Research Article

בניית ואימות נומוגרפיה לזיהוי חסימת ריר אצל מטופלים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית

DOI:

10.3791/69780

⸱

June 9th, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University (Shenzhen Second People's Hospital)

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה נועד לזהות מנבאים קליניים עצמאיים של פקקי ריר דרכי נשימה קטנים שזוהו על ידי CT אצל חולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) ולבנות ולאמת נומוגרפיה לחיזוי סיכון אישי.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

חסימת ריר בדרכי האוויר הקטנות בטומווריה ממוחשבת של החזה (CT) היא ממצא משמעותי קלינית במחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), הקשורה לירידה מואצת בתפקוד הריאות, לעלייה בתדירות ההחמרות החריפות ולרגישות גבוהה יותר לזיהומים בדרכי הנשימה. עם זאת, כיום חסר כלי חיזוי מאומת לזיהוי חולים בסיכון לפלאגים ריריים שזוהו ב-CT. מחקר זה נועד לפתח ולאמת נומוגרפיה לחיזוי חסימת ריר דרכי הנשימה הקטנות אצל חולים עם COPD. נרשמנו בדיעבד 212 חולי COPD מבית החולים השני של שנזן (ינואר 2021 עד יוני 2022), מתוכם 47 קיבלו פקקי ריר מאומתים ב-CT (קבוצת פקק ריר, MP) ו-165 לא. ניתוחי מאפייני תפעול חד-משתניים ומקלטים (ROC) שימשו לזיהוי מנבאים מועמדים. בוצעה רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית לבניית המודל החיזוי הסופי, שהוסב לאחר מכן לנומוגרמה. אימות פנימי בוצע באמצעות דגימת בוטסטרפ (1000 איטרציות). ברונכיאקטזיס, רינוסינוזיטיס כרונית (CRS), מדד מסת הגוף (BMI), זרימת נשיפה כפויה ב-25–75% מהחזון (FEF25–75%pred), יחס נפח שארית ליחס קיבולת ריאה שארית (RV/TLC), וסרום 25-הידרוקסיויטמין D [25(OH)D] זוהו כגורמי סיכון עצמאיים לפקקי ריר CT. הנומוגרמה הראתה ערך חיזוי מצוין עם AUC של 0.9611. עקומות כיול וניתוחי עקומות החלטה הראו תועלת קלינית טובה. אימות פנימי של Bootstrap תמך עוד יותר ביציבות החיזוי של המודל. נומוגרפיה זו מספקת כלי מעשי ומותאם אישית לזיהוי מוקדם וניהול מותאם אישית של חולי COPD בסיכון לחסימת ריר בדרכי הנשימה הקטנות.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) מאופיינת בהגבלת זרימת אוויר מתמשכת וכמעט בלתי הפיכה. ארגון הבריאות העולמי מציין כי הוא צפוי להפוך לגורם השלישי בגודלו למוות בעולם עד שנת 2030. המחלה מתחילה בעיקר בדרכי האוויר הקטנות (דרכי אוויר בקוטר פנימי של פחות מ-2 מ"מ), המייצגות אתר בסיסי לפתולוגיית COPD. שינויים מבניים ודלקתיים באזורים אלו לעיתים קרובות מקדים את הופעת התסמינים הקליניים במספר שנים, אך תורמים משמעותית לחסימת זרימת האוויר. סימנים פתולוגיים של מחלת דרכי נשימה קטנות ב-COPD כוללים חדירה על ידי תאים דלקתיים, פגיעה במנגנוני ההגנה האפיתליאליים 5,6 עיצוב דרכי הנשימה ופיברוזיס 7,8,9 והיווצרות פקקי ריר (MP)10,11.

פקקי ריר בדרכי הנשימה ב-COPD מייצגים הצטברות פתולוגית של ריר בתוך לומן דרכי הנשימה, מה שמוביל להגבלת זרימת האוויר12. היווצרות פקקי ריר קשורה לסביבה פרו-דלקתית, המאופיינת בספירות גבוהות של אאוזינופילים ובהגברת ביטוי גן ציטוקינים מסוג 213. ריר תוך-לומינלי מופרז פוגע בדיפוזיית חמצן וגורם להיפוקסיה בתאי האפיתל בדרכי הנשימה, מה שיוצר תנאים נוחים להתיישבות חיידקית מתמשכת ולזיהומים נמנים בדרכי הנשימה התחתונות14. זיהומים אלו מחמירים את חומרת המחלה ומגבירים את הסיכון לתמותה15. הפרשת ריר מוגברת בדרכי הנשימה זוהתה גם כגורם מקדים לאירועי החמרה חריפים ב-COPD16. דבר זה מדגיש את הצורך הקריטי בגילוי מוקדם ובהבנה מכנית של הגורמים התורמים לפלאגים ריריים אצל חולי COPD.

