הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

סינתזה של חומצה (R)-2,3-דיהידרוקסיפרופילפוספוניק באמצעות אסטרטגיה מבוססת ארבוזוב

257 צפיות

⸱

DOI:

10.3791/70758

⸱

6 במרץ 2026

 ,  ,  ,  , 
1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

במאמר זה

סיכום

פרוטוקול זה מתאר מסלול סינתטי רב-שלבי, רב-שלבי, ל-(R)-2,3-דיהידרוקסיפרופילפוספונית, החומצה שמתחילה מנגזרת גליצרול כיראלי. השיטה משלבת הפעלה מבוססת ברומינציה, יצירת קשרי פחמן-זרחן ארבוזוב, הסרת הגנה בתיווך חומצה, והסרת אסטריפיקציה סופית. ניתנים תנאים ניסיוניים מפורטים, הליכי טיהור ואפיון אנליטי כדי לאפשר שכפול פשוט.

תקציר

חומצות פוספוניות בשימוש נרחב בכימיה רפואית, ביולוגיה כימית ומחקר חומרים. ההכנה שלהם יכולה להיות קשה. תגובות צדדיות הן דבר נפוץ. הטיהור יכול להיות איטי.

פרוטוקול זה מתאר סינתזה שלב אחר שלב של (R)-2,3-דיהידרוקסיפרופילפוספוניק חומצה מקדימה כיראלית שמקורה בגליצרול, באמצעות שלב יצירת קשרים מסוג ארבוזוב C-P. המסלול כולל שלושה שלבים. ראשית, האלכוהול מומר לברומיד המתאים. לאחר מכן, משתמשים בטריאתיל פוספיט ליצירת אסטר הפוספונאט. לבסוף, דה-פרוטקציה ודה-אסטרפיקציה מעניקות את החומצה הפוספונית החופשית. המוצר מטוהר לרמת טוהר כימית גבוהה. התקדמות התגובה וזהות המוצר נבדקות על ידי ספקטרוסקופיית NMR 1H, 13C ו-31P וכן באמצעות ספקטרומטר כרומטוגרף נוזלי-מסה ברזולוציה גבוהה (LC-MS). השיטה עושה שימוש בחומרים נפוצים ובציוד סטנדרטי. הוא מיועד לשחזוריות ולשימוש שגרתי. הוא יהיה שימושי לכימאים סינתטיים ורפואיים שזקוקים לחומצות פוספוניות כיראליות כאבני בניין או כסטנדרטים ייחוסיים.

מבוא

מוצרים טבעיים המכילים זרחן ממלאים תפקידים מגוונים וחיוניים בטבע, עם חשיבות רחבה באקולוגיה, חקלאות, רפואה ותעשייה1. פוספורוס הוא יסוד חיוני במערכות חיות והוא נוכח באופן נרחב בביומאקרומולקולות כמו DNA, RNA ו-ATP2. המגוון המבני של תרכובות המכילות זרחן מהווה את הבסיס לתפקידיהן המרכזיים במטבוליזם תאי, העברת אותות והעברת אנרגיה3.

בתוך מערכות אקולוגיות, מוצרים טבעיים המכילים זרחן (כגון פוספוליפידים ונוקלאוטידים) תומכים בצמיחה, רבייה ותגובות לשינויים סביבתיים של אורגניזמים, ובכך מהווים בסיס יסודי לתהליכי חיים. תרכובות המכילות זרחן משמשות רבות כקוטלי עשבים יעילים. הם תורמים לשיפור תפוקת הגידול ואיכות ועוזרים לעמוד בדרישות האוכלוסייה העולמית הגדלה. גליפוסאט הוא דוגמה מייצגת 4,5. תרכובות אלו נפוצות ברחבי אורגניזמים טבעיים, כולל צמחים, בעלי חיים, פטריות וחיידקים, והן משמשות כמקור זרחן חשוב במערכות אקולוגיות מרובות6.

