מאמר מחקר
באמצעות נתוני NHANES 1999–2006, אנו מעריכים כיצד מדד מורכב של דלקת–מטבוליזם (CTI) קשור לאנדומטריוזיס, מאפיינים סף סיכון סביב CTI 8.53, משווים את CTI למדדים דלקתיים אחרים, ומספקים פרוטוקול משוחזר, משוקלל לפי סקר עם אימות פנימי לשכבת סיכון ברמת האוכלוסייה.
אנדומטריוזיס היא מחלה גינקולוגית נפוצה הקשורה לדלקת כרונית בדרגה נמוכה, אך האבחנה לעיתים מתעכבת משום שהתסמינים אינם ספציפיים ואישור סופי בדרך כלל מתבסס על פרוצדורות פולשניות. אינדקסים מורכבים הלוכדים יחד הפרעות דלקתיות ומטבוליות עשויים לשפר את הסטרטיפיקציה של הסיכון ברמת האוכלוסייה ולהנחות הערכה קלינית מוקדמת יותר. באמצעות נתוני חתך מ-1,805 נשים בגילאי 20–54 ב-NHANES 1999–2006 (146 אנדומטריוזיס מדווח עצמי; 1,659 בביקורת), בדקנו קשרים משוקללים בסקר בין אינדקס קומפוזיט של חלבון C-ריאקטיבי – טריגליצריד – גלוקוז וסיכון לאנדומטריוזיס. רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית משוקללת לפי סקר שימשה להערכת יחסי סיכויים ורווחי ביטחון של 95% עבור המדד המודגם כחשיפה רציפה ולפי רבעונים. יושמו ספלינים קוביים מוגבלים ורגרסיה חתיכה כדי להעריך דפוסים לא ליניאריים ולזיהוי השפעות סף פוטנציאליות. כדי להקשר את הערך המצטיין של המדד המרוכב, השווינו את ביצועיו למדדי דלקת מוכרים ולסמנים מרכיבים, כולל חלבון C-ריאקטיבי ומדד הטריגליצריד–גלוקוז, באמצעות ניתוחי תכונות פעולה של מקלט. תהליך עבודה זה מספק מסגרת אנליטית משוחזרת, משוקללת לפי סקר, להערכת מדדי דלקת-מטבוליזם מורכבים והתנהגות הסף שלהם ביחס לסיכון לאנדומטריוזיס.
אנדומטריוזיס היא מחלה גינקולוגית כרונית הקשורה לדלקת, המשפיעה על כ-5%–10% מהנשים בגילפוריות שנה. האבחנה מתבססת מסורתית על אישור לפרוסקופי והיסטולוגי, שלמרות שהוא סופי, הוא פולשני ויקר ולעיתים קרובות מלווה בשנים רבות של תסמינים לא ספציפיים וייעוצים חוזרים2. עדויות אפידמיולוגיות מצביעות על כך שהמרווח מהופעת התסמינים ועד האבחון נמשך בדרך כלל מספר שנים ויכול להימשך כמעט עשור במגוון מצבים3. עיכובים אבחנתיים אלו עלולים להחמיר את הכאב, להפחית את איכות החיים ולהגביר את הסיכון לאי פוריות, מה שמדגיש את הצורך בגישות פחות פולשניות שיכולות לתמוך בשכבת סיכון מוקדמת יותר ולהפעיל הערכה קלינית בזמן4.
דלקת וחוסר ויסות מטבולי מעורבים בהתפתחות והתקדמות אנדומטריוזיס. חלבון C-ריאקטיבי (CRP) משקף דלקת מערכתית בדרגה נמוכה, בעוד שמדדי טריגליצריד–גלוקוז (TyG) תופסים עמידות לאינסולין ולחץ מטבולי. מדד C-ריאקטיבי של חלבון–טריגליצריד–גלוקוז (CTI) משלב את הצירים הדלקתיים והמטבוליים הללו במדד יחיד, ולכן עשוי לייצג את הסביבה הדלקתית-מטבולית המערכתית באופן מקיף יותר מכל פרמטר בודד5. עבודות קודמות קישרו את CTI להפרעות קרדיומטבוליות, תוצאות סרטן ובריאות פסיכוסוציאלית, והדגישו את הפוטנציאל שלו כמדד סיכון רב-מערכתי6. מחקר עדכני מבוסס NHANES דיווח גם הוא על קשר בין CTI לאנדומטריוזיס, מה שמצביע על כך ש-CTI עשוי להיות רלוונטי בהקשרים גינקולוגיים7.
