Method Article

בניית ואימות נומוגרפיה לזיהוי חסימת ריר אצל מטופלים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית

DOI:

10.3791/69780

⸱

June 9th, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University (Shenzhen Second People's Hospital)

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה נועד לזהות מנבאים קליניים עצמאיים של פקקי ריר דרכי נשימה קטנים שזוהו על ידי CT אצל חולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) ולבנות ולאמת נומוגרפיה לחיזוי סיכון אישי.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

חסימת ריר בדרכי האוויר הקטנות בטומווריה ממוחשבת של החזה (CT) היא ממצא משמעותי קלינית במחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), הקשורה לירידה מואצת בתפקוד הריאות, לעלייה בתדירות ההחמרות החריפות ולרגישות גבוהה יותר לזיהומים בדרכי הנשימה. עם זאת, כיום חסר כלי חיזוי מאומת לזיהוי חולים בסיכון לפלאגים ריריים שזוהו ב-CT. מחקר זה נועד לפתח ולאמת נומוגרפיה לחיזוי חסימת ריר דרכי הנשימה הקטנות אצל חולים עם COPD. נרשמנו בדיעבד 212 חולי COPD מבית החולים השני של שנזן (ינואר 2021 עד יוני 2022), מתוכם 47 קיבלו פקקי ריר מאומתים ב-CT (קבוצת פקק ריר, MP) ו-165 לא. ניתוחי מאפייני תפעול חד-משתניים ומקלטים (ROC) שימשו לזיהוי מנבאים מועמדים. בוצעה רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית לבניית המודל החיזוי הסופי, שהוסב לאחר מכן לנומוגרמה. אימות פנימי בוצע באמצעות דגימת בוטסטרפ (1000 איטרציות). ברונכיאקטזיס, רינוסינוזיטיס כרונית (CRS), מדד מסת הגוף (BMI), זרימת נשיפה כפויה ב-25–75% מהחזון (FEF25–75%pred), יחס נפח שארית ליחס קיבולת ריאה שארית (RV/TLC), וסרום 25-הידרוקסיויטמין D [25(OH)D] זוהו כגורמי סיכון עצמאיים לפקקי ריר CT. הנומוגרמה הראתה ערך חיזוי מצוין עם AUC של 0.9611. עקומות כיול וניתוחי עקומות החלטה הראו תועלת קלינית טובה. אימות פנימי של Bootstrap תמך עוד יותר ביציבות החיזוי של המודל. נומוגרפיה זו מספקת כלי מעשי ומותאם אישית לזיהוי מוקדם וניהול מותאם אישית של חולי COPD בסיכון לחסימת ריר בדרכי הנשימה הקטנות.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) מאופיינת בהגבלת זרימת אוויר מתמשכת וכמעט בלתי הפיכה. ארגון הבריאות העולמי מציין כי הוא צפוי להפוך לגורם השלישי בגודלו למוות בעולם עד שנת 2030. המחלה מתחילה בעיקר בדרכי האוויר הקטנות (דרכי אוויר בקוטר פנימי של פחות מ-2 מ"מ), המייצגות אתר בסיסי לפתולוגיית COPD. שינויים מבניים ודלקתיים באזורים אלו לעיתים קרובות מקדים את הופעת התסמינים הקליניים במספר שנים, אך תורמים משמעותית לחסימת זרימת האוויר. סימנים פתולוגיים של מחלת דרכי נשימה קטנות ב-COPD כוללים חדירה על ידי תאים דלקתיים, פגיעה במנגנוני ההגנה האפיתליאליים 5,6 עיצוב דרכי הנשימה ופיברוזיס 7,8,9 והיווצרות פקקי ריר (MP)10,11.

פקקי ריר בדרכי הנשימה ב-COPD מייצגים הצטברות פתולוגית של ריר בתוך לומן דרכי הנשימה, מה שמוביל להגבלת זרימת האוויר12. היווצרות פקקי ריר קשורה לסביבה פרו-דלקתית, המאופיינת בספירות גבוהות של אאוזינופילים ובהגברת ביטוי גן ציטוקינים מסוג 213. ריר תוך-לומינלי מופרז פוגע בדיפוזיית חמצן וגורם להיפוקסיה בתאי האפיתל בדרכי הנשימה, מה שיוצר תנאים נוחים להתיישבות חיידקית מתמשכת ולזיהומים נמנים בדרכי הנשימה התחתונות14. זיהומים אלו מחמירים את חומרת המחלה ומגבירים את הסיכון לתמותה15. הפרשת ריר מוגברת בדרכי הנשימה זוהתה גם כגורם מקדים לאירועי החמרה חריפים ב-COPD16. דבר זה מדגיש את הצורך הקריטי בגילוי מוקדם ובהבנה מכנית של הגורמים התורמים לפלאגים ריריים אצל חולי COPD.

מגוון גורמי סיכון נקשרו להיווצרות פקקי ריר בדרכי הנשימה במחלות כרוניות בדרכי הנשימה, כולל זיהומים ויראליים17,18, קולוניזציה על ידי Pseudomonas aeruginosa19,20 פרקי החמרה חריפים חוזרים, פגיעה בתפקוד הריאות כפי שנמדד בנפח נשיפה כפוי בשנייה אחת (FEV1)21, היסטוריית עישון22, רמות גבוהות של אאוזינופיל פרוקסידאז23, ריכוזי חלבון מוטין תוך-ברונכיאלי 5B (MUC5B), ורמות של 25-הידרוקסיויטמין D (25(OH)D), וכן זיהומים המיוחסים למיקופלזמה ואספרגילוס. מינים 24,25,26. עם זאת, פרופיל הסיכון הספציפי להתפתחות פלאג רירי אצל חולי COPD נותר מאופיין באופן חלקי, והתועלת הפרוגנוסטית של גורמי סיכון בודדים בבידוד מוגבלת.

גישה רב-גורמית המשלבת מספר מנבאים עשויה להניב סטרטיפיקציה קלינית משמעותית יותר לסיכון. נומוגרמות יושמו באופן נרחב בתחומים רפואיים, כולל אונקולוגיה, קרדיולוגיה וריאות, כדי להקל על חיזוי הישרדות, סיווג סיכוניםוקבלת החלטות טיפולית. הם מספקים דרך מורכבת וניתנת לפרשנות ללכוד אינטראקציות מורכבות בין משתנים קליניים מגוונים. למרות שימושם הרחב, אין נומוגרפיה מאומתת לחיזוי פקקי ריר שזוהו על ידי CT אצל חולי COPD. מחקר זה מתמודד עם פער זה על ידי זיהוי גורמי סיכון עצמאיים להיווצרות פקקי ריר ב-COPD ופיתוח נומוגרפיה חזויה מאומתת לאפשר הערכת סיכון מותאמת. כלי כזה יכול להשתלב בקלות בתהליכי ניהול שגרתיים של COPD, במיוחד במרכזים עם גישה להדמיית HRCT וספירומטריה, כדי לתמוך בהתערבויות מוקדות מוקדמות ולהפחית את נטל ההחמרה אצל מטופלים בסיכון.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחקר הנוכחי אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים השני של שנזן (פרוטוקול מס' 20193357024). הסכמה מדעת התקבלה מכל המשתתפים או מנציגיהם המשפטיים לפני ההרשמה.

