אפור עמוק כמו האמיגדלה.
  2. רכישת MRI
    1. רכוש תמונת הד שיפוע רכישה מהירה (MPRAGE) אנטומית ברזולוציה גבוהה עם משוקלל T1 (T1w) עם ווקסלים איזוטרופיים של 1 מ"מ.
    2. הפעל פרוטוקול הדמיה אקו-מישורית (EPI) כדי להקליט 10 דקות של אות ה-fMRI BOLD במצב מנוחה. הנחו את הנבדק לשמור על עיניים פקוחות ומקובעות על צלב המוצג על המסך למשך הרצף.
    3. החל את פרוטוקול EPI עבור dMRI, השגת תמונות בלפחות 100 כיווני שיפוע שונים בסך הכל (b = 1500 ו-3000 s/mm2) ו-12 נפחים משוקללים ללא דיפוזיה (b = 0 s/mm2) עם כיוון קידוד פאזה קדמי-אחורי.
      1. רכוש לפחות נפח אחד נוסף לא משוקלל עם כיוון קידוד פאזה הפוך (אחורי-קדמי).
      2. כדי לשפר את הסובלנות לעיוותים הנגרמים, למשל, על ידי תנועת הנושא, רכוש מספר תמונות משוקללות ללא דיפוזיה בכיוון קידוד פאזה הפוך. בנוסף, חזרה על הרכישה המלאה בכיוון קידוד פאזה הפוך עשויה להיות שימושית עבור שיטות תיקון חדשות 45,46.
  3. ניתוח MRI אנטומי
    1. עבד מראש את תמונת T1w באמצעות הפקודה42 recon-all של FreeSurfer. בדוק ויזואלית את מסכת המוח (brain.mgz) ואת משטחי הפיאל (lh.pial ו-rh.pial) כדי להבטיח הסרה נכונה של הדורה. אם הרקמה העצבית אינה נכללת או שמשטח הפיאל כולל רקמה לא עצבית, הפעל מחדש הכל עם פרמטרים מותאמים של פרשת המים. השתמש באפשרות -wsthresh כדי להגדיר את ערך הסף (ברירת מחדל: 25, טווח: 0-50), או השתמש ב-wsmore כדי להרחיב או -wsless כדי לכווץ את מסיכת המוח.
    2. עם פרויקט הקונקטום האנושי פרצלציה רב-מודאלית 1.036 המוקרנת על פני השטח הממוצעים של FreeSurfer (https://figshare.com/articles/dataset/HCP-MMP1_0_projected_on_fsaverage/3498446?file=5528837), דגימה מחדש של הפרצלציה של הפרויקט למשטח המוח של הנבדק באמצעות mri_surf2surf. בעזרת mri_aparc2aseg, צור פרצלציה נפחית של האזורים בקליפת המוח והתת-קורטיקלית של הנבדק. כדי ליישר את הפרצלציה עם תמונת T1w המקורית, הפעל mri_label2vol, תוך שימוש ב-rawavg.mgz כתבנית.
    3. בחר חבילות ROI באמצעות טבלת החיפוש HCPMMP 1.0 וחלץ מפות ROI מבניות מהפרצלציה הנפחית במרחב המקורי של הנושא באמצעות mri_binarize.
      הערה: אם החזר ההשקעה של הזרע מוגדר על ידי קואורדינטות MNI מהספרות ולא על ידי מיקום אנטומי, השתמש במטריצת טרנספורמציה כדי למפות את הקואורדינטות מ-MNI למרחב המקורי של הנושא. צור החזר ROI כדורי במיקום המתקבל באמצעות כלי כמו פונקציית FSL fslmaths -kernel sphere.
  4. ניתוח MRI פונקציונלי
    1. עבד מראש נתוני BOLD עם fmriprep43. ניתן לעשות זאת לפני ניתוח ה-MRI האנטומי מכיוון שהגדרות ברירת המחדל של fmriprep דורשות recon-all או, לחילופין, לספק פלט FreeSurfer מוכן לצנרת.
      הערה: כדי להאיץ את העיבוד המקדים, הגבל את הניתוח למרחב הספציפי לנושא על ידי העברת דגל --output-spaces T1w ל-fmriprep. במקרה זה, fmriprep לא יבצע את הרישום המשותף ואת הניתוח הנובע מכך במרחב MNI.
    2. בצע את השלבים הבאים כדי לבצע ניתוח זרע לווקסל מוח שלם עם כלים מועדפים, למשל, שימוש בספריית Python ו-nilearn. המפות הנפחיות המתקבלות מכמתות את המתאם הזמני בין אות ה-BOLD בזרע לשאר המוח.
    3. אלא אם כן אתה בטוח שסורק המציאות המשולבת כולל סריקות דמה בתחילת הרצף שאינו מתועד, הסר את 4 עד 6 נקודות הזמן הראשונות מהנתונים. זה יבטיח שהנתונים לא יכללו את תקופת ייצוב האות בתחילת ההקלטה.
      הערה: עבור nilearn, השתמש בשיטת .slicer , הקורא img.slicer[..., 4:], כאשר img הוא ה-MRI הפונקציונלי המיובא.
    4. כדי להפחית רעש, השתמש בבלבול שהוערך על ידי fmriprep. מבין הגורמים המבלבלים, בחרו את אלה המתאימים לתנועת הראש (trans_x, trans_y, trans_z, rot_x, rot_y, rot_z), אות ממוצע בתוך המוח (global_signal), חומר לבן (white_matter) ונוזל מוחי (csf). השתמש בערכים שנבחרו כרגרסיורים מטרידים במודל ליניארי כללי כדי להסיר חלקים לא עצביים של האות.
    5. הפחת את התוצאות החיוביות השגויות עם סינון מעבר פס של 0.01-0.08 הרץ. אם אתה משתמש ב-NiLearn, בצע רגרסיה וסינון מבולבלים עם nilearn.image.clean_img על ידי העברת המטריצה המבולבלת ותדרי הניתוק לפונקציה.
    6. החלק את הנתונים עם ליבה גאוס ברוחב מלא של 6 מ"מ (FWHM). העבר את הפרמטר smoothing_fwhm=6 ל-nilearn.maskers.NiftiMasker כדי להחליק את התמונה.
    7. חלץ וממוצע את סדרות הזמן ממסכת הזרע. החל מסכת החזר ROI זרעים עם nilearn.maskers.NiftiMasker כדי לחלץ סדרות זמן מהנתונים הפונקציונליים.
    8. חשב את מקדם המתאם של פירסון בין סדרת הזמן הממוצעת של הזרע לבין כל ווקסל אחר בתוך מסכת המוח. המר את מקדמי המתאם המתקבלים לציון z של פישר כדי להפוך את מקדמי המתאם להתפלגות נורמלית.
      הערה: כדי לחשב את המתאם, קח את מכפלת הנקודה בין המוח לסדרות הזמן של החזר ההשקעה באמצעות np.dot וחלקו אותו באורך סדרת הזמן. החל np.arctanh כדי להמיר את המקדמים המתקבלים לציון z של פישר.
    9. הגבל את המפה המתקבלת להחזר ה-ROI על ידי הכפלת מפת המתאם עם מסכות ה-ROI, למשל, באמצעות nilearn.image.math_img. התמונות המתקבלות ישמרו על ערכי המתאם בתוך הווקסלים של המסיכה ואפסים במקומות אחרים.
    10. לחלופין, סף את המפות, למשל, כדי לכלול רק ווקסלים בקורלציה שלילית. השתמש nilearn.image.threshold_img עם פרמטר הסף המתאים.
  5. ניתוח MRI דיפוזיה
    1. עיבוד מקדים של נתוני דיפוזיה עם צינור כולל הפחתת רעשים47, תיקון לתנועה48, עיוותים הנגרמים על ידי רגישות49, צלצול גיבס50,51 וחפצי זרם מערבולת52. צור מפת צפיפות כיוון סיבים (FOD) ומסיכת מוח.
      הערה: ארגז הכלים של DESIGNER (https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2/) מציע צינור עיבוד מקדים אוטומטי לחלוטין. ניתן לבצע הערכת FOD באמצעות dwi2response dhollander ו-dwi2fod msmt_csd-53,54,55 פקודות מארגז הכלים MRtrix3 44 (https://www.mrtrix.org/). ודא ש-FOD ומסכות מוח רשומות במשותף למרחב T1 כדי להתאים למערכת הניווט העצבי. ודא שכיווני שיפוע או FOD מסובבים במהלך הרישום המשותף 56,57. מומלץ להשתמש בפקודה MRtrix3 mrregister.
    2. השתמש בפקודה mri_label2vol כדי להעביר את הפילוח aparc+aseg.mgz של FreeSurfer למרחב ה-MRI המקורי. לאחר מכן הפעל aparc+aseg_to_trekkerACTlabels.py (https://raw.githubusercontent.com/dmritrekker/trekker/master/extensions/tools/aparc%2Baseg_to_trekkerACTlabels.py) על הפילוח במרחב ה-MRI המקורי כדי ליצור קובץ טרקטוגרפיה מוגבל אנטומית (ACT).
    3. העלה קבצי T1, מסיכת מוח, FOD ו-ACT לוויזואליזציה של טרקטוגרמה בזמן אמת (ראה שלב 1.2.2.) ואשר בזהירות שהקטעים הוויזואליים נראים ברי קיימא58.