מאפיין ייחודי של הפוספונטים הוא הקשר בין פחמן לזרחן (P-C). עצם זו יציבה משמעותית יותר מקישור P-O באסטרים פוספטים קונבנציונליים. כתוצאה מכך, מטבוליטים המכילים פוספונאט שורדים בתנאים המאפשרים הידרוליזציה קלה של אסטרי פוספט ונשארים פעילים במגוון רחב של תהליכים ביוכימיים 7,8,9. לדוגמה, חומצה 2-אמינואתילפוספוניק הייתה המוצר הטבעי הראשון שזוהה שמכיל קשר P-C. תרכובת זו עמידה מאוד להידרוליזה, כולל בתנאים חומציים חזקים. הוא גם מציג יציבות תרמית יוצאת דופן ונשאר שלם גם בתנאי בעירה10. פוספונטים לעיתים מעכבים אנזימים מרכזיים על ידי חיקוי מבני מונואסטרים או קרבוקסילטים של פוספט. באמצעות חיקוי זה, הם מווסתים מסלולים מטבוליים חיוניים. התפקידים הפונקציונליים שלהם מגוונים. במערכות אקולוגיות ימיות, הפוספונטים מהווים גם מקור זרחן חלופי ותורמים למחזור הזרחן11. בזכות תכונות אלו, הפוספונטים מהווים עניין רב במחקר אקולוגי, חקלאי וביו-רפואי; פוספומיצין הוא דוגמה ידועה לתרכובת חשובה קלינית המכילה זרחן12,13.

ביחד, מוצרי הפוספונאט הטבעיים הפכו למוקד מרכזי הן במחקר אקדמי והן במחקר תעשייתי. עניין זה משקף את תפקידם המרכזי במדעי החיים ואת הרלוונטיות המעשית שלהם. היא גם הובילה להתקדמות בסינתזה שלהם, במחקרים של מנגנוני הפעולה שלהם, ובפיתוח טכנולוגיות ביוסינתטיות, כימיות ירוקות וברות קיימא.

תגובת מיכאליס-ארבוזוב (ארבוזוב) היא החלפה נוקלאופילית בין אלקיל הליד לבין טרילקיל פוספיט. זו אחת השיטות הנפוצות ביותר לבניית קשרי C(sp³)-P14. מאז גילויו בתחילת המאה העשרים, התגובה נחקרה במשך יותר ממאה שנה. זו נותרה גישה סטנדרטית לסינתזה של אסטרים אורגנופוספונטים. הטרנספורמציה המרכזית כוללת תגובה של אסטר פוספיט עם אלקיל הליד. תהליך זה יוצר מוצר מזרחן ויוצר קשר P-C חדש. התגובה דווחה לראשונה על ידי הכימאי הגרמני אדולף מיכאליס בשנת 1898. מאוחר יותר הוא הפך לפופולרי באופן שיטתי על ידי הכימאי הרוסי אלכסנדר ארמינינגלדוביץ' ארבוזוב בתחילת המאה העשרים, שממנו נגזר שם התגובה15. תכנית התגובה הכללית מוצגת למטה.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

(R)-2,3-דיהידרוקסיפרופילפוספוניק חומצה היא מטבוליט ביניים נדיר המיוצר על ידי Streptomyces16. עד כה, הוא זוהה רק במיקרואורגניזמים אלו. כדי לתמוך במחקרים נוספים של תכונותיה הכימיות ויישומיה הפוטנציאליים, התרכובת סונתזה כימית בעבודה זו.

אסטרטגיה סינתטית זו מספקת גישה יעילה לחומצה (R)-2,3-דיהידרוקסיפרופילפוספונית. היא גם יוצרת פלטפורמה להכנת חומצות פוספוניות הקשורות למבנה. החומצה הפוספונית הכיראלית המטרה הושגה במסלול מדרגתי. מסלול זה כלל הפעלה מבוססת ברומינציה של האלכוהול, יצירת קשר C-P בארבוזוב, הסרת הגנה לחידוש הדיול הסמוך, ודה-אסטרפיקציה סופית ליצירת חומצה פוספונית חופשית.