אוכלוסיית מחקר ומתודולוגיה

מחקר זה תוכנן כמחקר קוהורט רטרוספקטיבי במרכז יחיד. תיקים רפואיים של מטופלים עם אבחנה ראשונית של COPD במחלקה לרפואה נשימתית, בית החולים השני של שנזן, בין ינואר 2021 ליוני 2022, נבדקו. כל המטופלים הבוגרים (≥18 שנים) עם אבחנה ראשונית של COPD נבדקו תחילה באמצעות קידוד סיווג מחלות בינלאומי (ICD-10) וסקירת תיקים ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות (EMR) של בית החולים.

קריטריוני הכללה

(1) אבחנה מאושרת של COPD בהתאם להנחיות היוזמה הגלובלית למחלות ריאות חסימתיות כרוניות (GOLD); (2) זמינות של טומוגרפיה ממוחשבת ברזולוציה גבוהה (HRCT) של החזה שבוצעה בתוך שבוע מהאשפוז; (3) זמינות של ספירומטריה מלאה ונתוני מעבדה; ו-(4) לפחות שנה אחת של נתוני מעקב למעקב אחר החמרה חריפה.

קריטריוני החרגה

(1) זיהומים ריאתיים פעילים (למשל, דלקת ריאות או שחפת) בזמן הדמיית HRCT; (2) ממאירות ריאתית קיימת יחד; (3) ניתוח חזה קודם עם השפעה פוטנציאלית על אנטומיית דרכי הנשימה; ו-(4) חסרים נתונים קליניים קריטיים או הדמיה שאינה מוערכת עקב ארטיפקטים של תנועה. לאחר יישום קריטריונים אלו, נרשמה קבוצה אחרונה של 212 מטופלים, שכללה 47 מטופלים בקבוצת הפקק החיובי לריר (MP) ו-165 מטופלים בקבוצת הלא-פקק הריר (NMP). תמונות מייצגות של HRCT מוצגות באיור 1. מטופלים בקבוצת ה-NMP (n = 165) שימשו כבקרים פנימיים, שאפשרו השוואה סטטיסטית של מאפיינים קליניים, מדדי תפקוד ריאתי וסמנים ביולוגיים במעבדה בין קבוצות. כל הניתוחים נערכו על קבוצה מבוקרת פנימית זו כדי לתמוך בפיתוח מודלים מונחה השערות.

איסוף נתונים

חילוץ הנתונים התבצע לפי פרוטוקול מובנה וסדרתי. המשתנים הדמוגרפיים שנאספו כללו גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI) ומצב עישון. משתני ההיסטוריה הקלינית כללו משך ה-COPD, תדירות החמרה חריפה ותחלואות נלוות. פרמטרי הספירומטריה נאספו כולל FEV1%, FEV1 לקיבולת חיונית כפויה (FVC), קיבולת חיונית (VC), זרימת נשיפה כפויה (FEF25–75%pred), נפח שאריתי (RV), קיבולת ריאה כוללת (TLC), ויחס RV/TLC. מדדי המעבדה כללו את האימונוגלובולין הכולל E (IgE), 25-הידרוקסיויטמין D(25(OH)D), סידן בסרום (Ca2+), זרחן, אנטיגן פחמימות (CA199), וחנקן חנקן נשיפה חלקית (FeNO), ותחמוצת חנקן מולכת בדרכי האוויר (CaNO). בדיקות תחלואה נלווים כללו דלקת סינוסים, אסתמה, ברונכיאקטזיס, קולוניזציה פטרייתית וחיידקית, ומחלות לב וכלי דם ומטבוליות. כל הנתונים נאספו ממערכת הרשומה הרפואית האלקטרונית (EMR) של בית החולים. תמונות HRCT נלקחו מארכיון מערכת הארכוב והתקשורת של בית החולים (PACS). פרטים על התוכנה והציוד ששימשו במחקר זה מסופקים בטבלת החומרים. לא נעשה שימוש בחומרים פיזיים או חומרים מעבדתיים; כל הניתוחים בוצעו באמצעות נתונים קליניים ורדיולוגיים קיימים. כל נתוני המטופלים נבדקו על ידי שני חוקרים עצמאיים. הנתונים החסרים טופלו באמצעות שיטת ההעברה הלא-פרמטרית 'missForest' שיושמה ב-R, כדי למזער עיוות בניתוחים רב-משתניים.

קריטריוני אבחון HRCT לפקקי ריר

כל המטופלים עברו HRCT באמצעות פרוטוקולי הדמיה מוסדיים סטנדרטיים. פקקי ריר הוגדרו רדיולוגית על פרוסות CT אקסיאליות כפי שזוהו כמבני החלשה צינוריים או מתפצלים של רקמות רכות התופסות לומן דרכי האוויר, הנראים לפחות על שני פרוסות ציריות סמוכות, בהתאם לקריטריונים האבחנתיים שפורסמו. רק מקרים עם אטימות דרכי האוויר הסגמנטלית או התת-סגמנטלית מסומנות בבירור, עם החלשת רקמות רכות בדומה לרקמה רכה ואינם מיוחסים לארטיפקטס או לברונכיאקטזיס בלבד, סומנו כחיוביים לפקקי ריר. הדמיית HRCT בוצעה באמצעות סורק CT של Siemens SOMATOM Definition AS (128 פרוסות) עם פרמטרי רכישה הבאים: עובי פרוסה 1.0 מ"מ, מרווח שחזור 0.75 מ"מ, ושימוש בגרעין ברזולוציה גבוהה של B70f. התמונות נבדקו בהגדרות חלון ריאות סטנדרטיות (רוחב חלון: 1600 יחידות הונספילד [HU]; גובה חלון: 600 HU. שני רדיולוגים מוסמכים לבית החזה עם ניסיון של למעלה מ-8 שנים בדקו באופן עצמאי את כל הסריקות. מקרים עם אי-התאמות פרשניות נפתרו בדיון קונצנזוס. הקריטריונים האבחנתיים יושמו באופן אחיד בכל המקרים כדי להבטיח עקביות בסיווג.