3. ניסוי TMS-EEG

  1. הכנת EEG
    1. ודא שהג'לים השוחקים והמוליכים אינם מכילים רכיבים מתכתיים שעלולים לגרום לחפצי ריקבון.
    2. הושיבו את הנבדק בכיסא הממוקם קרוב מספיק כדי שכבלי המכסה יתחברו למערכת ה-EEG תוך השארת מקום סביבם לתנועה בלתי מוגבלת.
      הערה: אפשר לבצע את הכנת ה-EEG כשהנבדק יושב בכיסא ה-TMS. עם זאת, משענת הראש של הכיסא והנפח הכללי עשויים להקשות על הגישה לראש הנבדק, מה שהופך את התהליך לזמן רב יותר.
    3. התחל בהכנת EEG על ידי מדידת היקף הראש של הנבדק. בחר גודל תואם של מכסת ה-EEG.
      הערה: אם היקף הראש נופל בין גדלי הכובע, בחר את הגודל הקטן יותר, מכיוון שהתאמה רופפת עלולה ליצור רווחים בין האלקטרודות לקרקפת.
    4. חבשו את הכובע, החל מהמצח, ושמרו על השיער מתחת לכובע. כאשר הכובע נמצא בערך במקומו, מדוד את המרחקים מנסיון לאיניון ומשמאל לימין. כוונן את מיקום המכסה, וודא ש-Cz ממוקם באמצע הדרך בין ציוני הדרך האנטומיים.
    5. הכן את הקרקע ואלקטרודות הייחוס על ידי ניקוי עור המסטואיד והעצם הזיגומטית מול צד הגירוי עם מגבוני אלכוהול וסרט שוחק לשיפור המוליכות. הנח את האלקטרודה הקרקעית על העצם הזיגומטית ואת ההתייחסות על המסטואיד באמצעות מנקי אלקטרודות טבעת.
      הערה: מיקום האלקטרודות משתנה בין מעבדות (ראה Hernandez-Pavon et al., 202328). בעוד ש-Cz משמש לעתים קרובות כהפניה, הוא עשוי להיות לא אופטימלי בגלל הקרבה לסליל. מומלץ לבצע מיקומים או מיקומים מסטואידים וזיגומטיים על המצח מתחת לכובע, בהתאם למרחק ממטרת הגירוי ומערך הניווט העצבי.
    6. הכן את הקרקע ואלקטרודות הייחוס. מרחו תחילה משחה שוחקת ושפשפו קלות את העור מתחת לאלקטרודות בעזרת מחט קהה או בעזרת צמר גפן. לאחר מכן, מלאו את האלקטרודה בג'ל מוליך.
    7. תקן את המכסה במקומו באמצעות מחברי וו ולולאה מתחת לסנטר. ודא כי חריצי האוזניים ממוקמים כהלכה, ומאפשרים גישה לאוזניים לניווט העצבי והצבת אוזניות למיסוך הרעש.
    8. הכן את אלקטרודות הכובע באופן דומה להארקה והתייחסות. ראשית, הוסיפו כמות קטנה של ג'ל שוחק והשתמשו במחט הבוטה או בקצה העץ של מקל צמר גפן כדי להסיר את השיער מתחת לאלקטרודה כך שהעור יהיה גלוי.
    9. מלאו את האלקטרודה בג'ל מוליך תוך לחיצה עדינה על האלקטרודה כלפי מטה כדי להבטיח שכמות הג'ל מספיקה אך לא מוגזמת. שמור על העכבה של כל אלקטרודה לניסוי TMS-EEG מתחת ל-5 kΩ.
      הערה: בעוד שכמות הג'ל המוליך צריכה להספיק כדי ליצור חיבור בין הקרקפת לאלקטרודה, כמויות מוגזמות עלולות להוביל לגישור בין אלקטרודות שכנות.
    10. אם העכבה גבוהה מזו לאחר ההכנה הראשונית, השתמש שוב במחט קהה או צמר גפן וסובב אותה בתוך האלקטרודה כדי לשפשף עוד יותר את העור. נסה להימנע מהוצאת שיער מהאלקטרודה. מלאו שוב את האלקטרודה הקבועה בג'ל מוליך ובדקו את העכבה. חזור על התהליך עד שכל האלקטרודות מתחת ל-5 kΩ.
  2. הכנת EMG
    1. נקו כל אתר אלקטרודה במגבוני אלכוהול, גרדו קלות את העור בעזרת סרט שוחק, נגבו שוב באלכוהול והניחו לו להתייבש. הנח את האלקטרודה הפעילה על בטן השריר (בדרך כלל החוטף הימני pollicis brevis (APB) ו/או הבין עצמותי הגבי הראשון (FDI)), את אלקטרודת הייחוס מעל גיד השריר, ואת האלקטרודה הקרקעית בגב היד.
  3. הכנה לניווט עצבי
    1. הניחו את הנבדק בכיסא בתנוחה נוחה, והבטיחו שהוא יושב בנוחות עם הצוואר, הידיים והרגליים רפויות. כוונן את גובה הכיסא כדי לאפשר למפעיל לעורר בנוחות את כל האזור הנחקר.
    2. אבטח את גשש הראש באמצעות מדבקה או סרט דו-צדדי ברמה רפואית כדי להבטיח שהוא יישאר יציב במהלך סשן הגירוי. מקם את המדבקה כך שלא תחסום את התנועה החופשית של סליל ה-TMS מעל הראש.
      הערה: מקם את הגשש מעט ימינה על המצח בעת גירוי ההמיספרה השמאלית ומעט שמאלה בעת גירוי ההמיספרה הימנית. סידור זה מקל על הגישה לאזורי האונה הקדמית.
    3. זהה את הנקודות הקרדינליות (נקודות נזיון ונקודות קדם-אוזניות) ב-MRI של הנבדק.
      הערה: בעת הגדרת נקודות קדם-אוזניות, בדוק היטב אם אוזני הנבדק נלחצו במהלך רכישת ה-MRI על ידי הקצף ומגן האוזניים. בחר בחלקים עמוקים יותר של תנוך האוזן, כגון קרוס הסליל, שאינם נוטים להתעוות בסריקות MRI.
    4. בעזרת עט דיגיטלי, סמנו את הנקודות הקרדינליות על ראשו של הנבדק המתאימות לאלו שזוהו ב-MRI.
    5. דיגיטציה של נקודות נוספות על פני הגולגולת כדי למזער שגיאות רישום.
    6. ודא ששגיאת הרישום נמוכה מ-3 מ"מ (עדיף מתחת ל-2 מ"מ).
    7. לחץ את עט הדיגיטציה לראש הנושא במספר מיקומים וודא שהנקודות המתאימות במודל הראש התלת-ממדי נראות נכונות. אם לא, חזור על הליך הרישום המשותף.
  4. מיסוך רעש
    1. הכן את מיסוך הרעש41 - הקלטת שמע בלולאה של רעש לבן עם לחיצות סליל מעורבות שהוקלטו מסוג הסליל המנוצל. ודא שמיסוך הרעש מופעל רק כאשר מועברים פולסים TMS כדי להפחית את אי הנוחות של הנושא.
    2. השתמש באוזניות צינור אוויר מיוחדות עם קצות דמויי אטם אוזניים כדי להסוות את הרעש של לחיצת ה-TMS במהלך ההקלטה.
    3. בחר את הגודל הנכון של קצות האוזניים והורה לנבדק לסחוט אותם לפני הכנסתם לתעלת האוזן. ודא חזותית שהאוזניות ממוקמות כהלכה.
    4. לפני שמתחילים, הראו לנבדק את אות ה-EEG הגולמי והדגימו כיצד כיווץ שרירי הפנים, מצמוץ ותנועות עיניים יוצרים חפצים. הסבירו כי חפצים אלה מפחיתים את איכות הנתונים והתאימו את מיקום הנושא לנוחות כדי למזער את רעשי מתח השרירים.
    5. הנחו את הנבדק למקד את עיניו בצלב הקיבוע שנמצא מולו כאשר ניתנים פולסים של TMS.
    6. תקן את הסליל כמה סנטימטרים מעל הקודקוד. בחר עוצמת גירוי גבוהה שלא סביר שתידרש לניסוי, למשל, 80% מה-MSO, כדי להבטיח שרמת הרעש גבוהה מספיק כדי לדכא לחיצות סליל חזקות יותר.
    7. הסבירו לנבדק את אופי מיסוך הרעש וכי המשימה שלהם היא לנסות להבחין בין קליקים של סליל המגיעים מהסליל המונח מעל ראשם לבין הקליקים המגיעים מהאוזניות ככל שרמת הווליום מוגברת. הנחו את הנבדק לתת סימן, כגון הרמת אגודל, כאשר הוא מאמין שהוא לא יכול לשמוע יותר את הקליק שמגיע מסליל ה-TMS.
    8. הפעל את מיסוך הרעש, החל מהגדרת ברירת המחדל ושנה את יחס הרעש הלבן ל-60%.
    9. התחל לתת את הפולסים עם מרווח בין גירוי עצבני. הגדל את עוצמת הקול במחשב האישי עם מיסוך רעש של 1%-2% בכל פעם עד שהנושא נותן סימן שהוא לא יכול לתפוס את הקליק יותר.
    10. אם הנושא עדיין יכול לתפוס את הלחיצה, נסה להתאים את יחס הרעש הלבן למעלה (עבור רכיב הצליל הגבוה של הלחיצה) או למטה (עבור רכיב הצליל הנמוך). התייעץ עם Russo et al., 202241 להנחיות נוספות, במידת הצורך.