למרות הראיות המתפתחות הללו, מספר פערים מגבילים את הפרשנות והשחזור. העבודה הקיימת לא סיפקה זרימת עבודה שקופה, שלב-שלבית, שמתחילה ממשתני NHANES גולמיים ומתעדת במפורש כיצד מחושבים CTI, כיצד מקודדים משתנים משתנים, וכיצד תכונות עיצוב סקר משולבות ברגרסיה משוקללת. יתרה מזאת, ניתוחים קודמים לא הבהירו באופן עקבי האם CTI מציע מידע הדרגתי מעבר לסמנים המרכיבים שלו (CRP ו-TyG), וגם לא אפיינו באופן שיטתי דפוסי מינון-תגובה לא ליניאריים והתנהגות סף באמצעות בחירות מידול שחזוריות. לבסוף, היציבות של קשרים הקשורים ל-CTI בין מחזורי NHANES עצמאיים לא הוערכה במפורש, מה שיוצר אי-ודאות לגבי עמידות בין דגימות שאינן חופפות.
בהתאם לכך, המחקר הנוכחי מנצל מאגר נתונים גדול ומייצג ברמה הלאומית כדי להעריך האם CTI קשור באופן עצמאי לסיכון לאנדומטריוזיס, לאפיין השפעות מינון-תגובה וסף פוטנציאלי, ולהשוות ביצועים מובחנים בין CTI, מדדי דלקת קונבנציונליים וסמני רכיבי CTI. על ידי תיעוד מפורש של תהליך עבודה אנליטי מקצה לקצה וביצוע אימות פנימי באמצעות מחזורי NHANES שאינם חופפים, עבודה זו שואפת לספק פרוטוקול שניתן לשחזר ולהבהיר את התפקיד המוצדק ביותר של CTI כמאפיין סיכון במסגרת אסטרטגיות הערכה אפידמיולוגיות ורב-ביולוגיות ולא כבדיקה אבחנתית עצמאית.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
פרוטוקול NHANES אושר על ידי מועצת סקירת האתיקה של המרכז הלאומי לסטטיסטיקות בריאות (NCHS), והתקבלה הסכמה מדעת בכתב מכל המשתתפים. עבודה זו הייתה ניתוח משני של נתוני שימוש ציבורי שאינם מזוהים; לכן, לא נדרשה אישור מוסדי מוסדי נוסף. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי.
1. עיצוב מחקר ומקור נתונים
מחקר זה נערך כניתוח משני של NHANES, סדרה של סקרים חתכתיים ומייצגים ברמה הלאומית, המנוהלים על ידי המרכזים לבקרת מחלות ומניעתן של ארה"ב ובפיקוח ועדת סקירת האתיקה המחקרית של NCHS. מאגרי הנתונים של NHANES לשימוש ציבורי הושמתו לחלוטין ונגרשו לניתוח משני. נעשה שימוש בנתונים ממחזורי 1999–2000, 2001–2002, 2003–2004 ו-2005–2006.
הורדו קבצי רכיב NHANES ציבוריים לכל מחזור, כולל (i) קבצי דמוגרפיה המכילים את מזהה המשתתף (SEQN) ומשתני עיצוב הסקר, (ii) קבצי שאלון בריאות רבייה המכילים דיווח עצמי על אנדומטריוזיס, ו-(iii) קבצי מעבדה הנדרשים לחישוב המדד המשולב (חלבון C-ריאקטיבי, טריגליצרידים, וגלוקוז בפלזמה בצום). קבצי בדיקה/אנתרופומטריה (למשל, מדד מסת הגוף) ומדדים מעבדייתיים הנדרשים למדדי השוואה (כגון נויטרופילים, לימפוציטים, טסיות) התקבלו גם כאשר המדדים הללו ניתחו. בכל מחזור של שנתיים, קבצי רכיבים מוזגו באמצעות SEQN, ומערך הנתונים המוזג נבדק כדי להבטיח שיש רשומה אחת לכל SEQN. לאחר מכן צורפו מערכי נתונים ברמת מחזור לבניית קובץ האנליטי המשולב של 1999–2006.