בניית נומוגרמה, הערכה ואימות

פותחה נומוגרפיה לחיזוי פקקי ריר שזוהו ב-CT בחולי COPD בהתבסס על תוצאות רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. המודל הסופי כלל את המנבאים הבלתי תלויים הבאים: ברונכיאקטזיס, רינוסינוזיטיס כרונית (CRS), החמרות חריפות (AE), BMI, FEF25–75%pred, יחס RV/TLC, ורמות סרום 25(OH)D. לכל מנבא מוקצה ניקוד בסולם נקודות אופקי; הניקוד הבודד מסוכם להניב ציון כולל, התואם להסתברות החזויה לנוכחות פקק ריר בסולם ההסתברות של הפלט. הנומוגרמה עברה אימות פנימי באמצעות דגימת בוטסטרפ (1000 איטרציות) להערכת דיוק חיזוי והבחנה באמצעות עקומות כיול (AUC ו-ROC).

ניתוחים סטטיסטיים

כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו באמצעות גרסה R 4.1.2 וגרסה 25.0 של IBM SPSS Statistics. נתונים קטגוריים הובאו לתדרים ואחוזים; השוואות בין קבוצות בוצעו באמצעות מבחן חי-בריבוע או מבחן פישר המדויק, לפי הצורך. נתונים רציפים עם התפלגות נורמלית הוצגו כסטיית תקן ממוצעת ± (SD) והושוו באמצעות מבחן t לדגימות בלתי תלוי; נתונים רציפים שאינם מבוזרים נורמלית הובאו לידי ביטוי כחציון (טווח בין-רבעוני (IQR) והושוו באמצעות מבחן Mann-Whitney U. משתנים עם P < 0.1 בניתוח רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית נכללו במודל, בהתאם לפרקטיקה הסטנדרטית בפיתוח מודל חיזוי. חבילות R ששימשו היו "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" ו-"missForest". בניית נומוגרמה יושמה באמצעות פונקציות lrm ונומוגרם מחבילת rms. עקומות ROC וערכי AUC חושבו באמצעות פונקציות ROC ו-AUC מחבילת pROC. עקומות כיול נוצרו באמצעות פונקציית הכיול ב-RMS. ניתוח עקומת ההחלטה (DCA) בוצע באמצעות פונקציית עקומת ההחלטה מחבילת ה-rmda. אימפוטציה של נתונים חסרים בוצעה באמצעות פונקציית missForest. אימות פנימי של Bootstrap (1000 איטרציות) בוצע באמצעות חבילת האתחול. זרע אקראי קבוע (set.seed[240708] הוחל בתחילת הניתוח כדי להבטיח שחזוריות. ערך P של < 0.05 נחשב למובהק סטטיסטית. נוסחת מודל הרגרסיה הלוגיסטית הייתה:

glm(mucus_status ~ ברונכיאקטזיס + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, משפחה = "בינום")

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מאפייני בסיס

המחקר כלל קבוצה של 212 מטופלים עם COPD, שחולקו לשתי קבוצות: 47 עם פקקי ריר (MP) ו-165 ללא פקקי ריר (NMP). נמצאה הימצאות של פקקי ריר באוכלוסיית COPD זו כ-28.33%. ניתוח סטטיסטי, המפורט בטבלה 1, זיהה הבדלים משמעותיים בין קבוצות MP ו-NMP במספר מדדים מרכזיים. אלה כללו מדד מסת גוף (BMI), תדירות ההחמרות החריפות (AE), שכיחות ברונכיאקטזיס ורינוסינוזיטיס כרונית, זרימת נשיפה כפויה ב-25–75% מנפח הריאות (FEF25–75pred%), יחס נפח שאריתי לקיבולת ריאה כוללת (RV/TLC), ורמות דם של אנטיגן פחמימות 199 (CA199) ו-25-הידרוקסיויטמין D (25(OH)D), שכל אחד מהם הראה ערך P נמוך מ-0.05. לחולי COPD בקבוצת MP היו AE גבוהים משמעותית, ברונכיאקטזיס משולב, סינוסיטיס, זיהום פטרייתי ומדד CA199 גבוה יותר מקבוצת NMP (P < 0.05), ו-BMI, FEF 25–75% ו-RV/TLC נמוך משמעותית לעומת קבוצת NMP (P < 0.05). טבלה 1 מציגה את המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים הבסיסיים של קבוצות COPD, ומציעה סקירה מפורטת וכמותית של אוכלוסיית המחקר. טבלה זו חיונית להדגשת ההבדלים הקליניים והפיזיולוגיים בין קבוצות MP ו-NMP בקרב חולי COPD, ובכך להניח את היסודות לניתוח נוסף ופרשנות קלינית.

ניתוח רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית

כדי לזהות מנבאים פוטנציאליים להיווצרות פקקי ריר, ביצענו תחילה ניתוחי רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית עבור המשתנים הקליניים והרדיולוגיים שתוארו לעיל. מספר גורמים הראו קשרים לנוכחות פקק ריר בסף P < 0.1 ולכן נבחרו להערכה נוספת. קריטריון כולל זה סייע להבטיח שהמשתנים הרלוונטיים לא יוחרגו מוקדם מדי. המנבאים המועמדים הללו עברו לאחר מכן ניתוח ROC ורגרסיה לוגיסטית רב-משתנית לפיתוח המודל החיזוי הסופי.

ניתוח ROC וערכי חיתוך אופטימליים

במחקר זה, הוגדר השפעת רירית כמשתנה תלוי. בחרנו שמונה משתנים שהראו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין קבוצות MP (פגיעה מולקואידית חיובית) ו-NMP (שלילי לפגיעה מוקואידית) לניתוח עקומות מאפיין פעולה של מקלט (ROC). תוצאות ניתוח זה מוצגות באופן שיטתי בטבלה 2. יתרה מזאת, באמצעות ניתוח עקומת ROC, נקבעו ערכי החיתוך האופטימליים למשתנים אלו, כאשר הממצאים תועדו היטב בטבלה 3. במחקר זה, נקבעו נקודות חיתוך אופטימליות למשתנים באמצעות מדד יודן המקסימלי, כפי שמפורט בטבלה. הסטטוס החיובי של פקק הריר הוגדר על פי קריטריוני HRCT: נוכחות צפיפות רקמה רכה בתוך הלומן הברונכיאלי שתופסת לפחות 50% מקוטר דרכי הנשימה, נוכחת לפחות בשתי פרוסות אקסיאליות רצופות, והתאמה לריר ולא לחומר או נוזל. ערכי חיתוך למשתנים רציפים (למשל, FEF25–75, RV/TLC, ויטמין D) נקבעו באמצעות ניתוח עקומת ROC. הסף האופטימלי לכל אחת נקבע באמצעות מדד יודן (רגישות + ספציפיות – 1), שמזהה את הסף שממקסם בו זמנית רגישות וסגוליות. זה מזהה את הערך שממקסם רגישות וספציפיות. ספים אלו שימשו להמרת משתנים לקטגוריות בינאריות עבור רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית.

ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית של MP

בוצע ניתוח רגרסיה לוגיסטית מתקדם בשלבים, כאשר נוכחות פקקי ריר היא המשתנה התלוי. הניתוח השתמש בניבויים דיכוטומיים לזיהוי גורמי סיכון עצמאיים. ממצאים אלו מפורטים בטבלה 4. באמצעות משתנים משמעותיים בניתוח חד-משתני, מודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית חשף תוצאות מובהקות סטטיסטית. הניתוח זיהה מספר גורמי סיכון עצמאיים לפקקי ריר שזוהו על ידי CT בחולי COPD. אלה כללו ברונכיאקטזיס, עם יחס סיכויים (OR) ורווח אמון (CI) של 95% של 13.699 (4.256, 44.1); רינוסינוסיטיס כרונית, עם רווח בר-סמך OR של 95% של 7.291 (1.867, 28.467); מדד מסת גוף, עם רווח בר סמך של OR 95% של 0.17 (0.053, 0.547); זרימת נשיפה כפויה ב-25–75% מנפח הריאות החזוי (FEF25–75% פרדיזון), עם רווח בר-סמך של OR 95% של 0.091 (0.027, 0.307); נפח שאריתי ליחס קיבולת ריאה כוללת (RV/TLC), עם רווח בר-סמך של OR 95% של 0.144 (0.038, 0.541); ורמות 25-הידרוקסיויטמין D (25(OH)D) בסרום עם רווח בר-סמך של OR 95% של 0.042 (0.011, 0.151) (P < 0.05). ממצאים אלו מפורטים בטבלה 5.

הערכת נומוגרמה

הנומוגרמה שנבנתה במחקר זה היא תרגום חזותי של מודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית ומשמשת ככלי הערכת סיכון מותאם אישית וניתן לפענוח. לכל מנבא במודל מוקצה ערך נקודה על ציר אופקי; נקודות אלו מסוכמות כדי להניב ציון כולל, שממפה לסולם הסתברות המציין את הסיכון לנוכחות פקקי ריר. ממשק גרפי זה מאפשר לרופאים להעריך סיכון ספציפי למטופל באמצעות נתונים קליניים ודימותיים זמינים באופן שגרתי. גישה זו פועלת לפי מסגרות מאומתות קודמות, כמו הנומוגרמה של תסחיף ריאתי שהוצעה. איור 1 מציג את מידול דיאגרמת קו העמודה, ואיור 2 מציג דיאגרמת עמודה-קו שנבנתה כדי להמחיש את ההשפעה היחסית של תכונות חיזוי במודל הנומוגרמה. עמודות מייצגות גורמי סיכון בודדים (למשל, ברונכיאקטזיס, CRS, BMI), בעוד שגובהי הקווים מצביעים על חוזק התרומה שלהם להסתברות החזויה לנוכחות פקקי ריר. הדיאגרמה מסייעת בפרשנות של משקלים ואינטראקציות של תכונות. כל הערכים נוצרו מפלט רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית. אין פסי שגיאה או פסי סולם חלים; תוצאות האישור, המוצגות באיור 3, מראות התאמה משמעותית בין הופעות חזויות למציאות של פקקי ריר בחולי COPD. ה-AUC באיור 4 מאמת את דיוק המודל. הדפוס המוצג על ידי עקומות הכיול באיור 5 מדגיש בבירור את ערך החיזוי האמין של הנומוגרמה בסביבה קלינית, בעוד שאיור 6 מדגיש את דיוק אמינות המודל דרך גרף הרגישות.

זמינות נתונים:

כל הנתונים הגולמיים הרלוונטיים התומכים בממצאי מחקר זה הוגשו כטבלה המשלימים (Supplement).

figure-results-1
איור 1: תמונת HRCT מייצגת של מטופל COPD מקבוצת MP החיובית לפלאג רירי, המדגימה מצב פקק רירי קטן. חצים צהובים מצביעים על מבני החלשה של רקמות רכות צינוריות התופסות לומנים קטנים בדרכי הנשימה על פרוסות אקסיאליות סמוכות, בהתאם להיווצרות פקקי ריר. התמונה צולמה באמצעות סורק CT של Siemens SOMATOM Definition AS (128 פרוסות) עם הגדרות חלון ריאה (רוחב: 1,600 HU; גובה: −600 HU). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-2
איור 2: נומוגרפיה לחיזוי פקקי ריר דרכי נשימה קטנים שזוהו על ידי CT אצל חולי COPD. כל מנבא מיוצג על ציר אופקי עם ערך נקודה שהוקצה לו. ציונים בודדים מסוכמים ליצירת ציון כולל, שממפה את ההסתברות החזויה לנוכחות פקק ריר בסולם הפלט. המנבאים כללו: ברונכיאקטזיס, רינוסינוסיטיס כרונית (CRS), מדד מסת הגוף (BMI), FEF25–75%pred, יחס RV/TLC, ורמות סרום 25(OH)D. כל הערכים נגזרו ממודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-3
איור 3: עקומת מאפיין הפעולה של המקלט (ROC) של הנומוגרמה. העקומה האדומה מדגימה את הביצועים המובחנים של המודל בהבחנה בין מטופלי COPD שליליים לבין COPD שליליים לפקקי ריר. ציר ה-x מייצג את שיעור החיובי השגוי (1 − ספציפיות), וציר ה-y מייצג את קצב החיובי האמיתי (רגישות). קו ההתייחסות האלכסוני מייצג מסווג לא מבחין. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-4
איור 4: עקומת כיול לאימות פנימי של הנומוגרמה. ציר ה-x מייצג את ההסתברות החזויה בנומוגרמה, וציר ה-y מייצג את ההסתברות הנצפית (בפועל) לנוכחות פקק רירי. מוצגות שלוש עקומות: נראית (מנוקדת), מתוקנת בהטיה (מוצק), ואידיאלית (מקוווק). אימות פנימי של Bootstrap בוצע עם B = 1,000 חזרות (n = 212); השגיאה המוחלטת הממוצעת = 0.035, מה שמעיד על התאמה חזקה בין הסתברויות חזויות לנצפות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-5
איור 5: ניתוח עקומת החלטה (DCA) עבור הנומוגרמה. התועלת הקלינית נטו (ציר y) מוצגת מול טווח של הסתברויות סף סיכון גבוה (ציר x) עבור שלוש אסטרטגיות: נומוגרמה (אדום), treat-all (כחול), ו-treat-none (שחור). הנומוגרמה מראה תועלת נטו גבוהה יותר בהשוואה לאסטרטגיות ברירת מחדל בטווח הסף הקליני הרלוונטי. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

figure-results-6
איור 6: עקומת מאפיין פעולה של מקלט מאומת על ידי בוטסטרפ (ROC) של הנומוגרמה. העקומה השחורה מייצגת את עקומת ה-ROC הממוצעת, ופס השגיאה האדום מצביע על השונות בין 1,000 איטרציות של דגימת אתחול. השטח מתחת לעקומה (AUC = 0.9611; רווח בר-סמך 95%: 0.9382–0.984) מאשר את הביצועים האפליים הגבוהים ואת היציבות החיזוי של הנומוגרמה. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