      הערה: אם התגובה השמיעתית מתמשכת, יש לבדוק את מיקום האוזניות - מיקום מתאם האוזן עשוי להיות רדוד מדי.
    11. ודא שעוצמת מיסוך הרעש אינה חורגת ממגבלות הבטיחות למשך הניסוי המשוער41. לאחר הגדרת הנפח, שאל את הנבדק אם הוא חווה את הנפח כנסבל למשך הניסוי.
      הערה: על פי המכון הלאומי לבטיחות ובריאות תעסוקתית בארה"ב (NIOSH)59, ניתן לסבול בבטחה רמת רעש של 88 dB עד 4 שעות. על כל עלייה של 3 דציבלים מעל רמה זו, זמן החשיפה המותר מצטמצם בחצי, ואילו על כל ירידה של 3 דציבלים, זמן החשיפה המותר מוכפל.
    12. תן 20 עד 30 פולסים תוך בדיקת תצוגה חזותית של TEP בזמן אמת. אם יש שינוי משרעת גלוי בתוך חביון של 100 עד 200 אלפיות השנייה לאחר הדופק באלקטרודות מתחת לסליל והאלקטרודות הטמפורליות, סביר להניח שזו התגובה השמיעתית לקליק (פוטנציאל מעורר שמיעתי). הגדל את עוצמת רעש המיסוך בשלבים של 2% עד שרכיב זה ייעלם.
  5. קביעת סף מנוע במנוחה (RMT)
    1. הנחו את הנבדק לשמור על שריריו רפויים כשכף היד פונה כלפי מעלה.
    2. ודא שרעש אות ה-EMG (שיא לשיא) אינו עולה על 20 μV במנוחה, מה שאחרת עלול להפריע לקביעת גודל הפוטנציאל המעורר של המנוע (MEP). אם יש נוכחות מתמשכת של רעש, נסה לסדר מחדש את מיקום כבלי ה- EMG, אם ישים, או לנתק מכשירים חשמליים מיותרים מהשקעים, תוך מזעור רעש סביבתי.
    3. מקם את סליל ה-TMS מעל כפתור המנוע כשהשדה החשמלי מאונך לסולקוס. יש להתחיל עם ~30% MSO, תוך התאמת העוצמה עד להפעלה מקומית של השרירים.
    4. שמור על העוצמה והתאם את מיקום הסליל והכיוון מעל כפתור המנוע עד למציאת מטרה המעוררת תגובת שרירים60, 61 ספציפית ל-APB או שריר אחר לבחירה. שמור את מיקום היעד לקביעת סף המנוע.
    5. באמצעות המיקום השמור, השתמש באלגוריתמים אוטומטיים62 כדי לקבוע RMT או בגישה של 10-2060 - מתוך 20 פולסים שניתנו בעוצמה קבועה, 10 צריכים לייצר MEP עם משרעת מעל 50 μV. להגדיל או להקטין את עוצמת הגירוי בצעדים של 1%-2% של MSO עד להתקיימות התנאים. שמור את ערך העוצמה לשימוש נוסף.
  6. מיפוי קליפת המוח
    1. שכב על הפרצלציות האנטומיות ומפות הקישוריות הפונקציונליות המופקות באמצעות נתוני MRI בתוכנת הניווט העצבי.
      הערה: בדרך כלל, רק שכבת-על אחת זמינה בכל פעם. תחילה שכב על מפת הפרצלציה האנטומית כדי להבין את היקף אזור המוח ולאחר מכן עבור למפת הקישוריות התפקודית כדי לזהות תת-אזורים רלוונטיים קטנים יותר.
    2. חקור את המיקומים עם הקישוריות החזקה ביותר באמצעות טרקטוגרפיה בזמן אמת. יעד הגירוי האופטימלי חייב להפגין קישוריות מבנית נרחבת63,64 אם ההשערה אינה נותנת עדיפות למסלולי חומר לבן מסוימים או מספר משמעותי של קווי ייעול המובילים לאזורים אחרים ברשת קליפת המוח הנחקרת.
    3. הגדירו לפחות 2-3 יעדים המראים הבטחה מבחינת קישוריות פונקציונלית ו/או מבנית לבדיקה באמצעות TMS-EEG.
    4. הנח את הסליל מעל האזור המציג את תכונות הקישוריות הפונקציונליות החזקות ביותר עם הכיוון האחורי-קדמי של השדה החשמלי המושרה.
    5. התחל לתת פולסים של TMS ב-100% עד 110% מה-RMT מעל המיקום שנבחר עם מיסוך הרעש. ממוצע של 20 פולסים בכל פעם ובדוק את ה-TEPs המתקבלים. אם יש תגובת TEP גלויה, הגדל או הקטן את עוצמת הגירוי במרווחים של 2% MSO עד שמשרעת ה-TEP המוקדמת (חביון של 15-50 אלפיות השנייה) גדולה מ-6 μV, 6-10 μV הוא הטווח האופטימלי25.
    6. אם לא נצפה TEP ניכר, הגדל בהדרגה את עוצמת הגירוי ב-5% מה-MSO עד שמשרעת ה-TEP תגיע לסף היעד של 6 μV. רשום את מיקומי הגירוי המייצרים תגובות TEP מבטיחות וחזור לאתרים אלה לאופטימיזציה נוספת.
    7. עקוב אחר האות עבור חפצי שריר ודעיכה. אם חפצי השריר נמשכים מעבר ל-15 אלפיות השנייה, סובב תחילה את הסליל כדי למזער אותם. אם לא הצליח, התאם את אתר הגירוי מדיאלית ואחורית תוך הישארות באזור המבני המבקרי, בהנחיית שכבות MRI.
      הערה: ייתכן שאופטימיזציה לא תמיד תבטל תוצרים מעל 15 אלפיות השנייה, אך שיפורים אפשריים. הקפידו על נוחות הנושא, במיוחד בעת גירוי אזורים קדמיים וטמפורליים, שבהם הגירוי עלול להיות כואב. ייתכן שתפיסת הכאב לא תהיה בקורלציה עם גודל החפץ; במקרים כאלה, תעדוף סבילות על פני מיקוד אופטימלי כדי למנוע מתח שרירים מוגבר, חפצים חושיים ופגיעה באיכות הנתונים.
    8. כאשר נמצא המיקום והכיוון המייצרים TEP נטול חפצים של שרירים ודעיכה עם רכיבים מוקדמים העולים על 6 μV, בדוק את ה-TEP עבור נוכחות של רכיבים גלויים מעבר ל-50 אלפיות השנייה. אם רכיבי TEP נעדרים, הגדל את עוצמת הגירוי במרווחים של 2% MSO. אם עליית העוצמה אינה מייצרת את התוצאה הדרושה, העבר את יעד הגירוי למטרה הבאה המוגדרת בשלב 3.6.3.
    9. כאשר מזוהים מספר מטרות גירוי פוטנציאליות, הערך כל אחד מהם בזהירות באמצעות טרקטוגרפיה בזמן אמת. השיגו זאת על ידי העתקת קואורדינטות המיקום ממערכת הניווט העצבי או זיהוי המטרה באמצעות ציוני דרך אנטומיים. תעדוף יעדים אשר, כאשר רלוונטי, מדגימים קשרים ישירים לאזורי העניין (כמתואר בשלב 2.1.1) או מציגים קישוריות מבנית גלובלית גבוהה יותר.
    10. כאשר נמצא המיקום והכיוון המייצרים את התגובה הבולטת ביותר ל-TMS, שמור את המידע עליהם כדי להתחיל בהקלטה.
  7. הקלטת נתוני TMS-EEG
    1. לפני תחילת כל הקלטת נתונים, מדוד את עכבות האלקטרודות. אם לאלקטרודות כלשהן יש עכבה גבוהה מ-5 kΩ, הוסף כמות קטנה של ג'ל מוליך כדי להוריד את העכבה, מכיוון שהיא עלולה לעלות לאורך הניסוי עקב ייבוש. אם התאמה זו אינה מספקת, חזור על תהליך הכנת ה- EEG, והוסף עוד ג'ל רק במידת הצורך.
    2. ודא שהנבדק אינו יכול לשמוע את נקישות הסליל ושאל על כל כאב או אי נוחות. עודדו את הנבדק להתמתח לפני שתמצאו תנוחה נוחה, ולאחר מכן חזרו על ההוראות לשמירה על קיבוע העיניים.
      הערה: בהתחשב במשך הניסוי הארוך, כלול הפסקות קצרות בין מפגשי המיפוי וההקלטה. הציעו מים והעריכו את הנוחות והסובלנות של הנבדק לתהליך. הפסקות עוזרות גם למנוע ישנוניות. התאם את מיקום הכיסא במידת הצורך ובדוק שוב את עכבות האלקטרודה לאחר כל הפסקה.
    3. אסוף לפחות 300 ניסויים עם מיסוך הרעש באמצעות מיקום הגירוי, הכיוון והעוצמה שהושלמו בשלב 3.6.10. מרווח הגירוי עשוי להשתנות אך חייב להיות בעל ריצוד ולעלות על 2 שניות.
      הערה: מספר הקטניות תלוי במטרות ובצרכים של כל מחקר28.
    4. דיגיטציה קפדנית של מיקומי האלקטרודות עם מערכת הניווט העצבי לניתוח הנתונים הנובע מכך.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