המדגם האנליטי הוגבל לנשים בגילאי 20–54. המשתתפים הוצאו מהחוק אם סטטוס אנדומטריוזיס היה חסר, אם חסרים רכיבי אינדקס מורכב (חלבון C-ריאקטיבי, טריגליצרידים או גלוקוז בפלזמה בצום), או אם חסרים משתנים חיוניים הנדרשים למודל המותאם במלואו במסגרת אסטרטגיית מקרה מלא. משתני עיצוב סקר מורכבים (שכבות ויחידות דגימה ראשוניות) נשמרו, יחד עם משקלי תת-המדגם של המעבדה בצום הנדרשים לניתוחים הכוללים מדדי צום. כאשר שולבו מספר מחזורי NHANES, נוצרו משקלים מרובי מחזורים לפי הנחיות אנליטיות של NHANES על ידי חלוקת משקל תת-המדגם של שנתיים במספר המחזורים המשולבים, והמשתנים במשקל, שכבות ו-PSU שנוצרו יושמו בכל הניתוחים. השלבים להכללת המשתתפים וההדרה תועדו בדיאגרמת זרימה (איור 1).
2. הגדרת אנדומטריוזיס
סטטוס אנדומטריוזיס הוגדר באמצעות סעיף שאלון בריאות הרבייה: "האם אי פעם נאמר לך רופא או איש מקצוע אחר שיש לך אנדומטריוזיס?" המשתתפים שענו "כן" סווגו כמקרים של אנדומטריוזיס, ואלו שענו "לא" סווגו כביקורת. מכיוון שהגדרה זו התבססה על דיווח עצמי ולא על אישור לפרוסקופי או היסטולוגי, סיווג שגוי פוטנציאלי טופל כמגבלה במחקר.
3. הגדרת המדד המשולב (CTI)
מדד ה-C-Reactive של חלבון–טריגליצריד–גלוקוז הופעל כדי לשקף יחד דלקת מערכתית והפרעות מטבוליות. מדידות מעבדה של חלבון C-תגובתי (mg/L), טריגליצרידים (mg/dL) וגלוקוז בפלזמה בצום (mg/dL) הוצאו מקבצי המעבדה של NHANES. מדד הטריגליצריד–גלוקוז חושב כלוגריתם הטבעי של [טריגליצרידים × גלוקוז/2 בפלזמה בצום]. CTI חושב באמצעות הנוסחה הבאה: CTI = 0.412 × ln(CRP) + TyG. ערכי CTI גבוהים יותר מעידים על עומס משולב גבוה יותר של דלקת בדרגה נמוכה ועמידות לאינסולין8.
אם ערכי חלבון C-ריאקטיביים דרשו טיפול לפני טרנספורמציית לוגריתם (למשל, ערכים במגבלת הזיהוי או מתחתי), הוחל כלל מוגדר מראש באופן עקבי בכל המחזורים ותועד לתמיכה בשחזוריות (למשל, החלפת ערכים לא חיוביים בערך המדיד החיובי הקטן ביותר שנצפה לפני טרנספורמציית לוגריתם). נקודות החיתוך ברבעון נקבעו מתוך ההתפלגות המשוקללת במדגם האנליטי המלא והוחלו בעקביות על ניתוחים קטגוריים, כאשר רבע 1 שימש כקטגוריית ייחוס.
4. משתנים משתנים
משתנים נוספים הוגדרו מראש כדי להפחית בלבול בהתבסס על הסקה אפידמיולוגית וספרות קודמת. משתנים דמוגרפיים כללו גיל, גזע/אתניות, רמת השכלה ומצב משפחתי. משתני אורח החיים כללו היסטוריית עישון (≥100 סיגריות במהלך החיים לעומת <100) וצריכת אלכוהול (≥12 משקאות בשנה לעומת <12). היסטוריית מחלות נלוות כללה דיווח עצמי על יתר לחץ דם, סוכרת, שבץ, מחלת לב כלילית וסרטן. משתנים אנתרופומטריים ומעבדתיים כללו מדד מסת גוף, המוגלובין, ספירת נויטרופילים, ספירת לימפוציטים וספירת טסיות; מדדים אלו גם תמכו בחישוב מדדי דלקת משווים כאשר רלוונטי (למשל, יחס נויטרופילים ללימפוציטים, יחס טסיות ללימפוציטים, מדד חיסון-דלקת מערכתית, מדד תגובה לדלקת מערכתית). משתני רבייה (למשל, הריון ופריטי) נכללו כאשר היו זמינים במחזורים שנבחרו וקודדו לפי תיעוד NHANES. משתנים קטגוריים הומרו למשתני אינדיקטור לפני כניסת המודל.
מכיוון שחלבון C-ריאקטיבי היה מרכיב באינדקס המרוכב, הוא לא נרשם כמשתנה עצמאי במודלים של רגרסיה רב-משתנית כדי למנוע התאמה מופרזת וקולינאריות. במקום זאת, חלבון C-ריאקטיבי ומדד הטריגליצריד–גלוקוז הוערכו כסמנים משווים בניתוחי ההבחנה.