משתנהMP (n = 47)NMP (n = 165)ערך P
גיל (שנים)68 (65–78)69 (64–74)0.39
גברים (%)39 (82.98%)139 (84.24%)1
נקבה (%)8 (17.02%)26 (15.76%)—
BMI (ק"ג/מ"ר)20.76 (19.55–23.10)23.03 (21.90–24.51)<0.001
משך המחלה (חודשים)10 (5–20)10 (5–13)0.06
עישון (שנות חבילה)30 (0–40)20 (0–40)0.35
AE ≥2/שנה (%)17 (36.17%)19 (11.52%)<0.001
אי ספיקת נשימה (%)8 (17.02%)25 (15.15%)0.82
ברונכיאקטזיס (%)33 (70.21%)38 (23.03%)<0.001
רינוסינוזיטיס כרונית (%)18 (38.30%)24 (14.55%)<0.001
זיהום פטרייתי (%)5 (10.64%)5 (3.03%)0.05
FEF25–75%12.00 (9.40–18.71)19.00 (13.27–29.30)<0.001
RV/TLC (%)45.51 (42.85–49.25)48.68 (43.32–54.51)0.02
CA19926.82 (17.65–49.94)13.86 (10.60–20.61)<0.001
25(OH)D (ng/mL)21.05 (18.49–23.40)25.32 (23.66–27.74)<0.001

טבלה 1: מאפיינים קליניים ודמוגרפיים בסיסיים של קבוצת המחקר. השוואה בין קבוצות הפקק החיובי לריר (MP) והפקק השלילי (NMP). הנתונים מוצגים כ-n (%), ממוצע ± SD, או חציון (IQR) לפי הצורך. קיצורים: BMI, מדד מסת הגוף; AE, החמרות חריפות; FEV1%, נפח נשיפה כפוי באחוז של שנייה אחת צפוי; FEV1/FVC, יחס קיבולת חיונית כפוי FEV1; FEF25–75% פרדיון, זרימת נשיפה כפויה ב-25–75% צפוי. קיצורים; RV = נפח שארי; TLC = קיבולת ריאה כוללת; RV/TLC = יחס נפח שארית ליחס קיבולת ריאה כוללת; IgE = אימונוגלובולין E; 25(OH)D = 25-הידרוקסיויטמין D; CA199 = אנטיגן פחמימות 199; FeNO = תחמוצת חנקן נשיפה חלקית; CaNO = תחמוצת חנקן מולכת בדרכי האוויר.

משתנהAUC95% CIערך P
25(OH)D0.8260.755–0.896<0.001
BMI0.7370.652–0.821<0.001
CA1990.7570.670–0.843<0.001
ברונכיאקטזיס0.7360.651–0.820<0.001
FEF25–75%0.7160.632–0.800<0.001
RV/TLC0.6160.535–0.6970.015
AE0.6230.526–0.7210.01
רינוסינוזיטיס כרונית0.6190.522–0.7160.013

טבלה 2: תוצאות ניתוח ROC עבור משתני חיזוי מועמדים. ערכי שטח מתחת לעקומה (AUC) מוצגים עבור שמונה משתנים המראים הבדלים מובהקים סטטיסטית בין קבוצות MP ו-NMP, יחד עם רווחי ביטחון של 95%, רגישות וסגוליות.

משתנהחיתוךרגישותספציפיותמדד יודן
BMI21.110.8420.6170.459
25(OH)D23.060.8060.7450.551
RV/TLC49.820.4730.7870.26
FEF25–75%15.350.6790.7020.381
CA19917.080.8090.6850.494
ברונכיאקטזיס0.50.7020.770.472
AE0.50.3620.8850.247
רינוסינוזיטיס כרונית0.50.3830.8550.238

טבלה 3: ערכי חיתוך אופטימליים למנבאים רציפים. ערכי הסף נקבעו על ידי מדד יודן (רגישות + ספציפיות − 1) מניתוח עקומת ROC. המשתנים חולקו לדיכוטומיה בספים אלו לפני הכניסה לרגרסיה לוגיסטית רב-משתנית.

משתנהאו95% CIערך P
BMI0.1160.056–0.239<0.001
25(OH)D0.0820.039–0.177<0.001
FEF25–75%0.2010.099–0.406<0.001
RV/TLC0.3010.141–0.6460.002
CA1997.1093.403–14.852<0.001
ברונכיאקטזיס7.8783.825–16.226<0.001
AE4.3542.030–9.341<0.001
רינוסינוזיטיס כרונית3.6471.757–7.5680.001

טבלה 4: ניתוח רגרסיה לוגיסטית חד-משתנית של מנבאים מועמדים. התוצאות מוצגות כיחס סיכויים (OR) עם רווחי ביטחון של 95% (CI) וערכי P מתאימים. משתנים עם P < 0.1 נבחרו להכללה במודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית.

משתנהβאו95% CIערך P
ברונכיאקטזיס2.61713.6994.256–44.100<0.001
רינוסינוזיטיס כרונית1.9877.2911.867–28.4670.004
BMI-1.7710.170.053–0.5470.003
FEF25–75%-2.3970.0910.027–0.307<0.001
RV/TLC-1.9410.1440.038–0.5410.004
25(OH)D-3.1790.0420.011–0.151<0.001

טבלה 5: ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית מדורגת, זיהוי גורמי סיכון עצמאיים לפלאגים ריריים שזוהו ב-CT. התוצאות מוצגות כיחס סיכוי (OR) עם רווחי סמך של 95% (CI) וערכי P. P < 0.05 נחשב מובהק סטטיסטית.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

במחקר זה, שכיחות היווצרות פקקי ריר שזוהו ב-CT בקרב חולי COPD מאושפזים הייתה 22.16%, בהתאם להערכות שדווחו בספרות קודמת27. פקקי ריר ב-COPD הם בעלי משמעות קלינית בשל הקשר שלהם לירידה מואצת בתפקוד הריאות, עלייה בתדירות ההחמרה החריפהוסיכון גבוה יותר לתמותה. למרות זאת, בעבר היה חסר כלי חיזוי מאומת לזיהוי מטופלים בסיכון. ניתוח זה זיהה ברונכיאקטזיס, רינוסינוסיטיס כרונית (CRS), BMI, FEF25–75%pred, RV/TLC ו-25(OH)D כגורמי סיכון עצמאיים לפקקי ריר שזוהו ב-CT, ואלו שולבו בנומוגרפיה עם ביצועים מובחנים מצוינים.