הפרוטוקול המתואר שימש לאיסוף נתוני TMS-EEG מקליפת המוח הקדם-מצחית הגבית השמאלית (DLPFC) של מתנדב בריא. המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה המתאמת של בית החולים האוניברסיטאי הלסינקי ובוצע בהתאם להצהרת הלסינקי. הנבדק חתם על טופס הסכמה מדעת. לפרטי רכישת הנתונים, עיין בטבלת החומרים.

DLPFC שמאלי הוא תחום עניין נפוץ, המשמש בפרקטיקה הקלינית לטיפול חוזר ב-TMS בהפרעת דיכאון מג'ורי (MDD)65. גוף הולך וגדל של ספרות מדגיש את חשיבות הקישוריות התפקודית של פיתול החגורה הקדמי התת-גנואלי (sgACC) עם DLPFC בפתופיזיולוגיה של MDD 3,66,67. בפרט, ישנן אינדיקציות לכך שטיפול ה-TMS הניתן על פני אזורי ה-DLPFC השמאלי המראה אנטי-קורלציה חזקה עם ה-sgACC השמאלי עשוי להיות יעיל יותר 38,68,69,70. בעקבות ממצאים אלה, ההשערה היא שנתוני TMS-EEG שנרשמו מהמטרות הנוגדות מתאם תפקודי עם פעילות sgACC BOLD יהיו אינפורמטיביים ביותר להמשך פיתוח סמנים ביולוגיים.