סקר של תגובות יצירת קשרים מבוססות ב-C-P תומך בשימוש בתגובת מיכאליס-ארבוזוב לסינתזה זו. שיטות חלופיות כוללות תוספת נוקלאופילית (למשל, תגובת פודוביק), קישור מקוטליז מתכתי, ותגובות של אניוני זרחן בתנאים בסיסיים חזקים17,18. גישות אלו מטילות לעיתים קרובות מגבלות מחמירות יותר על סבילות קבוצת פונקציונליות ופרמטרי תגובה. הם עשויים גם לגרום למסלולים מתחרים או סיבוכים סטריאוכימיים בעת יצירת קשרי C(sp3)-P18.

לעומת זאת, תגובת ארבוזוב היא החלפה נוקלאופילית בין אלקיל הליד לטרילקיל פוספיט19. הוא מספק ישירות קשר C(sp3)-P חזק כימית, והמנגנון שלו מבוסס היטב. בתנאים אופטימליים, התגובה בדרך כלל ניתנת לשליטה ויכולה להגביל היווצרות תוצר לוואי מיותר. הוא יעיל במיוחד עם האליקילים הראשוניים רבים. אסטרי הפוספונאט (או הפוספינאט) המתקבלים הם ביניים יציבים ומתאימים היטב להסרת הגנה מאוחרת ולמניפולציה נוספת של קבוצות פונקציונליות.

בהמשך, חוקרים ניסו לייעל את תנאי התגובה של תגובת מיכאליס-בקר. נבדקו אסטרטגיות שונות. אלה כללו הכנסת קטליזטורים להעברת פאזה ושימוש בנוזלים יוניים כמדיה קטליטית 20,21. שינויים אלו הובילו לשיפורים משמעותיים ביעילות התגובה ובביצועים הכוללים.

עבור המצעדים הכיראליים הרב-תכליתיים המשמשים בעבודה זו, תגובת ארבוזוב מסייעת לשמר את מסגרת הפחמן ואת המידע הסטריאוכימי שמורש מהחומר ההתחלתי. השיטה בוגרת וניתנת לשחזור, מה שתומך בפיתוח פרוטוקול סטנדרטי וניתן להעברה. על בסיס זה, תוך התחשבות ביעילות, סלקטיביות, היקף המצע ואמינות תפעולית, בחרנו בתגובת ארבוזוב לבניית הקשר המרכזי C-P בסינתזה זו.

פוספונטים ותרכובות אורגנופוספורוס קשורות מכילים קשר C-P יציב ויכולים לחקות תכונות מבניות ואלקטרוניות של אסטרים וקרבוקסילטים של פוספט. תכונה זו מהווה בסיס לשימושם הרחב בכימיה רפואית, כפי שמודגם על ידי סוכנים קליניים כמו פוסומיצין ופוסקארנט. תגובת ארבוזוב נותרה גישה יסודית להכנת תרכובות כאלה באמצעות תגובת אסטרים פוספיטים עם אלקיל הלידים. במחקר זה, היא יושמה ברצף רב-שלבי כדי לגשת לחומצה (R)-2,3-דיהידרוקסיפרופילפוספונית מחומצה מוקדמת שמקורה בגליצרול כיראלי.

פרוטוקול זה מיועד לחוקרים בסינתזה אורגנית, כימיה רפואית וביולוגיה כימית הזקוקים לגישה אמינה לחומצות פוספוניות כיראליות לצורך מחקרי פעילות מבנית ומחקרים ביוסינתטיים.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

המידע על התרופות ששימש בניסוי זה מופיע בטבלה 1. החומרים והציוד בהם משתמשים מופיעים בטבלת החומרים.