מגוון גורמי סיכון נקשרו להיווצרות פקקי ריר בדרכי הנשימה במחלות כרוניות בדרכי הנשימה, כולל זיהומים ויראליים17,18, קולוניזציה על ידי Pseudomonas aeruginosa19,20 פרקי החמרה חריפים חוזרים, פגיעה בתפקוד הריאות כפי שנמדד בנפח נשיפה כפוי בשנייה אחת (FEV1)21, היסטוריית עישון22, רמות גבוהות של אאוזינופיל פרוקסידאז23, ריכוזי חלבון מוטין תוך-ברונכיאלי 5B (MUC5B), ורמות של 25-הידרוקסיויטמין D (25(OH)D), וכן זיהומים המיוחסים למיקופלזמה ואספרגילוס. מינים 24,25,26. עם זאת, פרופיל הסיכון הספציפי להתפתחות פלאג רירי אצל חולי COPD נותר מאופיין באופן חלקי, והתועלת הפרוגנוסטית של גורמי סיכון בודדים בבידוד מוגבלת.

גישה רב-גורמית המשלבת מספר מנבאים עשויה להניב סטרטיפיקציה קלינית משמעותית יותר לסיכון. נומוגרמות יושמו באופן נרחב בתחומים רפואיים, כולל אונקולוגיה, קרדיולוגיה וריאות, כדי להקל על חיזוי הישרדות, סיווג סיכוניםוקבלת החלטות טיפולית. הם מספקים דרך מורכבת וניתנת לפרשנות ללכוד אינטראקציות מורכבות בין משתנים קליניים מגוונים. למרות שימושם הרחב, אין נומוגרפיה מאומתת לחיזוי פקקי ריר שזוהו על ידי CT אצל חולי COPD. מחקר זה מתמודד עם פער זה על ידי זיהוי גורמי סיכון עצמאיים להיווצרות פקקי ריר ב-COPD ופיתוח נומוגרפיה חזויה מאומתת לאפשר הערכת סיכון מותאמת. כלי כזה יכול להשתלב בקלות בתהליכי ניהול שגרתיים של COPD, במיוחד במרכזים עם גישה להדמיית HRCT וספירומטריה, כדי לתמוך בהתערבויות מוקדות מוקדמות ולהפחית את נטל ההחמרה אצל מטופלים בסיכון.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחקר הנוכחי אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים השני של שנזן (פרוטוקול מס' 20193357024). הסכמה מדעת התקבלה מכל המשתתפים או מנציגיהם המשפטיים לפני ההרשמה.

אוכלוסיית מחקר ומתודולוגיה

מחקר זה תוכנן כמחקר קוהורט רטרוספקטיבי במרכז יחיד. תיקים רפואיים של מטופלים עם אבחנה ראשונית של COPD במחלקה לרפואה נשימתית, בית החולים השני של שנזן, בין ינואר 2021 ליוני 2022, נבדקו. כל המטופלים הבוגרים (≥18 שנים) עם אבחנה ראשונית של COPD נבדקו תחילה באמצעות קידוד סיווג מחלות בינלאומי (ICD-10) וסקירת תיקים ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות (EMR) של בית החולים.

קריטריוני הכללה

(1) אבחנה מאושרת של COPD בהתאם להנחיות היוזמה הגלובלית למחלות ריאות חסימתיות כרוניות (GOLD); (2) זמינות של טומוגרפיה ממוחשבת ברזולוציה גבוהה (HRCT) של החזה שבוצעה בתוך שבוע מהאשפוז; (3) זמינות של ספירומטריה מלאה ונתוני מעבדה; ו-(4) לפחות שנה אחת של נתוני מעקב למעקב אחר החמרה חריפה.