מסכת ה-MRI המבנית עבור DLPFC הוגדרה כשילוב של האזורים 9a, 9p, 9-46d, 46, a9-46v ו-p9-46v מ-HCPMMP36, המקיפים את אזורי ברודמן 9 ו-46. מסכת sgACC הייתה אזור 25, שווה ערך לאזור ברודמן 25. בעקבות הפרוטוקול המתואר, מפות מתאם זרע לווקסל נגזרו באמצעות נתוני fMRI ובחרו רק ווקסלים השייכים להחזר ה-ROI של DLPFC. לאחר מכן המפות הוגדרו כך שיציגו רק ווקסלים עם מתאם שלילי; הערך המוחלט של המתאם נלקח כדי לפשט את ההדמיה. האשכולות שהתקבלו הונחו על ה-MRI המבני בניווט העצבי במהלך ניסוי TMS-EEG (איור 2A).

מטרות המיפוי הראשוניות של TMS-EEG נבחרו מאזורים שהפגינו את האנטי-מתאם התפקודי החזק ביותר עם sgACC. מטרות אלה שוכללו לאחר מכן באופן איטרטיבי באמצעות הליך המיפוי TMS-EEG כדי לזהות את אתרי הגירוי המבטיחים ביותר על סמך איכות TEP וקרבתם לכתמים בקליפת המוח עם האנטי-קורלציה הגבוהה ביותר ל-sgACC. הקבוצה הסופית של אתרי הגירוי הפוטנציאליים נותחה לאחר מכן באמצעות טרקטוגרפיה בזמן אמת. מכיוון שאין נתיב ישיר ידוע מה-sgACC ל-DLPFC, היה צורך לקחת בחשבון מסלולי חומר לבן עקיפים. במקרים שבהם מסלולים ישירים או עקיפים ספציפיים ידועים מראש, יש לתת להם עדיפות עבור sgACC, רשת המוח בקנה מידה גדול המושפעת מ-MDD3 נלקחה בחשבון במהלך בחירת המטרה המונעת על ידי טרקטוגרפיה. הקישוריות המבנית של מטרת ה-TMS הוערכה גם היא, כאשר אזורים המראים קישוריות רחבה לאזורי מוח אחרים - כגון קליפת המוח הקדם-מצחית הבטנית, אזור ברוקה או האונה הקודקודית - קיבלו עדיפות גבוהה יותר.

בעקבות פרוטוקול המיפוי, המטרה, הכיוון והעוצמה של הגירוי נבחרו על סמך ה-TEPs שהתקבלו גדולים מ-6 μV ומושפעים באופן מינימלי מחפצים. כל איטרציה של אופטימיזציה כללה הקלטת 20 פולסים עם עיבוד מקדים מינימלי. היעד האופטימלי הסופי שימש לאחר מכן לאיסוף 300 פולסים לניתוח נתונים.

צינור העיבוד המקדים המינימלי, שנועד לדמות שימוש ב-rt-TEP בזמן אמת, כלל את השלבים הבאים:
1. חלוקת הנתונים לתקופות
2. תיקון בסיסי
3. הסרת חפץ ה-TMS על ידי החלפת נתונים מ-2 עד 10 אלפיות השנייה סביב דופק TMS באפסים
4. הסרת הערוצים הרעים
5. הפניה מחדש להפניה הממוצעת
6. מסנן מעביר נמוך ב-80 הרץ ומסנן חריץ ב-48-52 הרץ הוחלו בעת הצורך כדי לטפל ברעש קו ובתדר גבוה.

צינור העיבוד המקדים המלא פעל לפי הנהלים המתוארים ב-Mutanen et al., 202471. לפרטים נוספים על עיבוד מקדים של TMS-EEG, עיין ב-Hernandez-Pavon et al., 202272, Rogasch et al., 201773, Mutanen et al., 201874, and Mutanen et al., 201675. לסיכום, התהליך כלל:
1. חלוקת הנתונים לתקופות
2. תיקון בסיסי
3. הסרת חפצי TMS בין -2 ל-10 אלפיות השנייה סביב דופק ה-TMS, עם אינטרפולציה מעוקבת תוך שימוש ב-5 אלפיות השנייה של נתונים לפני ואחרי המרווח שהוסר
4. הסרת ערוצים גרועים (4 בסך הכל: Fpz, F1, FT10, TP9, PO4)
5. הסרת ניסיונות גרועים
6. הסרת סחיפות עם detrending חזק
7. ICA להסרת חפצי עיניים
8. תיקון בסיסי
9. יישום אלגוריתם SOUND74 לדיכוי רעש חוץ-גולגולתי, ואחריו התייחסות מחדש להתייחסות הממוצעת
10. אלגוריתם SSP-SIR75 להסרת חפצי שריר מעוררים TMS
11. סינון מעביר נמוך ב-80 הרץ ומסנן חריץ ב-48-52 הרץ
12. חיתוך קצות חלון הזמן כדי להסיר אפקטים אפשריים של קצה
13. הסרה נוספת של ניסויים גרועים כדי להבטיח שלא ייכללו ניסויים עם רעש גבוה (22 מתוך 300 דחיות בסך הכל)

הליך הניסוי החל בזיהוי הסף המוטורי במנוחה. ה-RMT של הנבדק היה 41% MSO.

במהלך הליך הניסוי, נבדקו בעיקר האלקטרודות מעל אזור העניין (AF3, F1, F3, F5, FC3) (איור 2B) כדי להעריך את איכות ה-TEPs המתקבלים. אלקטרודות אחרות נוטרו באופן רציף לאיתור עכבה נמוכה, והעכבה הונמכה לפי הצורך, בהתאם להליך המתואר בשלב 3.1.10. תגובות ה-TMS המוקדמות בחלון הזמן של 10 עד 60 אלפיות השנייה, המשקפות את ההפעלה הישירה של קליפת המוח על ידי השדה החשמלי המושרה, שימשו להערכת איכות ה-TEPs המיוצרים.

הליך המיפוי (ראה איור 3) התחיל עם אחד מאשכולות ה-fMRI (איור 3A) וחקירה של הקישוריות המבנית של אזור המטרה (איור 3B), שהראה בעיקר קווי זרימה לאזור ההומולוגי בחצי הכדור הנגדי ובקוטב הקדמי.

לצורך הגירוי, הסליל היה מכוון ב-45 מעלות לקו האמצע. עוצמת הגירוי נקבעה על 49% MSO, המקבילה למקסימום שדה E משוער של 96 V/m בנקודה החמה ו-120% RMT. באיור 3C, נצפתה תגובה דמוית-TEP פוטנציאלית באלקטרודות F3, F1 ו-FC3. האלקטרודה AF3 מציגה חפץ צלצול בעל משרעת גדולה, בעוד ש-F5 מושפע מחפץ שריר קטן הניתן לזיהוי על ידי שיא המשרעת הגבוהה בתדר גבוה מיד לאחר פולס TMS76,77. כדי למזער את חפץ הצלצול במהלך ההקלטה, ניתן להשתמש במכסה רשת הלוחץ את האלקטרודות כלפי מטה כדי להפחית את התנועה או בשכבת קצף דקה מתחת לסליל (ראה Hernandez-Pavon et al., 202328). למרות שלעתים קרובות ניתן להסיר חפצים כאלה באמצעות סינון, מכיוון שרק AF3 היה מזוהם, הוא לא נכלל בהתייחסות הממוצעת כדי למנוע סינון מיותר, וכתוצאה מכך הנתונים המוצגים באיור 3D.

בהתמקדות באלקטרודה F3 (איור 3F), נראה שהאות אינו מושפע במידה רבה מחפץ השריר שנצפה ב-F5. צורת הגל האופיינית של משרעת גדולה מתאוששת בסביבות 15 אלפיות השנייה, וסטייה של 5 מיקרו-וולט בין 22 אלפיות השנייה ל-32 אלפיות השנייה היא ככל הנראה תגובה קליפת המוח האמיתית ל-TMS. סינון האות (איור 3E, G) מאשר שהמשרעת נשארת לא מושפעת מרעש בערוצים אחרים.

כדי לחקור אם ניתן להפחית את חפץ השריר בערוץ F5 באמצעות סיבוב הסליל, כל שאר פרמטרי הגירוי נשמרו קבועים (איור 4), והסליל סובב תחילה לכיוון אחורי-קדמי (איור 4A), כאשר המקסימום של שדה E הוערך ב-80 V/m ולאחר מכן לכיוון רוחבי-מדיאלי (איור 4E), עם מקסימום שדה E של 101 וולט/מטר. עלייה חדה בהפעלת השרירים נצפתה עם כיוון הסליל האחורי-קדמי (איור 4B,C), שדווח כלא נוח על ידי הנבדק. הכיוון הרוחבי-מדיאלי ייצר אות דומה לזה שמוצג באיור 3, אך עם משרעת גדולה יותר, וכתוצאה מכך תגובת TEP מוקדמת של 12 μV באלקטרודה F3 (איור 4F,G), המאפשרת הפחתה בעוצמת הגירוי. היעדר חפצי שריר, ריקבון או צלצול מוגזמים, יחד עם גודל תגובת ה-TEP המוקדמת, הופכים את השילוב הזה של פרמטרי גירוי למועמד מבטיח לאיסוף הנתונים.