1. שיקולים כלליים

  1. לבצע את כל התגובות באמצעות תגובות מסחריות זמינות ללא טיהור נוסף אלא אם צוין במפורש.
  2. ייבשו כלי זכוכית בתנור (120 מעלות צלזיוס, ≥2 שעות) ומקררים במייבש לפני שלבים רגישים ללחות.
  3. בצע את כל הפעולות הכוללות תגובות נדיפות, רעילים או קורוזיביות במכסה אדים כימי מוסמך. לבש חלוק מעבדה, משקפי בטיחות וכפפות עמידות לכימיקלים.
  4. מעקב אחר תגובות באמצעות כרומטוגרפיה בשכבה דקה (TLC) על ג'ל סיליקה. הצג כתמים עם 5% חומצה פוספוליבדית באתנול.
    הערה: השתמש בממסים אנהידרואיים רק בשלבים שמציינים "חסר מים".

2. הכנת (R)-4-(ברומומתיל)-2,2-דימתיל-1,3-דיאוקסולן

  1. הרכיבו בקבוק 100 מ"ל עם תחתית עגולה עם מוט ערבוב מגנטי. הוסף (S)-(2,2-דימתיל-1,3-דיאוקסולן-4-יל)מתנול (5 מ"מ) וטריפנילפוספין (PPh3, 6 מ"מול, 1.57 גרם, Cas:603-35-0). (S)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)מתנול סופק על ידי אנשי מעבדה נוספים.
  2. הוסיפו דיכלורומתאן חסר מים (30 מ"ל). ערבבו בטמפרטורה של 20-25 מעלות צלזיוס עד שהמוצקים נמסים.
  3. המיס טטרברומיד פחמן (CBr4, 6 מ"מול, 1.99 גרם, Cas:558-13-4) בדיכלורומטאן אנהידר (10 מ"ל) בכלי נפרד.
    הערה: לטפל ב-CBr4 במכסה אדים. הימנעו משאימה ומגע עור. לבש כפפות והגנה מתאימה לעיניים.
  4. הוסיפו את תמיסת CBr4 בנפילה לאורך 10 דקות דרך משפך נפילה שמאזן לחץ תוך ערבוב בטמפרטורה של 20-25 מעלות צלזיוס.
  5. ערבבו בטמפרטורה של 20-25 מעלות צלזיוס למשך 3 שעות. בדוק את התגובה לפי TLC (אתר/אתיל אצטט בנפט = 5:1, v/v).
  6. הסר דיכלורומתאן על אידוי סיבובי בלחץ מופחת. שמור על אמבט המים בטמפרטורה של 40 מעלות צלזיוס או פחות.
  7. לטהר את השארית באמצעות כרומטוגרפיית עמודת פלאש על ג'ל סיליקה (אתר/אתיל אצטט בנפט = 10:1, v/v). אספו חלקי מוצר וריכזו אותם כדי לקבל (R)-4-(ברומומתיל)-2,2-דימתיל-1,3-דיאוקסולן כשמן חסר צבע.

3. הכנת דיאתיל (R)-((2,2-דימתיל-1,3-דיאוקסולן-4-יל)מתיל)פוספונאט (תגובת ארבוזוב)

  1. ייבשו בקבוקון 50 מ"ל עם תחתית עגולה ומעבה. התקן את הבקבוקון עם מוט ערבוב מגנטי ומעבה.
  2. הוסף (R)-4-(ברומומתיל)-2,2-דימתיל-1,3-דיאוקסולן (4 מ"מ) וטריאתיל פוספיט (8 מ"מול, 1.34 מ"ל, Cas:122-52-1). נקו את ראש התגובה עם זרם חנקן עדין למשך 1-2 דקות, ואז שמרו על שמיכת חנקן קלה ביציאת המעבה.
  3. חממו את התערובת המעורבבת בריפלוקס במשך 8 שעות. כוון את אמבט השמן ל-160 ± 5 מעלות צלזיוס.
    הערה: דווח על נקודת ההגדרה של אמבטיית השמן. אל תתייחס לערך זה כנקודת רתיחה של הממס או כאל טמפרטורת תגובה המנוטרת פנימית. התגובה דליקה. תטפל בזה במכסה אדים מאוורר היטב. לבש ציוד מגן אישי מתאים בכל עת. הימנעו מהתחממות יתר במהלך הסרת הממס.
  4. לטהר את השארית באמצעות כרומטוגרפיית עמוד סיליקה ג'ל באמצעות אתר נפט/אתיל אצטט (8:1, v/v) כדי לקבל את אסטר הפוספונאט כשמן חסר צבע.