ברונכיאקטזיס הראתה את הקשר העצמאי החזק ביותר להיווצרות פקקי ריר (OR = 13.70), בהתאם לתפקידה המוכר בפגיעה בניקוי הריר ובקידום קיפאון רירית. ממצאים אלו תומכים בהגדרה של חפיפה בין ברונכיאקטזיס ל-COPD (BCO) כפנוטיפ קליני מובחן עם רגישות מוגברת לחסימת דרכי נשימה קטנות29. ברונכיאקטזיס זוהתה רדיולוגית ב-24.5% מחולי COPD במחקר קודםשל 29, ומטופלים עם מחלה מקבילה הראו מעורבות נרחבת יותר בדרכי הנשימה, כולל לכידת אוויר ועיבוי דפנות פריברונכיאליות. הקשר העצמאי בין CRS לסיכון לפקקי ריר משקף ככל הנראה את השערת דרכי האוויר המאוחדת, שבה תהליכי דלקת בדרכי הנשימה העליונות והתחתונות מקושרים מכנית. לגבי BMI, חולים שאושפזו בשל החמרה חריפה של COPD עם BMI נמוך היו בעלי רמות מוגברות של ליחה ואלסטאז נויטרופילים, מה שמרמז כי חוסר תזונתי עשוי להגביר הפרשה יתר של ריר, במיוחד במחלות מתקדמות.

FEF25–75%pred הוא סמן ספירומטרי רגיש לחסימת דרכי הנשימה הקטנות, והקשר ההפוך שלו להיווצרות פקקי ריר תואם ראיות שפורסמו המקשרות בין השפעת ריר CT לירידה בזרימת הנשימה הקטנה30. מחקר חתך הראה מתאם משמעותי בין דירוג ריר לומינלי, פרמטרי תפקוד ריאות ואיכות חיים בריאותית בקרב חולי COPD. מחקר נוסף שכלל 500 משתתפים דיווח על שכיחות של 22% של השפעת ריר CT, כאשר יוזמה גלובלית גבוהה יותר לחולים בשלב GOLD של מחלות ריאה חסימתיות כרוניות (GOLD) הראו עומס השפעות גבוה יותר וערכים נמוכים יותר של FEV1 ו-FEF25–75% נמוכים יותר; ראוי לציין כי 73% מהמטופלים עם חסימת ריר ראשונית ב-CT שמרו עליה לאחר חמש שנים. מחקר נוסף הראה כי FEV1 חזה באופן עצמאי ניקוד ריר לומינלי בחולים מאושפזים עם החמרה חריפה של COPD (AECOPD) (R2 = 0.348, F = 18.960, P < 0.001)31. העלייה ב-RV/TLC משקפת לכידת גזים, תוצאה פיזיולוגית של מחלת דרכי הנשימה הקטנות, המאשרת את תפקיד ההיפר-אינפלציה הדינמית בפתוגנזה של פקקי ריר32.

ויטמין D ממלא תפקיד קריטי בהגנה חיסונית ריאתית, כולל ויסות ייצור ציטוקינים, חיזוק פגוציטוזיס של המאקרופאגים, והפחתת תגובות דלקתיות33. מחקרים קודמים הראו קשרים בין רמות נמוכות בסרום 25(OH)D לבין תפקוד ריאות גרוע יותרב-34, או חומרת COPD35. ממצאים אלו של רמות נמוכות משמעותית של 25(OH)D בקבוצת ה-MP תואמים את גוף הראיות הזה ומדגישים את התפקיד הפוטנציאלי של תוספי ויטמין D כמטרה התערבות ניתנת לשינוי. מחסור בוויטמין D נקשר לעלייה בקולוניזציה של חיידקי הנשימה36,37, לפגיעה בפינוי הסיליאריים עקב שינויים בהומאוסטזיס התוך-תאי והחוץ-תאי של סידן, ורגישות מוגברת לזיהומים בדרכי הנשימה. נמצא גם כי עלייה בתמותה בקרב גברים עם COPD קל עד בינוני קשורה לרמות נמוכות משמעותית ברמות 25(OH)D בסרום38,39.

בניגוד לכלים פרוגנוסטיים מבוססים ל-COPD כגון מדד BODE (מדד מסת גוף, חסימת זרימת אוויר, קוצר נשימה, יכולת פעילות גופנית) או ציון ADO (גיל, קוצר נשימה, חסימת זרימת אוויר) - שמשלבים פרמטרים קליניים מערכתיים ומדידות ספירומטריות (מדדי תפקוד ריאה שמקורם בספירומטריה, כולל FEV1, FVC ויחסים נגזרים) לחיזוי תוצאות כמו סיכון להחמרה או תמותה — מודל זה מתמקד במיוחד בנוכחות הרדיולוגית של פקקי ריר קטנים בדרכי הנשימה. זהו מאפיין פתולוגי מובחן עם השלכות קליניות עצמאיות שאינם מטופלים בכלי סיכון קיימים. לכן, נומוגרפיה זו מספקת ערך מוסף לפנוטיפינג ברמת דרכי הנשימה באוכלוסיות COPD. עם אימות חיצוני רב-מרכזי נוסף, ניתן להטמיע את המודל בפלטפורמות דיווח רדיולוגי או במערכות רשומות רפואיות אלקטרוניות (EHR) כדי לסמן מטופלים בסיכון גבוה לטיפול מוקדם ברירי, טיפולי ניקוי דרכי אוויר או התערבות ברונכוסקופית.

מחקר זה גם מדגים את הערך שבשילוב תחומי ביומרקר מרובים, היסטוריה סרולוגית, פונקציונלית, רדיולוגית וקלינית, במסגרת חיזוי אחת. מחקר פרמקולוגי במודל בעלי חיים הראה כי טטרנדרין מפחית משמעותית את ייצור ה-MUC5AC המופרז ומדכא ביטוי של TNF-α, IL-6, IL-8 ו-IL-17A במודל40 של הפרשה רירית מושרה על ידי ליפופוליסכרידים, מה שמרמז על מסלולים טיפוליים מועמדים. ראיות ברמת האוכלוסייה מקבוצת קופנהגן הראו קשר חזק בין פגיעה בתפקוד הריאות, הפרשה מופרזת כרונית של ריר, ותמותה מכל הסיבה ותמותה ספציפית ל-COPD41 , בעוד שמחקר גן ה-COPD אישר כי חסימה לומינלית שזוהתה על ידי CT קשורה להגבלת זרימת האוויר, ירידה באיכות החיים ופנוטיפים אמפיזמטיים42.