איור 5 מראה את ההשפעה של עוצמת הגירוי על תגובות TEP ביעד בעל ריגוש נמוך. לאחר מכן נחקרו אשכול ה-fMRI השני (איור 5A) והקישוריות המבנית שלו (איור 5B). בדומה למטרה הראשונה, נראה שהחיבורים המבניים מוגבלים לאונות הקדמיות. ראוי לציין שלמרות שהמרחק בין שני אשכולות ה-fMRI היה 28 מ"מ, עוצמת הגירוי ששימשה למטרות הקודמות, 49% MSO (77 V/m, 120% RMT), לא הפיקה תגובת TMS ניכרת, מה שמדגיש את החשיבות של בחירה מבוססת TEP של עוצמת הגירוי. באיור 5B,C, מוצגת תגובת ה-TMS ב-55% MSO (89 V/m, 134% RMT). חשוב לציין שהסטייה הגדולה שנצפתה לאחר 10 אלפיות השנייה אינה תגובת TMS אמיתית אלא המשך של התאוששות מעצם השריר. לכן, יש לקחת בחשבון רק אותות המתרחשים לאחר 25 אלפיות השנייה לאחר הדופק, וכתוצאה מכך משרעת של 4 μV בין 26 אלפיות השנייה ל-60 אלפיות השנייה. העוצמה הוגדלה עוד יותר ל-60% MSO (97 V/m, 146% RMT) בניסיון להשיג תגובות מוקדמות מובהקות (איור 5F,G). בהשוואה לעוצמת ה-MSO של 55%, נצפתה עלייה צפויה במשרעת של חפץ השריר, אך לא הייתה עלייה מועטה עד ללא עלייה במשרעת ה-TEP. בהתבסס על צורת הגל שנצפתה והצורך בעוצמת גירוי גבוהה יותר, מטרה זו תיחשב כמציגה ריגוש קליפת המוח נמוך יותר בהשוואה למטרות הקודמות, מה שהופך אותה לפחות אינפורמטיבית לאיסוף נתונים. עם זאת, מטרה עם תכונות דומות עשויה להיות עדיפה עבור פרוטוקולי טיפול.

בסך הכל, 16 שילובים שונים של פרמטרי גירוי נחקרו באמצעות הליך מיפוי של 20 ניסויים. משך ההליך הכולל, לא כולל הכנת EEG ו-EMG (שארכה כ-30 דקות), היה שעתיים ו-35 דקות. ניתן לראות את יעד הגירוי הסופי באיור 6A. בעוד שהוא קרוב מאוד למטרה הראשונית (איור 3A), מטרה זו מציגה קישוריות מבנית נרחבת הרבה יותר (איור 6B), מה שעשוי לספק מידע נוסף על התפשטות האותות מהנקודה החמה לאזורים אחרים בקליפת המוח. עוצמת הגירוי נשמרה על 49% MSO (102 V/m, 120% RMT).

העיבוד המקדים המינימלי של 20 הפולסים הראשונים שנאספו ממטרת הגירוי הסופית מוצג באיור 6C,D. צלצול משרעת גדול זיהם את האלקטרודה F1, שנדחתה לאחר מכן. עם זאת, רעש שיורי נשאר קיים באלקטרודות אחרות גם לאחר דחייה זו. למרות נוכחותו של החפץ המצלצל, היעדר חפץ השריר באזור העניין איפשר להתייחס לחביון לאחר 16 אלפיות השנייה כאות עצבי אמיתי. לאחר הסינון, המשרעת של הרכיב המוקדם בין 17 אלפיות השנייה ל-35 אלפיות השנייה הייתה 9 μV.

איור 6E,F מציג את התוצאה של צינור העיבוד המקדים המלא המיושם על מערך הנתונים של 300 דופקים. ה-TEP המתקבל דומה מאוד לצורת הגל הנגזרת מ-20 פולסים (איור 6D), מה שמדגים את הרלוונטיות של ניטור בזמן אמת של ה-TEPs. התגובה המוקדמת בין 20 אלפיות השנייה ל-40 אלפיות השנייה היא 6 μV, מה שמדגים את ההפחתה הצפויה במשרעת עקב העיבוד המקדים.

figure-results-1
איור 2: ניווט עצבי והגדרת אלקטרודות. (A) מודל הראש התלת-ממדי מבוסס MRI של הנבדק עם קישוריות שמקורה ב-fMRI. (B) סכמטי של מיקום אלקטרודות EEG, עם אלקטרודות מעניינות מתחת לסליל הגירוי המסומן בכתום. שימו לב שמיקומי האלקטרודות עוברים דיגיטציה במודל הראש התלת-ממדי (שלב 3.7.4). אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-2
איור 3: דוגמה לעיבוד נתונים TMS-EEG מינימלי.(A) תצוגת הניווט העצבי מראה את אתר הגירוי ואת כיוון הסליל. החץ האדום מציין את הכיוון החזק יותר של הדופק הדו-פאזי, והחץ הכחול מציין את הכיוון החלש יותר. עוצמת הגירוי מתבטאת כאחוז מתפוקת הגירוי המקסימלית (MSO) והסף המוטורי במנוחה (RMT). (B) טרקטוגרפיה בזמן אמת במיקום הגירוי. (C) נתוני TMS-EEG גולמיים מאלקטרודות מתחת לסליל הגירוי. (D) נתוני TMS-EEG לאחר דחיית ערוץ רועש, עם ערוצים דחויים שהוחלפו באפסים. (E) נתוני TMS-EEG לאחר סינון. (F) תצוגה מוגדלת של אלקטרודת F3 לאחר דחיית ערוץ גרועה. (G) תצוגה מוגדלת של אלקטרודת F3 לאחר סינון. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-3
איור 4: השפעת כיוון הגירוי על חפץ השריר. (A) מטרת גירוי עם כיוון סליל אחורי-קדמי ועוצמה מתאימה. (B) נתונים גולמיים עבור אוריינטציה אחורית-קדמית, שמראים זיהום של חפצי שריר. (C) נתונים מאלקטרודה F3 עם חפץ שריר גדול. (D) טרקטוגרפיה בזמן אמת שמתאימה למיקום הגירוי. (E) מטרת גירוי עם אוריינטציה רוחבית-מדיאלית ועוצמה מתאימה. (F) נתונים גולמיים עבור אוריינטציה רוחבית-מדיאלית, המציגים TEPs נקיים. (G) TEP מהאלקטרודת F3, המציגה תגובה מוקדמת גדולה ונטולת חפצים. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-4
איור 5: השפעת עוצמת הגירוי על תגובות TEP ביעד בעל ריגוש נמוך. (A) מיקום ועוצמת מטרת הגירוי. (B) נתונים גולמיים שנרשמו ב-55% MSO. ג) נתוני אלקטרודות F3, חסרים רכיבי TEP מוקדמים הניתנים להבחנה. (D) טרקטוגרפיה בזמן אמת שמתאימה למיקום הגירוי. (E) עוצמת הגירוי גדלה תוך שמירה על המטרה קבועה. (F) נתונים גולמיים שנרשמו ב-60% MSO. (G) נתוני אלקטרודות F3 שמראים חפצי שריר עקב עוצמת גירוי גבוהה יותר. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-5
איור 6: ההשפעה של צינורות עיבוד מקדים מינימליים ומלאים על נתוני TMS-EEG . (A) יעד ועוצמת הגירוי הסופי. (B) טרקטוגרפיה בזמן אמת עבור מיקום הגירוי. (ג) נתונים גולמיים היו בממוצע מעל 20 ניסויים. (D) TEP ממוצע של 20 ניסיונות באלקטרודה F3. (ה) TEPs מעובדים מראש במלואם היו בממוצע מעל 300 ניסויים. (F) TEP ממוצע של 300 ניסיונות מעובד מראש באלקטרודת F3. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

צנרת מתודולוגית זו מציגה גישה חדשה למיפוי ומיקוד מוח מותאמים אישית באמצעות טכניקות הדמיה מוחית מרובות. מפות קליפת המוח האישיות נבנות על ידי שילוב של פרצלציה אנטומית עם קישוריות תפקודית ומבנית, המסייעת להגדיר את אזור החיפוש הראשוני עבור יעד הגירוי האופטימלי. לאחר מכן, מיפוי TMS-EEG משמש כדי לחדד את המיקום, הכיוון ועוצמת הגירוי של המטרה, במטרה להגביר את התגובתיות של תגובות עצביות מוקדמות ל-TMS ולהפחית שרירים, ריקבון וחפצים אחרים. אזורים בקליפת המוח באזור העניין נחקרים באופן שיטתי, תוך התאמת מיקום הגירוי, כיוון השדה החשמלי ועוצמתו, בעוד שאיכות הנתונים מנוטרת באופן רציף באמצעות הדמיה בזמן אמת של TEPs ממוצעים. יעד הגירוי הסופי נבחר על סמך תגובות נטולות חפצים עם רכיבי TEP מוקדמים הניתנים לזיהוי בבירור. צינור זה שימושי במיוחד עבור מחקרים המתמקדים בחקר סמנים ביולוגיים מבוססי TMS-EEG.