4. הכנת דיאתיל (R)-(2,3-דיהידרוקסיפרופיל)פוספונאט

  1. הוסיפו דיאתיל (R)-((2,2-דימתיל-1,3-דיוקסולן-4-יל)מתיל)פוספונאט (3 מ"מ) וחומצה p-טולואנסולפוניק (0.3 מ"מ, 57 מ"ג, Cas:104-15-4) לבקבוק עגול-תחתית בנפח 50 מ"ל עם מוט ערבוב.
  2. הוסף מתנול חסר מים (20 מ"ל) וחבר מעבה. תתחיל לערבב ולחמם עד לריפלוקס במשך 6 שעות. כוון את אמבט השמן ל-80 ± 2 מעלות צלזיוס.
    הערה: דווח על נקודת ההגדרה של אמבטיית השמן. אשר את הריפלוקס על ידי צפייה בהחזרת קונדנסט יציבה למעבה.
  3. מעקב אחרי ההשלמה באמצעות TLC (דיכלורומתאן/מתנול = 10:1, v/v). הסר מתנול בלחץ מופחת.
  4. הוסיפו נתרן ביקרבונט מימי רווי לשאריות במנות קטנות ומכוונים את התערובת ל-pH ניטרלי.
  5. תמצית עם אתיל אצטט (3 × 20 מ"ל). משלבים את השכבות האורגניות, ייבשו מעל סולפט נתרן חסר מים (4 שעות), מסננים ומרוכזים בלחץ מופחת לקבלת דיאתיל (R)-(2,3-דיהידרוקסיופרופיל)פוספונאט.

5. הכנת חומצה (R)-2,3-דיהידרוקסיפרופילפוספוניק

  1. ייבשו בקבוק 25 מ"ל עם תחתית עגולה והוסיפו מוט ערבוב. המיס דיאתיל (R)-(2,3-דיהידרוקסיפרופיל)פוספונאט (0.5 מ"מ, 220 מ"ג) בדיכלורומתאן אנהידר (10 מ"ל).
  2. הוסיפו טרימתילסיל ברומיד (TMSBr, 1.5 מ"מ"מ, 210 מיקרוליטר, Cas:2857-97-8) בטמפרטורה של 20-25 מעלות צלזיוס עם ערבוב.
    הערה: לטפל ב-TMSBr במכסה אדים. התייחסו אליו כרגישות ללחות וקורוזיביות. להימנע ממגע עם מים; השתמש במזרקים יבשים/כלי זכוכית ולבש כפפות והגנה מתאימה לעיניים.
  3. ערבבו בטמפרטורה של 20-25 מעלות צלזיוס במשך 8 שעות. המרה על ידי 31P NMR (CDCl3).
  4. הכיבוי עודף TMSBr על ידי הוספת מתנול אנהידרוס (5 מ"ל) בטיפה עם קירור חיצוני. ערבב במשך 30 דקות.
  5. הסר ממסים בלחץ מופחת. המיס את השאריות במתנול (10 מ"ל), כוון את ה-pH ל-3.0 עם 1 M HCl, וערבב בטמפרטורה של 20-25 מעלות צלזיוס למשך שעה אחת.
  6. ריכז את התמיסה ל-5 מ"ל. חלץ עם אתיל אצטט (10 מ"ל) וזרוק את השלב האורגני.
  7. כוון את הפאזה המימית ל-pH 7.0 עם נתרן ביקרבונט רווי. להתרכז עד שיובש.
  8. להתגבש מחדש ממתנול (5 מ"ל) על ידי עמידה בטמפרטורה של 0 מעלות צלזיוס במהלך הלילה.
  9. לטהר על ידי סינון ג'ל על Sephadex LH-20 (נוזל: מים דה-יוניים). זהה שברים המכילים מוצר לפי 31P NMR, ערבב אותם והסרת מים כדי לקבל (R)-2,3-דיהידרוקסיפרופילפוספוניק חומצה.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

הכולל ברומינציה והפעלה, יצירת קשר C-P בארבוזוב, הסרת הגנה חומצית לחידוש הדיול הסמוכי, ודה-אסטרפיקציה סופית, (R)-2,3-דיהידרוקסיפרופילפוספוניק חומצה (איור 1). המוצר בודד כמוצק גבישי לבן עם טוהר שאושר על ידיספקטרוסקופיית 1H, 13C ו-31P NMR ו-LC-MS ברזולוציה גבוהה.