לסיכום, מחקר זה מזהה ברונכיאקטזיס, רינוסינוסיטיס כרונית, BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC וסרום 25(OH)D כגורמי סיכון עצמאיים לפקקי ריר דרכי נשימה קטנים שזוהו ב-CT אצל חולי COPD, ומציג נומוגרפיה מאומתת עם דיוק חיזוי גבוה (AUC = 0.96), כיול חזק ותועלת קלינית מוכחת. המודל מתאפיין באינטגרציה של תחומי חיזוי מגוונים, בפורמט הגרפי הניתן לפרשנות, ובהסתמכות על נתונים קליניים זמינים באופן שגרתי. הוא מציע פוטנציאל לשילוב עתידי בתהליכי עבודה של טיפול ב-COPD ובמערכות EHR לתמיכה בקבלת החלטות מותאמת אישית ומבוססת נתונים.

מחקר רטרוספקטיבי זה בעל מרכז יחיד נתון להטיית בחירה מובנית, וגודל המדגם הקטן יחסית (n = 212) מגביל את הכוח הסטטיסטי לניתוחי תת-קבוצות. הנומוגרמה כיום חסרה אימות חיצוני בין אוכלוסיות מטופלים עצמאיות ומערכות הדמיה, שהיא תנאי קריטי לאימוץ קליני נרחב. המחקר נערך במרכז שלישי סיני אחד, וניתן להכליל לאוכלוסיות אתניות או סביבות בריאות אחרות דורש בדיקה. מחקרים עתידיים צריכים לעסוק באימות מול-מרכזי פרוספקטיבי, לשקול גישות למידת מכונה (כגון יערות אקראיים או הגברת גרדיאנט) לשיפור הביצועים החיזויים ולאוטומציה של בחירת תכונות, ולהעריך את הערך החיזוי האורכי של המודל למעקב אחר דינמיקת פקקי הריר ותגובת הטיפול לאורך זמן.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים פיננסיים מתחרים או מערכות יחסים אישיות שיכולות להשפיע על העבודה המדווחת במאמר זה. אין להם גם ניגודי עניינים בנוגע לפרסום כתב היד הזה. המחקר בוצע בהתאם לסטנדרטים אתיים, וכל המחברים תרמו לעבודה בהתאם לדרישות כתב העת. אין אינטרסים פיננסיים או לא-פיננסיים שעלולים להטות את המחקר או את הפרשנות של התוצאות. המחברים מאשרים כי כלי השפה מבוססי הבינה המלאכותית (Grammarly ו-Quilbot) שימשו לשיפור וליטוש הדקדוק והניסוח של כתב היד. כל חלקי כתב היד נכתבו ידנית על ידי המחברים, ואפילו לאחר השימוש בכלים לליטוש המאמר, המחברים בדקו ידנית את התוצאה הסופית. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי. כל אחד מהם לוקח אחריות מלאה על דיוק ויושרה של העבודה.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר זה נתמך על ידי "השוואת תכונות ניתנות לטיפול של ברונכיאקטזיס עם פנוטיפים קליניים שונים: מחקר קוהורט פרוספקטיבי" תחת גרנט (LCYSSQ20220823091203007) ממרכז המחקר הקליני למחלות נשימה בשנזן, מכון שנזן למחלות נשימה, בית החולים העממי של שנזן בסין.

אני רוצה להביע את תודתי הכנה לכל מי שתרם למחקר זה ולכתיבת כתב היד. ראשית כל, אני חייב תודה עמוקה למפקח שלי, הה הואנג, על עידודו המתמיד, ההכוונה החשובה וההערות המעמיקות לאורך כל התהליך. המומחיות והסבלנות שלו היו חיוניים בעזרה שלי להבהיר את רעיונותיי ולשפר את איכות העבודה הזו. אני גם מודה לעמיתיי במחלקה לרפואה ריאתית וטיפול נמרץ, בבית החולים הראשון המסונף של אוניברסיטת שנזן (בית החולים השני של שנזן), שנזן, גואנגדונג, סין, במיוחד ליאן ג'אנג, ג'י יאנג ואחרים. הם סיפקו לי תמיכה חיונית, כולל שיתוף ציוד ניסיוני, מתן ייעוץ טכני והשתתפות בדיונים פורים. התרומות שלהם סייעו משמעותית למחקר שלי. בנוסף, אני רוצה להודות ל"השוואת תכונות ניתנות לטיפול של ברונכיאקטזיס עם פנוטיפים קליניים שונים: מחקר קוהורט פרוספקטיבי" על התמיכה הכספית, בלעדיה מחקר זה לא היה אפשרי. לבסוף, אני רוצה להודות למשפחתי ולחבריי על התמיכה וההבנה הבלתי מתפשרת שלהם במהלך המחקר והכתיבה שלי. האהבה והעידוד שלהם נתנו לי את הכוח להתגבר על קשיים ולהשלים את העבודה הזו.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
סריקות HRCT
 		שנזן
בית החולים השני
People's
משמש לאבחון חסימת ריר בדרכי הנשימה הקטנות אצל חולי COPD
תוכנת SPSS 25.01BMתוכנה סטטיסטית המשמשת לניתוח נתונים, כולל מבחני t ורגרסיה לוגיסטית.
R Software (חבילות: mms, mstate וכו')

 		קרן R למחשוב סטטיסטימשמש לניתוח סטטיסטי ולאימות מודלים, כולל חישוב מדד C.
מערכת רשומות אלקטרונית רפואית
שנזן<בר/> בית החולים העממי השני<בר/>מקור נתונים למשתנים קליניים ומעבדתיים, כולל היסטוריית מטופל ופרמטרים אבחנתיים.
רגרסיה לוגיסטית
משוואות
 		Custom
(הוחל דרך
SPSS ו-R)		משמש לסינון גורמי סיכון עצמאיים הקשורים לחסימת ריר בדרכי הנשימה הקטנות
בחולי COPD.