הצינור מורכב מכמה שלבים חיוניים ותובעניים. השלב הראשון כולל הגדרת גבולות האזור בקליפת המוח עבור מיפוי TMS-EEG. ללא זה, ניתן לבחור את המטרה מאזור עם ציטוארכיטקטורה שונה מזו הרלוונטית מבחינה תפקודית. כדי לטפל בכך, נעשה שימוש בפרצלציה רב-מודאלית36 של פרויקט הקונקטום האנושי, המחלק אזורי מוח על סמך שילוב של קישוריות מבנית ותפקודית. המסכה הנגזרת מגדירה את הגבולות החיצוניים של האזור שיש למפות באמצעות TMS-EEG. כדי לחדד עוד יותר את אזור העניין בקליפת המוח (למשל, DLPFC, אזור מוח גדול למדי), נבחרים ווקסלים המדגימים קישוריות תפקודית ל-sgACC (אזור 25)38,68,78, ששולבו לאחרונה בפרקטיקות קליניות לטיפול ב-MDD 69,79. משם, מיפוי TMS-EEG מתחיל בהתמקדות באזורים בקליפת המוח עם הקישוריות התפקודית החזקה ביותר ל-sgACC, מה שמבטיח שהאזור הנבחר מציג תגובתיות גבוהה בקליפת המוח ללא זיהום מחפצי שריר או ריקבון. אם TEPs גולמיים שנרשמו לאחר 20 פולסים עומדים בתקני איכות, היעד נבחר לאיסוף נתונים. עם זאת, אם נצפים חפצים משמעותיים - בעיה שכיחה בקליפת המוח הקדם-מצחית - אזורים סמוכים נחקרים באופן שיטתי כדי לזהות חלופה מתאימה.

טרקטוגרפיה בזמן אמת עשויה לסייע בבחירת מטרות TMS עם קישוריות מבנית בקנה מידה גדול, כגון הרשתות המבוזרות מרחבית המעורבות ב-MDD 3,78, שאינן מוגבלות למערכת חומר לבן אחת. עם זאת, הוא בעל ערך במיוחד במקרים הכוללים מסלולים ידועים, כמו דרכי הנטייה הקדמית ברשת הדיבור, שם הוא מבטיח מיקוד מדויק80. למרות שטרקטוגרפיה לא מקוונת יכולה לספק מידע קישוריות שימושי לבחירת החזר ROI, היא פחות יעילה עבור מיפוי TMS-EEG. מטרות קליפת המוח המוגדרות מראש שזוהו בשיטות לא מקוונות עשויות להיכשל ביצירת תגובות EEG רלוונטיות או חזקות מספיק, עלולות שלא להפעיל ביעילות את הרשת הרצויה, או עלולות לגרום לאי נוחות וחפצי שרירים, לפגוע באיכות הנתונים ולדרוש התאמות פרמטרים במהלך הניסוי. על ידי הצעה דינמית של תובנות קישוריות, טרקטוגרפיה בזמן אמת מתמודדת עם אתגרים אלה, ומאפשרת אופטימיזציה תוך כדי תנועה של מיקום הסליל כדי להבטיח מדידות איכותיות ואמינות ומעורבות רשת חזקה.

בפרוטוקול זה, עוצמת ה-TMS מותאמת על סמך אותות EEG המשקפים ריגוש קורטיקו-קורטיקלי, תוך שימוש ב-RMT בעיקר כנקודת התחלה לכיול עוצמה. RMT ממלא תפקיד משני בקביעת העוצמה הסופית. גישה זו מבטיחה הפעלה של אוכלוסייה משמעותית של נוירונים באזור המטרה, ומייצרת אות חזק ואמין. ברגע שהחפצים ממוזערים באמצעות התאמות סליל ואימות פונקציונלי ומבני של המטרה, עוצמת הגירוי מותאמת עוד יותר. מכיוון שפרוטוקול זה נועד למקסם את הנתונים המתקבלים מתגובות TMS-EEG לזיהוי סמנים ביולוגיים, חיוני לוודא שמשרעות TEP מספיקות. בעת שימוש ב-RMT להגדרת עוצמה, תגובות מוקדמות בדרך כלל אינן עולות על 4 μV81 לאחר עיבוד מקדים, אשר, בשילוב עם חפצים, מפחית את איכות האות העצבי. כדי להתגבר על כך, נעשה שימוש בגישה שפותחה על ידי Casarotto et al.25 ושוכללה על ידי Tervo et al.82 , הכוללת ממוצע של אות ה-EEG בזמן אמת לאחר 20-30 פולסים של TMS. המטרה היא להשיג תגובה ברורה ולא מלאכותית של 6-10 μV בחלון של 10-50 אלפיות השנייה. כפי שמוצג באיורים 3 ו-5, מטרות הממוקמות קרוב עשויות לדרוש עוצמות גירוי שונות, מה שמוביל להפעלה עצבית לא מספקת או מוגזמת.

מטרות סטנדרטיות שאינן מנווטות, המוגדרות בדרך כלל באמצעות מרחקים מהנקודה החמה של המנוע או 10-20 מיקומי אלקטרודות של מערכת EEG, נמצאות בשימוש נרחב בטיפולי rTMS 83,84,85,86. הם היו יעילים גם במחקרי TMS-EEG שהתמקדו ב-DLPFC, עם סמנים ביולוגיים כמו תגובות מאוחרות יותר (למשל, N100) ועיכוב תוך-קורטיקלי ארוך טווח (LICI) הראו פוטנציאלשל 18,19,23,87,88. מטרות לא מותאמות אישית אלה הן פשוטות יותר, חסכוניות יותר ואינן דורשות MRI, ניווט עצבי או כוח אדם מיוחד לזיהוי מטרות, וחלקן הוכחו כמאתרות באופן אמין את DLPFC85,86. עם זאת, היעדר התאמה אישית עשוי לתרום לשיעורי הפוגה נמוכים יותר בטיפולים89,90. יתר על כן, שרירי הגולגולת באזור עלולים לטשטש תגובות מוקדמות עקב ממצאים המונעים התאמת עוצמה. לכן התאמות עוצמה מותאמות אישית ב-TMS עשויות לשפר את יעילות הטיפול.

פרוטוקול זה מקדם גישה מותאמת אישית יותר לגירוי מוחי המספקת תובנה טובה יותר לגבי תגובתיות קליפת המוח וקישוריות בהשוואה לגישות סטנדרטיות שאינן מותאמות אישית. עם זאת, הוא דורש משאבים משמעותיים, כולל סריקות MRI בודדות, ציוד TMS ו-EEG מיוחד, וכוח אדם בעל מומחיות בהדמיה מוחית ונוירופיזיולוגיה. יתר על כן, הגישה המוצעת תלויה במידה רבה בשיפוט הסובייקטיבי של איכות ה-TEP ופרמטרי הגירוי האופטימליים. למרות המגבלות הללו, איכות נתוני ה-TMS-EEG היא קריטית לפיתוח סמנים ביולוגיים, מה שמצדיק את השימוש בגישה זו. לאחר זיהוי סמנים ביולוגיים אמינים, ניתן לפשט את ההליך כדי להתמקד באופטימיזציה של חלונות זמן רלוונטיים ומזעור חפצים. בעתיד, ככל שטכנולוגיית ה-TMS תתקדם (למשל, Multi-locus91 ו-Multi-channel 92 TMS), דרישות המשאבים לגירוי מותאם אישית צפויות לרדת, מה שעשוי להפוך אותו לסטנדרט החדש לשימוש קליני.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

PL הוא יועץ ל-Nexstim Plc עבור יישומי TMS-EEG ומיפוי קליפת הדיבור. ל-RI יש פטנטים על טכנולוגיית TMS והיא ייעצה ל-Nexstim Plc בנושא TMS.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

xברצוננו להודות לפרופסורים. סילביה קסרוטו, מרצ'לו מסימיני ומריו רוזנובה מאוניברסיטת מילאנו על חלוציות וקידום מתודולוגיית מיפוי TMS-EEG. ברצוננו גם להכיר בתרומתם של עשרות משתתפי המחקר שהובילו לפיתוח פרוטוקול הניסוי שלנו. העבודה על "PlaStim: Plasticity Stimulation in the Treatment of Anhedonia" נתמכת על ידי Wellcome Leap כחלק מתוכנית הפסיכולוגיה הרב-ערוצית. פרויקט זה קיבל גם מימון ממועצת המחקר האירופית (ERC) במסגרת תוכנית המחקר והחדשנות Horizon 2020 של האיחוד האירופי (הסכם מענק מס' 81037).

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
ג'ל שוחקH+H מכשור רפואיOneStep AbrasivPlus
ג'ל מוליךECIאלקטרוג'ל
מעצבגירסה 2.0.0https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2
מגברי EEGמוצרי מוח בע"ממגברי BrainAmp DCתדר דגימה של 5000 הרץ
מכסי EEGאיזיקאפ בע"מ64 ערוצים BrainCap עבור TMSאלקטרודות Ag/AgCl מסונטרות
מגבר EMGNexstim Plcנקסטים EMG
סליל דמות שמונהNexstim Plcסליל מקוררסליל מקורר אוויר בקוטר 70 מ"מ
צרפתגירסה 22.1.0https://fmriprep.org
FreeSurferגירסה 7.3.2https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu
מטלאבמת'וורקסגרסה R2021bhttps://www.mathworks.com
סורק MRIסימנס שירותי בריאות3T סימנס MAGNETOME Skyraתמונות מבניות במשקל T1: MPRAGE, ווקסלים איסטרופיים של 1 מ"מ, TR = 2530 אלפיות השנייה ו-TE = 3.42 אלפיות השנייה;
fMRI: EPI, ווקסלים איזוטרופיים 3 מ"מ, TR= 1250 ms, TE = 3 ms, גורם תאוצה רב-פס 3, זווית היפוך 65;
dMRI: 100 כיווני שיפוע שונים בסך הכל (b = 1500 ו-3000 s/mm2), 12 נפחים משוקללים ללא דיפוזיה (b = 0  s/mm2) עם קדמי– כיוון קידוד פאזה אחורית, 1 נפח משוקלל ללא דיפוזיה עם כיוון קידוד פאזה הפוך (posterior– קדמי), ווקסלים איזוטרופיים 2 מ"מ, TR = 4100 אלפיות השנייה, TE = 105 אלפיות השנייה.
MRtrix3גירסה 3.0.4https://www.mrtrix.org
נילרןגירסה 0.10.3https://nilearn.github.io
אוזניות מבטלות רעשים אטימוטיק מחקר בע"מER3C הכנס אוזניות
פיתוןגירסה 3.9.19https://www.python.org
realTimeTractogramVisualizerגירסה 0.1https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer
RT-TEPhttps://github.com/iTCf/rt-TEP
אלקרודים של EMG על פני השטחאמבו A/Sאמבו נוירוליין 720
אלקטרודה קרקעית EMG עיליתאמבו A/Sקרקע אמבו נוירוליין
טאקwww.github.com/iTCf/TAAC
מערכת TMSNexstim Plcנקסטים NBT 2.2.4דופק דו-פאזי, מרווח בין-גירוי עצבני 2– 2.4 שניות