מבנה המכפלה אושר על ידי NMR וספקטרומטריית מסה (איור 2,

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

היישום הרחב של תרכובות אורגנופוספורוס בכימיה רפואית, כימיה אגרוכימית, שינוי חומרים ועיצוב ליגנדים לסינתזה אורגנית משך עניין מתמשך. כתוצאה מכך, הבנייה היעילה של מסגרות מולקולריות מבוססות קשרי C-P הפכה למטרה חשובה. פיתוח מולקולות אורגנופוספורוס מגוונות ותפקודיות מבחינה מבנית הוא כיום מוקד מחקר ונושא פורץ דרך בסינתזה אורגנית מודרנית.

פוספונטים ופוספינטים (תרכובות Pn) מכילים קשר פחמן-זרחן (C-P). הם יכולים לחקות אסטרים אנדוגניים של פוספט ומטבוליטים של קרבוקסילאט

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין מה לחשוף.

תודות

עבודה זו נתמכה במענקים מבית החולים ה-900 של כוח התמיכה הלוגיסטית המשותף (מס' 2022ZD01). עבודה זו נתמכה גם על ידי קרן פרויקט בית החולים ג'ינטאנג של בית החולים מערב סין, אוניברסיטת סצ'ואן. (מס' 2025316).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
(S)-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) מתנולסיגמא-אלדריץ'≥ 98%חומר התחלתי כיראלי לסינתזה של חומצה (R)-2,3-דיהידרוקסיפרופילפוספוניק
בקבוקי תחתית עגולים בנפח 100 מ"ל / 50 מ"ל——כלי תגובה עם מוטות ערבוב מגנטיים
אנהידרוס CH2Cl2, MeOH, EtOAc, NaHCO3, Na2SO4סיגמא-אולדריץ' / ספק מקומי—ממסים וסוכני ייבוש המשמשים בתגובות ובדיקות
טטרברומיד פחמן (CBr4)סיגמא-אלדריץ'≥ 98%תגובת ברומינציה בתגובת אפל
אלקטרופורטור——ציוד אופציונלי; לא בשימוש בסינתזה
מייבש בהקפאה——ליופיליזציה של מוצר מטוהר
עמוד HILIC——טיהור אופציונלי לפוספונטים קוטביים
מערכת LC–MSמיםXevo G2-XS QTof + ACQUITY UPLC I-Class Bioספקטרומטריית מסה ברזולוציה גבוהה לאישור מוצר
אמבטיה בטמפרטורה נמוכה——בקרת טמפרטורה מ-& מינוס; 20 ודרגה C לטמפרטורת החדר
תוכנת עיבוד נתונים ל-NMRדלתא NMR / MestReNova01-08-2001עיבוד ושרטוט ספקטרום NMR
ספקטרומטר NMR 400 מגה-הרץג'אולECS-400אופציונלי; משמש לספקטרום 1H, 13C, 31P NMR
ספקטרומטר NMR 600 מגה-הרץאג'ילנטDD2רכישת ספקטרום NMR 1H, 13C, 31P
משפך נפילה עם איזון לחץ——תוספת מבוקרת של חומרים
p-חומצה טולואנסולפונית (p-TsOH)סיגמא-אלדריץ'≥ 99%זרז חומצי להפרת הגנה מאצטונידים
אידוי סיבוביBü צ'יR-300הסרת ממס תחת לחץ מופחת (≤ 40 & מדרגה C, 0.09 MPa)
ספאדקס LH-20סיגמא-אלדריץ'—סינון ג'ל לטיהור המוצר הסופי
סיליקה ג'ל (200&00; 300 רשת)סיגמא-אולדריץ' / ספק מקומי—כרומטוגרפיית עמודה לטיהור ביניים
לוחות TLC (סיליקה ג'ל)מרק—ניטור תגובות; מוצג עם 5% חומצה פוספוליבדית באתנול
טריאתיל פוספיט (P(OEt)3)סיגמא-אלדריץ'≥ 97%תגובת ארבוזוב עבור C– יצירת קשרי P
טרימתילסיל ברומיד (TMSBr)סיגמא-אלדריץ'≥ 98%תגובת דה-אסטרפיקציה כדי לספק חומצה פוספונית חופשית
טריפנילפוספין (PPh3)סיגמא-אלדריץ'≥ 99%משמש לברומינציה של אפל (C– תצורת Br)
משבש אולטרסוני——סיוע בהכנת דגימה / הפירוק
תחנת עבודה / מערכת הפעלה—מומלץ: ≥ 16GB RAM, מעבד 8 ליבות; Windows 10/11, macOS 12+ או Ubuntu 20.04+סביבת מחשוב מומלצת