קריטריוני החרגה

(1) זיהומים ריאתיים פעילים (למשל, דלקת ריאות או שחפת) בזמן הדמיית HRCT; (2) ממאירות ריאתית קיימת יחד; (3) ניתוח חזה קודם עם השפעה פוטנציאלית על אנטומיית דרכי הנשימה; ו-(4) חסרים נתונים קליניים קריטיים או הדמיה שאינה מוערכת עקב ארטיפקטים של תנועה. לאחר יישום קריטריונים אלו, נרשמה קבוצה אחרונה של 212 מטופלים, שכללה 47 מטופלים בקבוצת הפקק החיובי לריר (MP) ו-165 מטופלים בקבוצת הלא-פקק הריר (NMP). תמונות מייצגות של HRCT מוצגות באיור 1. מטופלים בקבוצת ה-NMP (n = 165) שימשו כבקרים פנימיים, שאפשרו השוואה סטטיסטית של מאפיינים קליניים, מדדי תפקוד ריאתי וסמנים ביולוגיים במעבדה בין קבוצות. כל הניתוחים נערכו על קבוצה מבוקרת פנימית זו כדי לתמוך בפיתוח מודלים מונחה השערות.

איסוף נתונים

חילוץ הנתונים התבצע לפי פרוטוקול מובנה וסדרתי. המשתנים הדמוגרפיים שנאספו כללו גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI) ומצב עישון. משתני ההיסטוריה הקלינית כללו משך ה-COPD, תדירות החמרה חריפה ותחלואות נלוות. פרמטרי הספירומטריה נאספו כולל FEV1%, FEV1 לקיבולת חיונית כפויה (FVC), קיבולת חיונית (VC), זרימת נשיפה כפויה (FEF25–75%pred), נפח שאריתי (RV), קיבולת ריאה כוללת (TLC), ויחס RV/TLC. מדדי המעבדה כללו את האימונוגלובולין הכולל E (IgE), 25-הידרוקסיויטמין D(25(OH)D), סידן בסרום (Ca2+), זרחן, אנטיגן פחמימות (CA199), וחנקן חנקן נשיפה חלקית (FeNO), ותחמוצת חנקן מולכת בדרכי האוויר (CaNO). בדיקות תחלואה נלווים כללו דלקת סינוסים, אסתמה, ברונכיאקטזיס, קולוניזציה פטרייתית וחיידקית, ומחלות לב וכלי דם ומטבוליות. כל הנתונים נאספו ממערכת הרשומה הרפואית האלקטרונית (EMR) של בית החולים. תמונות HRCT נלקחו מארכיון מערכת הארכוב והתקשורת של בית החולים (PACS). פרטים על התוכנה והציוד ששימשו במחקר זה מסופקים בטבלת החומרים. לא נעשה שימוש בחומרים פיזיים או חומרים מעבדתיים; כל הניתוחים בוצעו באמצעות נתונים קליניים ורדיולוגיים קיימים. כל נתוני המטופלים נבדקו על ידי שני חוקרים עצמאיים. הנתונים החסרים טופלו באמצעות שיטת ההעברה הלא-פרמטרית 'missForest' שיושמה ב-R, כדי למזער עיוות בניתוחים רב-משתניים.

קריטריוני אבחון HRCT לפקקי ריר

כל המטופלים עברו HRCT באמצעות פרוטוקולי הדמיה מוסדיים סטנדרטיים. פקקי ריר הוגדרו רדיולוגית על פרוסות CT אקסיאליות כפי שזוהו כמבני החלשה צינוריים או מתפצלים של רקמות רכות התופסות לומן דרכי האוויר, הנראים לפחות על שני פרוסות ציריות סמוכות, בהתאם לקריטריונים האבחנתיים שפורסמו. רק מקרים עם אטימות דרכי האוויר הסגמנטלית או התת-סגמנטלית מסומנות בבירור, עם החלשת רקמות רכות בדומה לרקמה רכה ואינם מיוחסים לארטיפקטס או לברונכיאקטזיס בלבד, סומנו כחיוביים לפקקי ריר. הדמיית HRCT בוצעה באמצעות סורק CT של Siemens SOMATOM Definition AS (128 פרוסות) עם פרמטרי רכישה הבאים: עובי פרוסה 1.0 מ"מ, מרווח שחזור 0.75 מ"מ, ושימוש בגרעין ברזולוציה גבוהה של B70f. התמונות נבדקו בהגדרות חלון ריאות סטנדרטיות (רוחב חלון: 1600 יחידות הונספילד [HU]; גובה חלון: 600 HU. שני רדיולוגים מוסמכים לבית החזה עם ניסיון של למעלה מ-8 שנים בדקו באופן עצמאי את כל הסריקות. מקרים עם אי-התאמות פרשניות נפתרו בדיון קונצנזוס. הקריטריונים האבחנתיים יושמו באופן אחיד בכל המקרים כדי להבטיח עקביות בסיווג.