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Fazleen, A., Wilkinson, T. Early COPD: current evidence for diagnosis and management. Ther. Adv. Respir. Dis. 14, 1753466620942128(2020).
  2. Eapen, M. S., et al. Profiling cellular and inflammatory changes in the airway wall of mild to moderate COPD. Respirology. 22, 1125-1132 (2017).
  3. Bu, T., Wang, L. F., Yin, Y. Q. How do innate immune cells contribute to airway remodeling in COPD progression? Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 15, 107-116 (2020).
  4. Ladjemi, M. Z., et al. Increased IgA expression in lung lymphoid follicles in severe COPD. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 199, 592-602 (2019).
  5. Blackburn, J. B., et al. Secretory cells are the primary source of pIgR in small airways. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 67, 334-345 (2022).
  6. Polosukhin, V. V., et al. Secretory IgA deficiency in individual small airways is associated with persistent inflammation and remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 195, 1010-1021 (2017).
  7. Zakarya, R., et al. BET proteins are associated with the induction of small airway fibrosis in COPD. Thorax. 76, 647-655 (2021).
  8. Mahmood, M. Q., et al. Transforming growth factor (TGF)β1 and Smad signalling pathways: a likely key to EMT-associated COPD pathogenesis. Respirology. 22, 974-985 (2017).
  9. Balázs, A., Mall, M. A. Mucus obstruction and inflammation in early cystic fibrosis lung disease: emerging role of the IL-1 signaling pathway. Pediatr. Pulmonol. 54, S5-S12 (2019).
  10. Radicioni, G., et al. Airway mucin MUC5AC and MUC5B concentrations and the initiation and progression of COPD: an analysis of the SPIROMICS cohort. Lancet Respir. Med. 9, 1241-1254 (2021).
  11. Ghosh, A., Boucher, R. C., Tarran, R. Airway hydration and COPD. Cell. Mol. Life Sci. 72, 3637-3652 (2015).
  12. Dunican, E. M., Watchorn, D. C., Fahy, J. V. Autopsy and imaging studies of mucus in asthma: lessons learned about disease mechanisms and the role of mucus in airflow obstruction. Ann. Am. Thorac. Soc. 15, S184-S191 (2018).
  13. Thornton, D. J., Rousseau, K., McGuckin, M. A. Structure and function of the polymeric mucins in airways mucus. Annu. Rev. Physiol. 70, 459-486 (2008).
  14. Mall, M. A., Danahay, H., Boucher, R. C. Emerging concepts and therapies for mucoobstructive lung disease. Ann. Am. Thorac. Soc. 15, S216-S226 (2018).
  15. Hogg, J. C., et al. Survival after lung volume reduction in COPD: insights from small airway pathology. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 176, 454-459 (2007).
  16. Jacobson, P. K., Lind, L., Persson, H. L. The exacerbation of COPD: which symptom is most important to monitor? Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 18, 1533-1541 (2023).
  17. Inoue, D., et al. Mechanisms of mucin production by rhinovirus infection in cultured human airway epithelial cells. Respir. Physiol. Neurobiol. 154, 484-499 (2006).
  18. Jing, Y., et al. NOTCH3 contributes to rhinovirus-induced goblet cell hyperplasia in COPD airway epithelial cells. Thorax. 74, 18-32 (2019).
  19. Lillehoj, E. P., et al. Neuraminidase 1-mediated desialylation of the mucin 1 ectodomain releases a decoy receptor protecting against Pseudomonas aeruginosa lung infection. J. Biol. Chem. 294, 662-678 (2019).
  20. Kato, K., et al. Membrane-tethered MUC1 mucin counter-regulates the phagocytic activity of macrophages. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 54, 515-523 (2016).
  21. Hogg, J. C. Pathophysiology of airflow limitation in COPD. Lancet. 364, 709-721 (2004).
  22. Lin, V. Y., et al. Excess mucus viscosity and airway dehydration impact COPD airway clearance. Eur. Respir. J. 55, 1900419(2020).
  23. Dunican, E. M., et al. Mucus plugs in patients with asthma linked to eosinophilia and airflow obstruction. J. Clin. Invest. 128, 997-1009 (2018).
  24. Dunican, E. M., et al. Mucus plugs and emphysema in the pathophysiology of airflow obstruction and hypoxemia in smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 203, 957-968 (2021).
  25. Kun, J., et al. Reduced serum 25(OH)D is closely related to bronchial mucus plug formation in children with mycoplasma pneumonia: a prospective cohort study. Front. Public Health. 11, 1099683(2023).
  26. Kodaka, N., et al. Effectiveness of mucus plug removal by bronchoscopy for high-attenuation mucus with allergic bronchopulmonary mycosis. Allergol. Int. 71, 150-152 (2022).
  27. Okajima, Y., et al. Luminal plugging on chest CT scan: association with lung function, quality of life, and COPD clinical phenotypes. Chest. 158, 121-130 (2020).
  28. Rogliani, P., Calzetta, L. Impact of airway-occluding mucus plugs on mortality in COPD according to disease severity: a subset analysis from COPDGene. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 20, 831-840 (2025).
  29. da Silva, S. M. D., et al. Bronchiectasis associated with severe COPD: clinical, functional, microbiological and tomographic features. Lung India. 39, 502-509 (2022).
  30. Polosukhin, V. V., et al. Small airway determinants of airflow limitation in COPD. Thorax. 76, 1079-1088 (2021).
  31. Yang, C., et al. Correlation of luminal mucus score in large airways with lung function and quality of life in severe acute exacerbation of COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 16, 1449-1459 (2021).
  32. Yasuo, M., et al. Differences between central airway obstruction and COPD detected with the forced oscillation technique. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 15, 1425-1434 (2020).
  33. Islam, S., et al. Association of serum vitamin D (25OHD) level with acute exacerbation of COPD. Mymensingh Med. J. 28, 441-448 (2019).
  34. Ghosh, A. J., et al. Vitamin D deficiency is associated with respiratory symptoms and airway wall thickening in smokers with and without COPD: a prospective cohort study. BMC Pulm. Med. 20, 141(2020).
  35. Kurian, N., et al. Dual role for a MEK inhibitor as a modulator of inflammation and host defense in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 14, 2611-2624 (2019).
  36. Jiang, J. J., et al. TLR3 inhibitor and tyrosine kinase inhibitor attenuate cigarette smoke/poly I:C-induced airway inflammation and remodeling via the EGFR/TLR3/MAPK pathway. Eur. J. Pharmacol. 890, 173654(2021).
  37. Liu, W., et al. Chinese patent medicine for COPD based on tonifying Qi, promoting blood circulation, and resolving phlegm: a systematic review of RCTs. J. Tradit. Chin. Med. 35, 1-10 (2015).
  38. Jorde, I., et al. Association of serum vitamin D levels with disease severity, systemic inflammation, lung function loss, and exacerbations in COPD patients. J. Thorac. Dis. 13, 3597-3609 (2021).
  39. Wannamethee, S. G., et al. Vitamin D deficiency, impaired lung function, and total and respiratory mortality in older men: The British Regional Heart Study. BMJ Open. 11, e040650(2021).
  40. Liu, W., Zhang, X., Mao, B., Jiang, H. Systems pharmacology-based study of Tanreqing injection in airway mucus hypersecretion. J. Ethnopharmacol. 249, 112425(2020).
  41. Lange, P., et al. Relation of ventilatory impairment and chronic mucus hypersecretion to mortality from obstructive lung disease and from all causes. Thorax. 45, 579-585 (1990).
  42. Wu, Z., Wang, D., Tang, C. A novel nomogram for predicting the risk of coronary atherosclerosis in patients with gastroesophageal reflux disease. Arab J. Gastroenterol. 26, 176-184 (2025).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Chronic Obstructive PulmonaryMucus ObstructionNomogram ValidationSmall Airway MucusChest Computed TomographyCOPD Risk PredictionLogistic RegressionReceiver Operating CharacteristicBronchiectasisForced Expiratory Flow

Related Articles