מקורות

  1. Petkowski, J. J., Bains, W., Seager, S. Natural products containing rare organophosphorus functional groups. Molecules. 24 (5), 866(2019).
  2. Hunter, T. Why nature chose phosphate to modify proteins. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 367 (1602), 2513-2516 (2012).
  3. Mao, X., Chen, J., Yao, Y., Liu, D., Wang, H., Chen, Y. Progress in phosphorylation of natural products. Mol Biol Rep. 51 (1), 697(2024).
  4. Chu, L., et al. Harnessing phosphonate antibiotics argolaphos biosynthesis enables a synthetic biology-based green synthesis of glyphosate. Nat Commun. 13 (1), 1736(2022).
  5. Pradere, U., Garnier-Amblard, E. C., Coats, S. J., Amblard, F., Schinazi, R. F. Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs. Chem Rev. 114 (18), 9154-9218 (2014).
  6. Metcalf, W. W., van der Donk, W. A. Biosynthesis of phosphonic and phosphinic acid natural products. Annu Rev Biochem. 78, 65-94 (2009).
  7. Sevrain, C. M., Berchel, M., Couthon, H., Jaffrès, P. A. Phosphonic acid: Preparation and applications. Beilstein J Org Chem. 13, 2186-2213 (2017).
  8. Xiao, J., Wang, J., Zhang, H., Zhang, J., Han, L. B. Reduction of triphenylphosphine oxide to triphenylphosphine by phosphonic acid. J Org Chem. 88 (6), 3909-3915 (2023).
  9. Wang, M., Xie, Y., Ou, S. Metal-free selective reduction of aromatic alkynes and alkenes using phosphonic acid. J Org Chem. 91 (6), 3632-2640 (2026).
  10. Horsman, G. P., Zechel, D. L. Phosphonate biochemistry. Chem Rev. 117 (8), 5704-5783 (2017).
  11. Peck, S. C., Gao, J., van der Donk, W. A. Discovery and biosynthesis of phosphonate and phosphinate natural products. Methods Enzymol. 516, 101-123 (2012).
  12. Yu, H., Yang, H., Shi, E., Tang, W. Development and clinical application of phosphorus-containing drugs. Med Drug Discov. 8, 100063(2020).
  13. Dijkmans, A. C., et al. Fosfomycin: Pharmacological, clinical and future perspectives. Antibiotics Basel. 6 (4), 24(2017).
  14. Kostoudi, S., Pampalakis, G. Improvements, variations and biomedical applications of the Michaelis-Arbuzov reaction. Int J Mol Sci. 23 (6), 3395(2022).
  15. Michaelis, A., Kaehne, R. The reaction of alkyl iodides with phosphites. Chem Ber. 31, 1048-1055 (1898).
  16. Ju, K., Gao, J., Doroghazi, J. R., Wang, K. A., Thibodeaux, C. J., Li, S. Discovery of phosphonic acid natural products by mining the genomes of 10,000 actinomycetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (39), 12175-12180 (2015).
  17. Sasai, H., Arai, S., Tahara, Y. Catalytic asymmetric synthesis of amino phosphonates using lanthanoid-potassium-BINOL complexes. J Org Chem. 60 (21), 6656-6657 (1995).
  18. Anderson, B. J., Guino-o, M. A., Glueck, D. S. Platinum-catalyzed enantioselective tandem alkylation/arylation of primary phosphines: asymmetric synthesis of P-stereogenic 1-phosphaacenaphthenes. Org Lett. 10 (20), 4425-4428 (2008).
  19. Perkow, W., Ullerich, K., Meyer, F. Naturwissenschaften. 39, 353(1952).
  20. Hossein, M. A. Phase-transfer-catalyzed Michaelis-Becker synthesis of dialkyl methyl phosphonates. Phosphorus Sulfur. 181, 511-518 (2006).
  21. Vu, A. P., Shaffer, E. A., Byington, C. L. K. The Michaelis-Becker reaction in phosphonium and imidazolium ionic liquids. Phosphorus Sulfur. 185 (9), 1845-1849 (2010).
  22. Krečmerová, M., Majer, P., Rais, R., Slusher, B. S. Phosphonates and phosphonate prodrugs in medicinal chemistry: past successes and future prospects. Front Chem. 10, 889737(2022).
  23. Groaz, E., De Jonghe, S. Overview of biologically active nucleoside phosphonates. Front Chem. 8, 616863(2021).
  24. Kanchana, U. S., Diana, E. J., Mathew, T. V., Anilkumar, G. Palladium-catalyzed C-P bond forming reactions: an overview. ChemistrySelect. 6, 1579-1588 (2021).
  25. Zhang, P., Wang, Y., Deng, Z., Gao, J. Synthetic versatility: the C-P bond odyssey. Org Biomol Chem. 23 (3), 546-578 (2025).
  26. Oßwald, S., Zippel, C., Hassan, Z., Nieger, M., Bräse, S. C-P bond formation of cyclophanyl and aryl halides via a UV-induced photo Arbuzov reaction: a versatile portal to phosphonate-grafted scaffolds. RSC Adv. 12 (6), 3309-3312 (2022).
  27. Ma, Y., Luo, H., Lin, L. Photoinduced homolysis of the Ni-P bond via ligand to metal charge transfer for C-P bond formation in nickel catalysis. Org Lett. 25 (19), 3492-3496 (2023).
  28. Roy, V. J., Raha Roy, S. Light-induced activation of C-X bond via carbonate-assisted anion-π interactions: applications to C-P and C-B bond formation. Org Lett. 25 (6), 923-927 (2023).
  29. Nishimura, K., Xu, S., Nishii, Y., Hirano, K. One-step synthesis of benzophosphole derivatives from arylalkynes by phosphenium-dication-mediated sequential C-P/C-C bond forming reaction. Org Lett. 25 (9), 1503-1508 (2023).
  30. Babu, B. H., Prasad, G. S., Raju, C. N., Venkata, M., Rao, B. Synthesis of phosphonates via Michaelis-Arbuzov reaction. Curr Org Synth. 14, 883-903 (2017).
  31. Michaelis, A., Becker, T. Chem Ber. 30, 1003-1009 (1897).
  32. Sivendran, S., Jones, V., Sun, D. Identification of triazinoindol-benzimidazolones as nanomolar inhibitors of the Mycobacterium tuberculosis enzyme TDP-6-deoxy-D-xylo-4-hexopyranosid-4-ulose 3,5-epimerase (RmlC). J Med Chem. 18, 896-908 (2010).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

סינתזה של חומצה פוספוניתתגובת Arbuzovחומצות פוספוניות כיראליותמקדיש גליקרוליצירת קשר C-Pאסטר פוספוניספקטרוסקופיית NMRאנליזת LC-MSשלב הסרת הגנהכימיה רפואית
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.