בניית נומוגרמה, הערכה ואימות

פותחה נומוגרפיה לחיזוי פקקי ריר שזוהו ב-CT בחולי COPD בהתבסס על תוצאות רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. המודל הסופי כלל את המנבאים הבלתי תלויים הבאים: ברונכיאקטזיס, רינוסינוזיטיס כרונית (CRS), החמרות חריפות (AE), BMI, FEF25–75%pred, יחס RV/TLC, ורמות סרום 25(OH)D. לכל מנבא מוקצה ניקוד בסולם נקודות אופקי; הניקוד הבודד מסוכם להניב ציון כולל, התואם להסתברות החזויה לנוכחות פקק ריר בסולם ההסתברות של הפלט. הנומוגרמה עברה אימות פנימי באמצעות דגימת בוטסטרפ (1000 איטרציות) להערכת דיוק חיזוי והבחנה באמצעות עקומות כיול (AUC ו-ROC).

ניתוחים סטטיסטיים

כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו באמצעות גרסה R 4.1.2 וגרסה 25.0 של IBM SPSS Statistics. נתונים קטגוריים הובאו לתדרים ואחוזים; השוואות בין קבוצות בוצעו באמצעות מבחן חי-בריבוע או מבחן פישר המדויק, לפי הצורך. נתונים רציפים עם התפלגות נורמלית הוצגו כסטיית תקן ממוצעת ± (SD) והושוו באמצעות מבחן t לדגימות בלתי תלוי; נתונים רציפים שאינם מבוזרים נורמלית הובאו לידי ביטוי כחציון (טווח בין-רבעוני (IQR) והושוו באמצעות מבחן Mann-Whitney U. משתנים עם P < 0.1 בניתוח רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית נכללו במודל, בהתאם לפרקטיקה הסטנדרטית בפיתוח מודל חיזוי. חבילות R ששימשו היו "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" ו-"missForest". בניית נומוגרמה יושמה באמצעות פונקציות lrm ונומוגרם מחבילת rms. עקומות ROC וערכי AUC חושבו באמצעות פונקציות ROC ו-AUC מחבילת pROC. עקומות כיול נוצרו באמצעות פונקציית הכיול ב-RMS. ניתוח עקומת ההחלטה (DCA) בוצע באמצעות פונקציית עקומת ההחלטה מחבילת ה-rmda. אימפוטציה של נתונים חסרים בוצעה באמצעות פונקציית missForest. אימות פנימי של Bootstrap (1000 איטרציות) בוצע באמצעות חבילת האתחול. זרע אקראי קבוע (set.seed[240708] הוחל בתחילת הניתוח כדי להבטיח שחזוריות. ערך P של < 0.05 נחשב למובהק סטטיסטית. נוסחת מודל הרגרסיה הלוגיסטית הייתה:

glm(mucus_status ~ ברונכיאקטזיס + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, משפחה = "בינום")

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מאפייני בסיס

המחקר כלל קבוצה של 212 מטופלים עם COPD, שחולקו לשתי קבוצות: 47 עם פקקי ריר (MP) ו-165 ללא פקקי ריר (NMP). נמצאה הימצאות של פקקי ריר באוכלוסיית COPD זו כ-28.33%. ניתוח סטטיסטי, המפורט בטבלה 1, זיהה הבדלים משמעותיים בין קבוצות MP ו-NMP במספר מדדים מרכזיים. אלה כללו מדד מסת גוף (BMI), תדירות ההחמרות החריפות (AE), שכיחות ברונכיאקטזיס ורינוסינוזיטיס כרונית, זרימת נשיפה כפויה ב-25–75% מנפח הריאות (FEF25–75pred%), יחס נפח שאריתי לקיבולת ריאה כוללת (RV/T...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