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Fornito, A., Zalesky, A., Breakspear, M. The connectomics of brain disorders. Nat Rev Neurosci. 16 (3), 159-172 (2015).
  2. Stam, C. J. Hub overload and failure as a final common pathway in neurological brain network disorders. Netw Neurosci. 8 (1), 1-23 (2024).
  3. Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nat Hum Behav. 5 (12), 1707-1716 (2021).
  4. Xu, M., et al. Reconfiguration of structural and functional connectivity coupling in patient subgroups with adolescent depression. JAMA Netw Open. 7 (3), e241933(2024).
  5. Fields, R. D. White matter in learning, cognition and psychiatric disorders. Trends Neurosci. 31 (7), 361-370 (2008).
  6. van den Heuvel, M. P., Sporns, O. A cross-disorder connectome landscape of brain dysconnectivity. Nat Rev Neurosci. 20 (7), 435-446 (2019).
  7. Momi, D., et al. Networklevel macroscale structural connectivity predicts propagation of transcranial magnetic stimulation. NeuroImage. 229, 117698(2021).
  8. Ozdemir, R. A., et al. Individualized perturbation of the human connectome reveals reproducible biomarkers of network dynamics relevant to cognition. Proc Natl Acad Sci U S A. 117 (14), 8115-8125 (2020).
  9. Massimini, M., Ferrarelli, F., Huber, R., Esser, S. K., Singh, H., Tononi, G. Breakdown of cortical effective connectivity during sleep. Science. 309 (5744), 2228-2232 (2005).
  10. Bortoletto, M., Veniero, D., Thut, G., Miniussi, C. The contribution of TMS–EEG coregistration in the exploration of the human cortical connectome. Neurosci Biobehav Rev. 49, 114-124 (2015).
  11. Rogasch, N. C., Fitzgerald, P. B. Assessing cortical network properties using TMS-EEG. Hum Brain Mapp. 34 (7), 1652-1669 (2013).
  12. MüllerDahlhaus, F., Bergmann, T. O. Network perturbationbased biomarkers of depression and treatment response. Cell Rep Med. 4 (6), 101086(2023).
  13. Bergmann, T. O., Varatheeswaran, R., Hanlon, C. A., Madsen, K. H., Thielscher, A., Siebner, H. R. Concurrent TMSfMRI for causal network perturbation and proof of target engagement. NeuroImage. 237, 118093(2021).
  14. Casali, A. G., Casarotto, S., Rosanova, M., Mariotti, M., Massimini, M. General indices to characterize the electrical response of the cerebral cortex to TMS. NeuroImage. 49 (2), 1459-1468 (2010).
  15. Solomon, E. A., et al. TMS provokes targetdependent intracranial rhythms across human cortical and subcortical sites. Brain Stimul. 17 (3), 698-712 (2024).
  16. Comolatti, R., et al. A fast and general method to empirically estimate the complexity of brain responses to transcranial and intracranial stimulations. Brain Stimul. 12 (5), 1280-1289 (2019).
  17. Casarotto, S., et al. Stratification of unresponsive patients by an independently validated index of brain complexity. Ann Neurol. 80 (5), 718-729 (2016).
  18. Dhami, P., et al. Prefrontal cortical reactivity and connectivity markers distinguish youth depression from healthy youth. Cereb Cortex. 30 (7), 3884-3894 (2020).
  19. Dhami, P., et al. Neurophysiological markers of response to theta burst stimulation in youth depression. Depress Anxiety. 38 (2), 172-184 (2021).
  20. Hadas, I., Hadar, A., Lazarovits, A., Daskalakis, Z. J., Zangen, A. Right prefrontal activation predicts ADHD and its severity: A TMS–EEG study in young adults. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 111, 110340(2021).
  21. Hoy, K. E., Coyle, H., Gainsford, K., Hill, A. T., Bailey, N. W., Fitzgerald, P. B. Investigating neurophysiological markers of impaired cognition in schizophrenia. Schizophr Res. 233, 34-43 (2021).
  22. Kallioniemi, E., Daskalakis, Z. J. Identifying novel biomarkers with TMS–EEG – methodological possibilities and challenges. J Neurosci Methods. 377, 109631(2022).
  23. Sun, Y., et al. Indicators for remission of suicidal ideation following magnetic seizure therapy in patients with treatmentresistant depression. JAMA Psychiatry. 73 (4), 337-345 (2016).
  24. Lioumis, P., Rosanova, M. The role of neuronavigation in TMS-EEG studies: Current applications and future perspectives. J Neurosci Methods. 380, 109677(2022).
  25. Casarotto, S., et al. The rtTEP tool: realtime visualization of TMSevoked potentials to maximize cortical activation and minimize artifacts. J Neurosci Methods. 370, 109486(2022).
  26. Koch, G., et al. Precuneus magnetic stimulation for Alzheimer's disease: A randomized, shamcontrolled trial. Brain. 145 (11), 3776-3786 (2022).
  27. Casula, E. P., et al. Regional precuneus cortical hyperexcitability in Alzheimer's disease patients. Ann Neurol. 93 (2), 371-383 (2023).
  28. HernandezPavon, J. C., et al. TMS combined with EEG: Recommendations and open issues for data collection and analysis. Brain Stimul. 16 (2), 567-593 (2023).
  29. Hannula, H., Ilmoniemi, R. J. Basic principles of navigated TMS. Navigated Transcranial Magnetic Stimulation in Neurosurgery. , 3-29 (2017).
  30. Vitikainen, A. M., et al. Combined use of noninvasive techniques for improved functional localization for a selected group of epilepsy surgery candidates. NeuroImage. 45 (2), 342-348 (2009).
  31. Krieg, S. M., et al. Protocol for motor and language mapping by navigated TMS in patients and healthy volunteers; workshop report. Acta Neurochirurgica. 159 (7), 1187-1195 (2017).
  32. Lioumis, P., et al. A novel approach for documenting naming errors induced by navigated transcranial magnetic stimulation. J Neurosci Methods. 204 (2), 349-354 (2012).
  33. Lioumis, P., Kicić, D., Savolainen, P., Mäkelä, J. P., Kähkönen, S. Reproducibility of TMSevoked EEG responses. Hum Brain Mapp. 30 (4), 1387-1396 (2009).
  34. Rosanova, M., Casali, A., Bellina, V., Resta, F., Mariotti, M., Massimini, M. Natural frequencies of human corticothalamic circuits. J Neurosci. 29 (24), 7679-7685 (2009).
  35. Harquel, S., Bacle, T., Beynel, L., Marendaz, C., Chauvin, A., David, O. Mapping dynamical properties of cortical microcircuits using robotized TMS and EEG: Towards functional cytoarchitectonics. NeuroImage. 135, 115-124 (2016).
  36. Glasser, M. F., et al. A multimodal parcellation of human cerebral cortex. Nature. 536 (7615), 171-178 (2016).
  37. Cash, R. F. H., Zalesky, A. Personalized and circuitbased transcranial magnetic stimulation: Evidence, controversies, and opportunities. Biol Psychiatry. 95 (6), 510-522 (2024).
  38. Fox, M. D., Liu, H., PascualLeone, A. Identification of reproducible individualized targets for treatment of depression with TMS based on intrinsic connectivity. NeuroImage. 66, 151-160 (2013).
  39. Aydogan, D. B., et al. Realtime tractographyassisted neuronavigation for TMS. bioRxiv. , (2023).
  40. van den Heuvel, M. P., Hulshoff Pol, H. E. Exploring the brain network: A review on restingstate fMRI functional connectivity. Eur Neuropsychopharmacol. 20 (8), 519-534 (2010).
  41. Russo, S., et al. TAAC-TMS adaptable auditory control: A universal tool to mask TMS clicks. J Neurosci Methods. 370, 109491(2022).
  42. Fischl, B. FreeSurfer. NeuroImage. 62 (2), 774-781 (2012).
  43. Esteban, O., et al. fMRIPrep: A robust preprocessing pipeline for functional MRI. Nat Methods. 16 (1), 111-116 (2019).
  44. Tournier, J. D., et al. MRtrix3: A fast, flexible and open software framework for medical image processing and visualisation. NeuroImage. 202, 116137(2019).
  45. Qiao, Y., Shi, Y. Unsupervised deep learning for FODbased susceptibility distortion correction in diffusion MRI. IEEE Trans Med Imaging. 41 (5), 1165-1175 (2022).
  46. Irfanoglu, M. O., Modi, P., Nayak, A., Hutchinson, E. B., Sarlls, J., Pierpaoli, C. DRBUDDI (Diffeomorphic Registration for BlipUp blipDown Diffusion Imaging) method for correcting echo planar imaging distortions. NeuroImage. 106, 284-299 (2015).
  47. Veraart, J., Novikov, D. S., Christiaens, D., AdesAron, B., Sijbers, J., Fieremans, E. Denoising of diffusion MRI using random matrix theory. NeuroImage. 142, 394-406 (2016).
  48. Leemans, A., Jones, D. K. The Bmatrix must be rotated when correcting for subject motion in DTI data. Magn Reson Med. 61 (6), 1336-1349 (2009).
  49. Andersson, J. L. R., Skare, S., Ashburner, J. How to correct susceptibility distortions in spinecho echoplanar images: Application to diffusion tensor imaging. NeuroImage. 20 (2), 870-888 (2003).
  50. Kellner, E., Dhital, B., Kiselev, V. G., Reisert, M. Gibbsringing artifact removal based on local subvoxelshifts. Magn Reson Med. 76 (5), 1574-1581 (2016).
  51. Lee, H. H., Novikov, D. S., Fieremans, E. Removal of partial Fourierinduced Gibbs (RPG) ringing artifacts in MRI. Magn Reson Med. 86 (5), 2733-2750 (2021).
  52. Andersson, J. L. R., Sotiropoulos, S. N. An integrated approach to correction for offresonance effects and subject movement in diffusion MR imaging. NeuroImage. 125, 1063-1078 (2016).
  53. Tournier, J. D., Calamante, F., Connelly, A. Robust determination of the fibre orientation distribution in diffusion MRI: Nonnegativity constrained superresolved spherical deconvolution. NeuroImage. 35 (4), 1459-1472 (2007).
  54. Dhollander, T., Raffelt, D., Connelly, A. Unsupervised 3tissue response function estimation from singleshell or multishell diffusion MR data without a coregistered T1 image. Proc ISMRM Workshop Breaking Barriers Diffus MRI. , 5(2016).
  55. Jeurissen, B., Tournier, J. D., Dhollander, T., Connelly, A., Sijbers, J. Multitissue constrained spherical deconvolution for improved analysis of multishell diffusion MRI data. NeuroImage. 103, 411-426 (2014).
  56. Raffelt, D., Tournier, J. D., Crozier, S., Connelly, A., Salvado, O. Reorientation of fiber orientation distributions using apodized point spread functions. Magn Reson Med. 67 (3), 844-855 (2012).
  57. Raffelt, D., Tournier, J. D., Fripp, J., Crozier, S., Connelly, A., Salvado, O. Symmetric diffeomorphic registration of fibre orientation distributions. NeuroImage. 56 (3), 1171-1180 (2011).
  58. Schilling, K. G., et al. Limits to anatomical accuracy of diffusion tractography using modern approaches. NeuroImage. 185, 1-11 (2019).
  59. Noise and hearing loss. , CDC. Available from: https://www.cdc.gov/niosh/noise/about/noise.html (2024).
  60. Rossini, P. M., et al. Noninvasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord, roots and peripheral nerves: Basic principles and procedures for routine clinical and research application. Clin Neurophysiol. 126 (6), 1071-1107 (2015).
  61. Rothwell, J. C., Hallett, M., Berardelli, A., Eisen, A., Rossini, P., Paulus, W. Magnetic stimulation: motor evoked potentials. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl. 52, 97-103 (1999).
  62. Awiszus, F. TMS and threshold hunting. Suppl Clin Neurophysiol. 56, 13-23 (2003).
  63. Seguin, C., Jedynak, M., David, O., Mansour, S., Sporns, O., Zalesky, A. Communication dynamics in the human connectome shape the cortexwide propagation of direct electrical stimulation. Neuron. 111 (9), 1391-1401.e5 (2023).
  64. Momi, D., Wang, Z., Griffiths, J. D. TMSevoked responses are driven by recurrent largescale network dynamics. eLife. 12, e83232(2023).
  65. Fitzgerald, P. B. Targeting repetitive transcranial magnetic stimulation in depression: Do we really know what we are stimulating and how best to do it. Brain Stimul. 14 (3), 730-736 (2021).
  66. Connolly, C. G., et al. Restingstate functional connectivity of subgenual anterior cingulate cortex in depressed adolescents. Biol Psychiatry. 74 (12), 898-907 (2013).
  67. Schmaal, L., et al. Cortical abnormalities in adults and adolescents with major depression based on brain scans from 20 cohorts worldwide in the ENIGMA Major Depressive Disorder Working Group. Mol Psychiatry. 22 (6), 900-909 (2017).
  68. Cash, R. F. H., Cocchi, L., Lv, J., Wu, Y., Fitzgerald, P. B., Zalesky, A. Personalized connectivityguided DLPFCTMS for depression: Advancing computational feasibility, precision and reproducibility. Hum Brain Mapp. 42 (13), 4155-4172 (2021).
  69. Cole, E. J., et al. Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy for treatmentresistant depression. Am J Psychiatry. 177 (8), 716-726 (2020).
  70. Hadas, I., et al. Association of repetitive transcranial magnetic stimulation treatment with subgenual cingulate hyperactivity in patients with major depressive disorder. JAMA Netw Open. 2 (6), e195578(2019).
  71. Mutanen, T. P., Ilmoniemi, I., Atti, I., Metsomaa, J., Ilmoniemi, R. J. A simulation study: comparing independent component analysis and signalspace projection-sourceinformed reconstruction for rejecting muscle artifacts evoked by transcranial magnetic stimulation. Front Hum Neurosci. 18, 1324956(2024).
  72. HernandezPavon, J. C., Kugiumtzis, D., Zrenner, C., Kimiskidis, V. K., Metsomaa, J. Removing artifacts from TMSevoked EEG: A methods review and a unifying theoretical framework. J Neurosci Methods. 376, 109591(2022).
  73. Rogasch, N. C., et al. Analysing concurrent transcranial magnetic stimulation and electroencephalographic data: A review and introduction to the opensource TESA software. NeuroImage. 147, 934-951 (2017).
  74. Mutanen, T. P., Metsomaa, J., Liljander, S., Ilmoniemi, R. J. Automatic and robust noise suppression in EEG and MEG: The SOUND algorithm. NeuroImage. 166, 135-151 (2018).
  75. Mutanen, T. P., Kukkonen, M., Nieminen, J. O., Stenroos, M., Sarvas, J., Ilmoniemi, R. J. Recovering TMSevoked EEG responses masked by muscle artifacts. NeuroImage. 139, 157-166 (2016).
  76. Mutanen, T., Mäki, H., Ilmoniemi, R. J. The effect of stimulus parameters on TMS-EEG muscle artifacts. Brain Stimul. 6 (3), 371-376 (2013).
  77. Rogasch, N. C., Thomson, R. H., Daskalakis, Z. J., Fitzgerald, P. B. Shortlatency artifacts associated with concurrent TMS-EEG. Brain Stimul. 6 (6), 868-876 (2013).
  78. Siddiqi, S. H., Weigand, A., PascualLeone, A., Fox, M. D. Identification of personalized transcranial magnetic stimulation targets based on subgenual cingulate connectivity: An independent replication. Biol Psychiatry. 90 (10), e55-e56 (2021).
  79. Williams, N. R., et al. Highdose spaced thetaburst TMS as a rapidacting antidepressant in highly refractory depression. Brain. 141 (3), e18(2018).
  80. Lioumis, P., et al. Study design for navigated repetitive transcranial magnetic stimulation for speech cortical mapping. J Vis Exp. , (2023).
  81. Lioumis, P., Zomorrodi, R., Hadas, I., Daskalakis, Z. J., Blumberger, D. M. Combined transcranial magnetic stimulation and electroencephalography of the dorsolateral prefrontal cortex. J Vis Exp. , (2018).
  82. Tervo, A. E., et al. Closedloop optimization of transcranial magnetic stimulation with electroencephalography feedback. Brain Stimul. 15 (2), 523-531 (2022).
  83. Trapp, N. T., Pace, B. D., Neisewander, B., Ten Eyck, P., Boes, A. D. A randomized trial comparing beam F3 and 5.5 cm targeting in rTMS treatment of depression demonstrates similar effectiveness. Brain Stimul. 16 (5), 1392-1400 (2023).
  84. Fitzgerald, P. B., Maller, J. J., Hoy, K. E., Thomson, R., Daskalakis, Z. J. Exploring the optimal site for the localization of dorsolateral prefrontal cortex in brain stimulation experiments. Brain Stimul. 2 (4), 234-237 (2009).
  85. Trapp, N. T., et al. Reliability of targeting methods in TMS for depression: Beam F3 vs 5.5 cm. Brain Stimul. 13 (3), 578-581 (2020).
  86. MirMoghtadaei, A., et al. Concordance between Beam F3 and MRIneuronavigated target sites for repetitive transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex. Brain Stimul. 8 (5), 965-973 (2015).
  87. Sun, Y., et al. Magnetic seizure therapy reduces suicidal ideation and produces neuroplasticity in treatmentresistant depression. Transl Psychiatry. 8 (1), 253(2018).
  88. Hui, J., et al. Altered interhemispheric signal propagation in schizophrenia and depression. Clin Neurophysiol. 132 (7), 1604-1611 (2021).
  89. Berlim, M. T., van den Eynde, F., TovarPerdomo, S., Daskalakis, Z. J. Response, remission and dropout rates following highfrequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression: A systematic review and metaanalysis of randomized, doubleblind and shamcontrolled trials. Psychol Med. 44 (2), 225-239 (2014).
  90. Fitzgerald, P. B., Hoy, K. E., Anderson, R. J., Daskalakis, Z. J. A study of the pattern of response to rTMS treatment in depression. Depress Anxiety. 33 (8), 746-753 (2016).
  91. Nieminen, J. O., et al. Multilocus transcranial magnetic stimulation system for electronically targeted brain stimulation. Brain Stimul. 15 (1), 116-124 (2022).
  92. Daneshszand, M., Navarro de Lara, L., Makarov, S., Meng, Q., Nummenmaa, A. A modular multichannel TMS system with threeaxis coil design. Brain Stimul. 16 (1), 134(2023).

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

מאמרים קשורים