5. ניתוח סטטיסטי
כל הניתוחים לקחו בחשבון את עיצוב הסקר המורכב של NHANES ליצירת הערכות מייצגות ברמה הלאומית. עיצוב הסקר הוגדר על ידי קישור משקל המדגם הרב-מחזורי של תת-המדגם, השכבות ומשתני ה-PSU למערך הנתונים האנליטי. משתנים רציפים סוכמו כממוצעים משוקללים עם סטיות תקן, ומשתנים קטגוריים סוכמו כספירות משוקללות ואחוזים. מאפייני הבסיס הושוו בין מקרים וביקורת באמצעות הליכים משוקללים לפי סקר המתאימים ל-NHANES, ומאפייני הבסיס סוכמו בטבלה 1.
הקשרים בין האינדקס המורכב לאנדומטריוזיס הוערכו באמצעות רגרסיה לוגיסטית משוקללת לפי סקר. הותאמו שלושה מודלים עוקבים להדגמת התאמה: מודל לא מותאם, מודל מותאם לגיל וגזע/אתניות, ומודל מותאם במלואו הכולל גורמים דמוגרפיים, משתני אורח חיים, היסטוריית מחלות נלוות, משתנים אנתרופומטריים/מעבדתיים ומשתני היסטוריה רבייתית. האינדקס המשולב נותח הן ברציפות (לעלייה של יחידה אחת) והן באופן קטגורי (רבעונים, כאשר רביעון 1 הוא התייחס), והערכות הרגרסיה סוכמו בטבלה 2. מגמה ליניארית בין רבעים נבדקה על ידי הקצאת ערך החציון המשוקלל לכל רבע ומידול המונח הזה באופן רציף.
יחסי מינון-תגובה לא ליניאריים הוערכו באמצעות ספליין קובייתי מוגבל משוקלל לפי סקר עם מיקום קשרים מוגדר מראש, ועקומות ספליין צוירו באיור 2. השפעות הסף הוערכו באמצעות רגרסיה לוגיסטית מקוטעת (חלקית) משוקללת לפי סקר, על ידי השוואת התאמת מודל בין מפרט מקוטע ליחיד, ופרמטרי נקודת הפנייה והשיפוע המוערכים בכל צד של נקודת המפנה דווחו בטבלה 3.
ניתוחי תת-קבוצות נערכו כדי לחקור שינוי השפעה על ידי גורמים מוגדרים מראש (למשל, קבוצת גיל, גזע/אתניות, רמת השכלה, מצב משפחתי וגורמי אורח חיים נבחרים). האינטראקציה נבדקה על ידי הכללת מונחים בין-מוצריים בין מדד המשולב הרציף ומדדי תת-הקבוצות במסגרת המשקללת לפי סקר, וקשרי תת-הקבוצות סוכמו באיור 3.
ביצועים מפלים הוערכו באמצעות ניתוחי מאפיינים תפעוליים של מקלט, בהתבסס על הסתברויות חזויות על ידי מודלים שנגזרו ממודלים לוגיסטיים משוקללים בסקר. הושגו הערכות שטח מתחת לעקומה עבור האינדקס המורכב, מדדי דלקת נפוצים, וסמנים מרכיבים, וסיכומי AUC סופקו בטבלה משלימה 1; השוואה מורחבת ל-ROC סופקה באיור 1 המשלים.
הנתונים החסרים טופלו באמצעות ניתוח מקרה מלא לאחר שהוציאו משתתפים עם סטטוס חסר של אנדומטריוזיס, חסרי רכיבי אינדקס מורכב, או משתנים חיוניים חסרים הנדרשים למודל המתוקן במלואו. כאשר בוצעה הערכת עמידות, הוחל הטמעה מרובה עבור משתנים עם חסרות תחת מודל העברה מוגדר מראש, וההערכות המיוחסות הושוו להערכות מקרה מלא.
הניתוחים בוצעו באמצעות R (גרסה 4.4.1) ותוכנה סטטיסטית נוספת כפי שמופיעה בטבלת החומרים. חבילות מפתח ששימשו להסקת סקרים, מידול ספליין, רגרסיה מקוטעת והערכת ROC נרשמו, ומידע על מושב (מערכת הפעלה ופרטי סשן R) נשמר לתמיכה בשכפול.