במחקר זה, שכיחות היווצרות פקקי ריר שזוהו ב-CT בקרב חולי COPD מאושפזים הייתה 22.16%, בהתאם להערכות שדווחו בספרות קודמת27. פקקי ריר ב-COPD הם בעלי משמעות קלינית בשל הקשר שלהם לירידה מואצת בתפקוד הריאות, עלייה בתדירות ההחמרה החריפהוסיכון גבוה יותר לתמותה. למרות זאת, בעבר היה חסר כלי חיזוי מאומת לזיהוי מטופלים בסיכון. ניתוח זה זיהה ברונכיאקטזיס, רינוסינוסיטיס כרונית (CRS), BMI, FEF25–75%pred, RV/TLC ו-25(OH)D כגורמי סיכון עצמאיים לפקקי ריר שזוה...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים או מערכות יחסים אישיות שיכולות להשפיע על העבודה המדווחת במאמר זה. אין להם גם ניגודי עניינים בנוגע לפרסום כתב היד הזה. המחקר בוצע בהתאם לסטנדרטים אתיים, וכל המחברים תרמו לעבודה בהתאם לדרישות כתב העת. אין אינטרסים פיננסיים או לא-פיננסיים שעלולים להטות את המחקר או את הפרשנות של התוצאות. המחברים מאשרים כי כלי השפה מבוססי הבינה המלאכותית (Grammarly ו-Quilbot) שימשו לשיפור וליטוש הדקדוק והניסוח של כתב היד. כל חלקי כתב היד נכתבו ידנית על ידי המחברים, ואפילו לאחר השימוש בכלים לליטוש המאמר, המחברים בדקו ידנית את התוצאה הסופית. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי. כל אחד מהם לוקח אחריות מלאה על דיוק ויושרה של העבודה.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה נתמך על ידי "השוואת תכונות ניתנות לטיפול של ברונכיאקטזיס עם פנוטיפים קליניים שונים: מחקר קוהורט פרוספקטיבי" תחת גרנט (LCYSSQ20220823091203007) ממרכז המחקר הקליני למחלות נשימה בשנזן, מכון שנזן למחלות נשימה, בית החולים העממי של שנזן בסין.

אני רוצה להביע את תודתי הכנה לכל מי שתרם למחקר זה ולכתיבת כתב היד. ראשית כל, אני חייב תודה עמוקה למפקח שלי, הה הואנג, על עידודו המתמיד, ההכוונה החשובה וההערות המעמיקות לאורך כל התהליך. המומחיות והסבלנות שלו היו חיוניים בעזרה שלי להבהיר את רעיונותיי ולשפר את איכות העבודה הזו. אני גם מודה לעמיתיי במחלקה לרפואה ריאתית וטיפול נמרץ, בבית החולים הראשון המסונף של אוניברסיטת שנזן (בית החולים השני של שנזן), שנזן, גואנגדונג, סין, במיוחד ליאן ג'אנג, ג'י יאנג ואחרים. הם סיפקו לי תמיכה חיונית, כולל שיתוף ציוד ניסיוני, מתן ייעוץ טכני והשתתפות בדיונים פורים. התרומות שלהם סייעו משמעותית למחקר שלי. בנוסף, אני רוצה להודות ל"השוואת תכונות ניתנות לטיפול של ברונכיאקטזיס עם פנוטיפים קליניים שונים: מחקר קוהורט פרוספקטיבי" על התמיכה הכספית, בלעדיה מחקר זה לא היה אפשרי. לבסוף, אני רוצה להודות למשפחתי ולחבריי על התמיכה וההבנה הבלתי מתפשרת שלהם במהלך המחקר והכתיבה שלי. האהבה והעידוד שלהם נתנו לי את הכוח להתגבר על קשיים ולהשלים את העבודה הזו.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
סריקי HRCT
 		שנזן
שני
בית חולים עממי		משמש לאבחון חסימת ריר בדרכי הנשימה הקטנות בחולי COPD
תוכנת SPSS 25.01BMתוכנה סטטיסטית המשמשת לניתוח נתונים, כולל מבחני t ורגרסיה לוגיסטית.
תוכנת R (חבילות: mms, mstate, וכו')

 		קרן R לחישוב סטטיסטימשמשת לניתוח סטטיסטי ואימות מודל, כולל חישוב מדד ה-C.
מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניותשנזן
שני
בית חולים עממי		מקור נתונים למשתנים קליניים ומעבדתיים, כולל היסטוריית מטופלים ופרמטרים אבחוניים.
משוואה רגרסיה לוגיסטית
 		מותאם אישית
(מיושם באמצעות
SPSS ו-R)		משמש לסינון גורמי סיכון עצמאיים הקשורים לחסימת ריר בדרכי הנשימה הקטנות בחולי COPD.

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Fazleen, A., Wilkinson, T. Early COPD: current evidence for diagnosis and management. Ther. Adv. Respir. Dis. 14, 1753466620942128(2020).
  2. Eapen, M. S., et al. Profiling cellular and inflammatory changes in the airway wall of mild to moderate COPD. Respirology. 22, 1125-1132 (2017).
  3. Bu, T., Wang, L. F., Yin, Y. Q. How do innate immune cells contribute to airway remodeling in COPD progression? Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 15, 107-116 (2020).
  4. Ladjemi, M. Z., et al. Increased IgA expression in lung lymphoid follicles in severe COPD. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 199, 592-602 (2019).
  5. Blackburn, J. B., et al. Secretory cells are the primary source of pIgR in small airways. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 67, 334-345 (2022).
  6. Polosukhin, V. V., et al. Secretory IgA deficiency in individual small airways is associated with persistent inflammation and remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 195, 1010-1021 (2017).
  7. Zakarya, R., et al. BET proteins are associated with the induction of small airway fibrosis in COPD. Thorax. 76, 647-655 (2021).
  8. Mahmood, M. Q., et al. Transforming growth factor (TGF)β1 and Smad signalling pathways: a likely key to EMT-associated COPD pathogenesis. Respirology. 22, 974-985 (2017).
  9. Balázs, A., Mall, M. A. Mucus obstruction and inflammation in early cystic fibrosis lung disease: emerging role of the IL-1 signaling pathway. Pediatr. Pulmonol. 54, S5-S12 (2019).
  10. Radicioni, G., et al. Airway mucin MUC5AC and MUC5B concentrations and the initiation and progression of COPD: an analysis of the SPIROMICS cohort. Lancet Respir. Med. 9, 1241-1254 (2021).
  11. Ghosh, A., Boucher, R. C., Tarran, R. Airway hydration and COPD. Cell. Mol. Life Sci. 72, 3637-3652 (2015).
  12. Dunican, E. M., Watchorn, D. C., Fahy, J. V. Autopsy and imaging studies of mucus in asthma: lessons learned about disease mechanisms and the role of mucus in airflow obstruction. Ann. Am. Thorac. Soc. 15, S184-S191 (2018).
  13. Thornton, D. J., Rousseau, K., McGuckin, M. A. Structure and function of the polymeric mucins in airways mucus. Annu. Rev. Physiol. 70, 459-486 (2008).
  14. Mall, M. A., Danahay, H., Boucher, R. C. Emerging concepts and therapies for mucoobstructive lung disease. Ann. Am. Thorac. Soc. 15, S216-S226 (2018).
  15. Hogg, J. C., et al. Survival after lung volume reduction in COPD: insights from small airway pathology. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 176, 454-459 (2007).
  16. Jacobson, P. K., Lind, L., Persson, H. L. The exacerbation of COPD: which symptom is most important to monitor? Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 18, 1533-1541 (2023).
  17. Inoue, D., et al. Mechanisms of mucin production by rhinovirus infection in cultured human airway epithelial cells. Respir. Physiol. Neurobiol. 154, 484-499 (2006).
  18. Jing, Y., et al. NOTCH3 contributes to rhinovirus-induced goblet cell hyperplasia in COPD airway epithelial cells. Thorax. 74, 18-32 (2019).
  19. Lillehoj, E. P., et al. Neuraminidase 1-mediated desialylation of the mucin 1 ectodomain releases a decoy receptor protecting against Pseudomonas aeruginosa lung infection. J. Biol. Chem. 294, 662-678 (2019).
  20. Kato, K., et al. Membrane-tethered MUC1 mucin counter-regulates the phagocytic activity of macrophages. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 54, 515-523 (2016).
  21. Hogg, J. C. Pathophysiology of airflow limitation in COPD. Lancet. 364, 709-721 (2004).
  22. Lin, V. Y., et al. Excess mucus viscosity and airway dehydration impact COPD airway clearance. Eur. Respir. J. 55, 1900419(2020).
  23. Dunican, E. M., et al. Mucus plugs in patients with asthma linked to eosinophilia and airflow obstruction. J. Clin. Invest. 128, 997-1009 (2018).
  24. Dunican, E. M., et al. Mucus plugs and emphysema in the pathophysiology of airflow obstruction and hypoxemia in smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 203, 957-968 (2021).
  25. Kun, J., et al. Reduced serum 25(OH)D is closely related to bronchial mucus plug formation in children with mycoplasma pneumonia: a prospective cohort study. Front. Public Health. 11, 1099683(2023).
  26. Kodaka, N., et al. Effectiveness of mucus plug removal by bronchoscopy for high-attenuation mucus with allergic bronchopulmonary mycosis. Allergol. Int. 71, 150-152 (2022).
  27. Okajima, Y., et al. Luminal plugging on chest CT scan: association with lung function, quality of life, and COPD clinical phenotypes. Chest. 158, 121-130 (2020).
  28. Rogliani, P., Calzetta, L. Impact of airway-occluding mucus plugs on mortality in COPD according to disease severity: a subset analysis from COPDGene. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 20, 831-840 (2025).
  29. da Silva, S. M. D., et al. Bronchiectasis associated with severe COPD: clinical, functional, microbiological and tomographic features. Lung India. 39, 502-509 (2022).
  30. Polosukhin, V. V., et al. Small airway determinants of airflow limitation in COPD. Thorax. 76, 1079-1088 (2021).
  31. Yang, C., et al. Correlation of luminal mucus score in large airways with lung function and quality of life in severe acute exacerbation of COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 16, 1449-1459 (2021).
  32. Yasuo, M., et al. Differences between central airway obstruction and COPD detected with the forced oscillation technique. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 15, 1425-1434 (2020).
  33. Islam, S., et al. Association of serum vitamin D (25OHD) level with acute exacerbation of COPD. Mymensingh Med. J. 28, 441-448 (2019).
  34. Ghosh, A. J., et al. Vitamin D deficiency is associated with respiratory symptoms and airway wall thickening in smokers with and without COPD: a prospective cohort study. BMC Pulm. Med. 20, 141(2020).
  35. Kurian, N., et al. Dual role for a MEK inhibitor as a modulator of inflammation and host defense in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 14, 2611-2624 (2019).
  36. Jiang, J. J., et al. TLR3 inhibitor and tyrosine kinase inhibitor attenuate cigarette smoke/poly I:C-induced airway inflammation and remodeling via the EGFR/TLR3/MAPK pathway. Eur. J. Pharmacol. 890, 173654(2021).
  37. Liu, W., et al. Chinese patent medicine for COPD based on tonifying Qi, promoting blood circulation, and resolving phlegm: a systematic review of RCTs. J. Tradit. Chin. Med. 35, 1-10 (2015).
  38. Jorde, I., et al. Association of serum vitamin D levels with disease severity, systemic inflammation, lung function loss, and exacerbations in COPD patients. J. Thorac. Dis. 13, 3597-3609 (2021).
  39. Wannamethee, S. G., et al. Vitamin D deficiency, impaired lung function, and total and respiratory mortality in older men: The British Regional Heart Study. BMJ Open. 11, e040650(2021).
  40. Liu, W., Zhang, X., Mao, B., Jiang, H. Systems pharmacology-based study of Tanreqing injection in airway mucus hypersecretion. J. Ethnopharmacol. 249, 112425(2020).
  41. Lange, P., et al. Relation of ventilatory impairment and chronic mucus hypersecretion to mortality from obstructive lung disease and from all causes. Thorax. 45, 579-585 (1990).
  42. Wu, Z., Wang, D., Tang, C. A novel nomogram for predicting the risk of coronary atherosclerosis in patients with gastroesophageal reflux disease. Arab J. Gastroenterol. 26, 176-184 (2025).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Chronic Obstructive PulmonaryMucus ObstructionNomogram ValidationSmall Airway MucusChest Computed TomographyCOPD Risk PredictionLogistic RegressionReceiver Operating CharacteristicBronchiectasisForced Expiratory Flow

Related Articles