6. נקודת סיום פרוצדורה ופלטים
זרימת העבודה האנליטית נחשבה לשלמה לאחר שנבנה מערך הנתונים הרמוני הרב-מחזורי עם קריטריוני הכללה/הדרה שנקבעו מראש (איור 1), האינדקס המשולב והמשתנים נוצרו לפי כללים מתועדים, וניתוחי רגרסיה משוקללת לפי סקר, הערכת אי-ליניאריות/סף, תת-קבוצה וניתוחי אפליה בוצעו תחת אותו מפרט עיצוב סקר. התוצרים העיקריים של תהליך עבודה זה אורגנו כסיכום בסיסי (טבלה 1), הערכות רגרסיה על פני מודלים של התאמה סדרתית (טבלה 2), פרמטרי מודל סף (טבלה 3), ויזואליזציה של ספליין (איור 2), ויזואליזציה של סיכום תת-קבוצות (איור 3), וסיכומי אפליה (טבלה משלימה 1 ואיור משלים 1).
7. אימות פנימי עצמאי
אימות פנימי עצמאי בוצע על ידי פיצול מאגר הנתונים המשולב לקוהורט נגזרות וקוהורט אימות לא חופף בהתבסס על מחזורי NHANES. משתתפים מהמחזורים 1999–2000 ו-2001–2002 הוקצו לקוהורט הגזירה, ומשתתפים מהמחזורים 2003–2004 ו-2005–2006 הוקצו לקוהורט האימות. אותם קריטריוני הכללה/הדרה, חישוב אינדקס מורכב, כללי קידוד משתנים ואסטרטגיית שקילול סקר יושמו באופן עצמאי בכל קבוצה.
בתוך קבוצת הגזירה הותקנו מודלים של רגרסיה לוגיסטית משוקללת לפי סקר באמצעות מפרט מותאם במלואו. נהלי ההערכה הלא-ליניאריות והסף ששימשו בניתוח הראשי יושמו בקוהורט הגזירה, והבחנה הוערכה באמצעות שיטות ROC/AUC המבוססות על הסתברויות חזויות על ידי המודלים. אותה אסטרטגיית מידול חזרה על עצמה בקבוצה של האימות ללא שינוי הגדרות משתנים, כללי קידוד או מפרטי משקל. הערכות נגזרת לעומת אימות סוכמו כהשוואה קוהורט לקוהורט של הערכות אסוציאציה (איור 4) וכעקומות ROC נגזרות לעומת אימות (איור 5), עם סיכומים מספריים תואמים בטבלה 4.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מאפייני בסיס
בסך הכול נכללו 1,805 נשים בניתוח, מתוכן 146 (8.1%) דיווחו על אבחנה של אנדומטריוזיס ו-1,659 (91.9%) לא. נשים ללא אנדומטריוזיס שימשו כקבוצת הביקורת. מאפייני הבסיס מסוכמים בטבלה 1. נשים עם אנדומטריוזיס היו מבוגרות יותר מקבוצת הביקורת (40.7 ± 8.3 לעומת 36.8 ± 9.6 שנים, P < 0.001). התפלגות הגזע/אתניות השתנתה בין קבוצות: 70.5% מהנשים עם אנדומטריוזיס היו לבנות לא-היספניות לעומת 43.9% בקבוצת הביקורת (P < 0.001). נשים עם א...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מחקר זה מראה כי מדד C-ריאקטיבי של חלבון–טריגליצריד–גלוקוז (CTI), מדד מורכב למצב דלקתי ומטבולי, קשור באופן עצמאי וחיובי לסיכוי לאנדומטריוזיס במדגם מייצגי ארצי של נשים (טבלה 2). פרשנות זו תואמת ראיות קודמות המצביעות על לחץ חמצוני, הפעלה חיסונית ודיסרגולציה מטבולית בהתפתחות ובהתקדמות אנדומטריוזיס9. על ידי שילוב מידע על דלקת בדרגה נמוכה ועמידות לאינסולין במדד אחד, CTI מציע דרך פרגמטית לממש את הסביבה המערכתית הזו במחקר אפידמיולוגי.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים. כלי בינה מלאכותית (כולל מודלים לשוניים גדולים) שימשו רק לשיפור השפה ושיפור הבהירות. כל הניתוחים, החלטות עיצוב המחקר, הפרשנות והניסוח הסופי הופקו ואומתו על ידי המחברים, שלוקחים אחריות מלאה על דיוק ושלמות כתב היד.
מחקר זה נתמך על ידי המכללה המקצועית של בית הספר לרפואה של ג'יאנגסו – פרויקט החדשנות השיתופית המקומית (מענק מס' 202491016).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה