בחולה שנבחר בקפידה, בסיכון נמוך עם דיספיברינוגנמיה מולדת, ממצאים יציבים במעבדה, ללא פנוטיפ דימום, וניתוחים קודמים ללא אירועים מעניינים, תוכנית המוסטאטית רב-תחומית מבוססת טריגר אפשרה שאיבת ביצית טרנס-וגינלית בטוחה ללא עירוי מניעה שגרתיים.
הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.
דיווח מקרה
* These authors contributed equally
בחולה שנבחר בקפידה, בסיכון נמוך עם דיספיברינוגנמיה מולדת, ממצאים יציבים במעבדה, ללא פנוטיפ דימום, וניתוחים קודמים ללא אירועים מעניינים, תוכנית המוסטאטית רב-תחומית מבוססת טריגר אפשרה שאיבת ביצית טרנס-וגינלית בטוחה ללא עירוי מניעה שגרתיים.
דיספיברינוגנמיה מולדת היא הפרעה איכותית של פיברינוגן עם פנוטיפים הנעים בין חריגות מבודדות למעבדה ועד לדימום או טרומבוזה. שאיבת ביציות מונחית באולטרסאונד דרך הנרתיק היא זעירה פולשנית אך עלולה לגרום לדימום באגן, וניהול פריפרוצדורלי אצל מטופלים עם דיספיברינוגנמיה מולדת אינו סטנדרטי. אנו מדווחים על אישה בת 34 עם אי-פוריות בפקטור הצינורות ופיברינוגן תפקודי נמוך מתמשך, שפנתה להפריה חוץ-גופית. ריצוף ממוקד של גנים הקשורים לקרישה זיהה וריאנט של גן שרשרת גמא פיברינוגן הטרוזיגוטי (FGG) (NM_021870.3:c.902G>A, p.Arg301His), שנחשב כתורם פוטנציאלי לפנוטיפ המעבדה. לא הייתה לה היסטוריה אישית של דימום חריג או טרומבוזיס, והיא סבלה בעבר סלפינגוטומיה לפרוסקופית ללא עירוי או תוספי פיברינוגן. צוות רב-תחומי שכלל רפואה רבייתית, הרדמה, רפואה מעבדתית, רפואת עירוי ורפואה פנימית יישם תוכנית שמרנית, מבוססת טריגרים, ללא עירוי מונע שגרתיים, עם זמינות מוקדמת של מוצרים המכילים פיברינוגן וקריטריונים מוגדרים מראש להסלמה בהתבסס על תסמינים, המודינמיקה, מגמות המוגלובין וממצאי אולטרסאונד. גירוי שחלות מבוקר בוצע באמצעות פרוטוקול אנטגוניסט משחרר גונדוטרופין, ושאיבת הביציות בוצע בהרדמה תוך-ורידית סטנדרטית על ידי מפעיל מנוסה. נלקחו עשרה ביציות עם הערכה של אובדן דם של <5 מ"ל. ניטור לאחר ההליך עם סימנים חיוניים סדרתיים, ספירות דם מלאות, בדיקות קרישה ואולטרסאונד נרתיקי הראה יציבות המודינמית וללא המופריטונאום קליני משמעותי. מקרה זה ממחיש את היתכנות שאיבת ביציות טרנס-וגינליות במטופל נבחר בקפידה, בסיכון נמוך עם דיספיברינוגנמיה מולדת, ומספק מסגרת מעשית לניהול פרוצדורלי פרטמטי ומסודר בסיכון.
שאיבת ביציות מונחית אולטרסאונד דרך הנרתיק (TVOR) היא השיטה הסטנדרטית לשאיפת זקיקים בטכנולוגיית רבייה מסייעת (ART). למרות שהוא נחשב בדרך כלל לבטוח, הוא נשאר הליך מחט טרנס-וגינלית פולשני ועלול להיות מסובך מדימום אגן. סדרות רטרוספקטיביות גדולות הראו שסיבוכים חמורים לאחר TVOR נדירים בפרקטיקות IVF שגרתיות 1,2. למרות שיעור הסיבוכים הנמוך הכללי, אירועים דימומיים קליניים משמעותיים לאחר TVOR תועדו היטב. המופריטונאום חמור הנגרם מדימום שחלה הוא נדיר אך עלול להיות מסכן חיים, ומקרים הדורשים ניהול כירורגי סוכמו בראיות ברמת סקירה שיטתית3. דימום הקשור להליך דווח גם בנשים עם הפרעות המוסטטיות בסיסיות, כולל חוסר בפקטור XI, מחלת פון וילברנד ותרומבוציתמיה 4,5,6. סדרות רטרוספקטיביות נוספות במחזורי תורמים ובאוכלוסיות הפריה חוץ-גופיות כלליות תמכו גם הן בשיעור סיבוכים כללי נמוך, תוך אישר שסיבוכים אכן מתרחשים 7,8.
דיספיברינוגנמיה מולדת (CD) היא הפרעה איכותנית של פיברינוגן הנגרמת על ידי מולקולות פיברינוגן לא תקינות מבחינה מבנית 9,10. מסגרות אבחון קיימות ממליצות על גישה מדורגת במקום להסתמך על תוצאה מעבדה אחת10,11. בפועל, בדיקות פיברינוגן פונקציונליות, מדידת אנטיגן פיברינוגן וזמן טרומבין הם מרכזיים לאבחון, בעוד שבדיקות מולקולריות יכולות לסייע באישור ואפיון הפגם הבסיסי12,13. הפנוטיפ הקליני של CD הוא הטרוגני. המטופלים עשויים להיות ללא תסמינים, או להופיע עם דימום, טרומבוזיס, או שניהם14,15. הטרוגניות זו מודגשת בהנחיות עדכניות, הממליצות על הערכה אישית המבוססת על פנוטיפ, דפוס מעבדה והקשר קליני, ולא רק חריגות מעבדה16. נושא זה רלוונטי במיוחד ב-ART. הדאגה הפריופרוצדורלית אינה מוגבלת לדימום, משום ש-ART עצמו קשור לסיכון לתרומבומבולי. בסקירה שיטתית ומטא-אנליזה עדכנית, השכיחות הכוללת של תסחיף ורידי (VTE) הקשור ל-ART הייתה 0.23%, ונשים שעברו ART היו בסיכון גבוה פי שניים עד שלושה ל-VTE מאשר נשים עם הריון ספונטני17. מחקר קוהורט מצא באופן דומה שכיחות מעט גבוהה יותר של טרומבוזה ורידית הקשורה להריון לאחר ART מאשר לאחר ההפריה הטבעית18. ראיות מוקדמות ברמת הסקירה כבר הדגישו סיבוכים טרומבואמבוליים כחלק משמעותי מטיפול ב-ART19.
בהתאם לכך, תכנון פרה-פרוצדורלי ל-TVOR ב-CD לא צריך להיות מוצג רק כשאלה האם מניעת דימום נחוצה. במקום זאת, יש להתייחס אליה כבעיה של סיכון מסודר באופן אישי שמשלבת פנוטיפ דימום, היסטוריה טרומבוטית, סבילות להמוסטטיקה קודמת, פולשניות פרוצדורלית, וזמינות טיפול הצלה16,20. דוחות העוסקים ספציפית ב-TVOR בחולים עם CD מוגבלים מאוד, ורוב ההנחיות הפרוצדורליות עדיין מגיעות מדיווחי מקרה או הסקה מסביבות ניתוחיות אחרות 21,22,23. מסיבה זו, המקרה הנוכחי חשוב פחות בשל נדירותו ויותר בשל המחשתו של מסגרת קבלת החלטות מעשית לניהול שמרני ומסודר-סיכון.
הצגת המקרה:
אישה אסייתית בת 34 מסין הציגה את עצמה בדצמבר 2024 עם אי-פוריות במשך יותר משנה לאחר שני הריונות חוץ-רחמיים. הווסת התרחשה בגיל 13, והמחזורים שלה היו סדירים (29–33 ימים). גובהה היה 153 ס"מ ומשקלה 45 ק"ג (מדד מסת גוף, 19.22 ק"ג/מ"ר). הבדיקה הגינקולוגית לא הייתה יוצאת דופן. אביה מדווח כי מת מדימום מוחי; עם זאת, לא היו רשומות רפואיות או פרטי אבחון זמינים, והיסטוריה זו נחשבה לבלתי ספציפית ולא כאישור אבחנתי להפרעת דימום תורשתית.
המטופלת עברה בעבר סלפינגוטומיה לפרוסקופית שמאלית להריון חוץ רחמי אמפולרי בספטמבר 2019 ובינואר 2023. בפרוצדורות אלו, ההמטוצלה האגינית המשוערת הייתה כ-100 מ"ל ו-50 מ"ל, בהתאמה, ואיבוד דם במהלך הניתוח היה כ-5 מ"ל ו-10 מ"ל, בהתאמה. לא ניתן עירוי או תוספת פיברינוגן במהלך הניתוח, ולא דווח דימום חריג. מכיוון שפרוצדורות קודמות אלו נסבלו ללא סיבוכים דימומיים חריגים, היסטוריית ניתוח זו נחשבה לחלק חשוב בהערכת סיכון דימום פרי-פרוצדורלי לאחר מכן.
בדיקות בסיס במעבדה הראו זמן תרומבין ממושך משמעותית (TT, 33.3 שניות) ופיברינוגן תפקודי נמוך (0.54 גרם לליטר). ספירת הדם המלאה הייתה בטווח התקין, כולל המוגלובין של 132 גרם לליטר וספירת טסיות של 208 × 109/ליטר. ממצאים אלו היו רלוונטיים לתכנון פרי-פרוצדורלי משום שהצביעו על חריגות קרישה מתמשכת בהיעדר אנמיה או טרומבוציטופניה.
הערכת הרבייה הבסיסית תמכה באינדיקציה באמצעות פקטור הצינורות להפריה חוץ-גופית. הורמוני הרבייה הבסיסיים לא היו יוצאי דופן, וההורמון האנטי-מולריאני היה 0.99 ng/mL. אולטרסאונד וגינלי הראה רחם תקין עם אנדומטריום של 8.8 מ"מ ושחלות דו-צדדיות עם 9 זקיקים אנטרמיים כל אחת. גם הידרוסלפינקס ימין (18 × 12 מ"מ) זוהה, שנחשב כחלק מאי הפוריות של פקטור הצינורות ולא ממצא מקרי, ותמך בהחלטה להמשיך בהפריה חוץ-גופית. ניתוח הזרע של בן הזרע היה בטווח התקין (ריכוז, 158.9 × 106/מ"ל; תנועתיות מתקדמת, 52.7%; מורפולוגיה, 6%; מדד פיצול ה-DNA, 10.7%), מה שתומך עוד יותר בגורם העקרות הנשי של פקטור הצינורות.
אבחון, הערכה ותוכנית:
בהינתן פרופיל הקרישה הלא תקין המתמשך, בוצע ריצוף ממוקד לדור הבא של גנים הקשורים לקרישה, וזוהה וריאנט FGG הטרוזיגוטי (NM_021870.3:c.902G>A, p.Arg301His), שנחשב לתורם פוטנציאלית לפנוטיפ המעבדה של המטופל. ניתוח הפרדה משפחתית לא היה אפשרי מכיוון שאביו של המטופל נפטר, ולא היו זמינות בדיקות משפחתיות נוספות. כרומטוגרמת ריצוף סנגר מוצג באיור 1. הממצא הגנטי חיזק את הביטחון האבחנתי ואת הייעוץ המושכל, אך לא קבע לבדו את ההחלטה להימנע מעירוי מונע שגרתי, שנותר מבוסס בעיקר על פנוטיפ קליני, סבילות ניתוחית קודמת והערכת סיכון פרי-פרוצדורלי. הערכת קרישה נוספת כללה פעילות פיברינוגן שנמדדה בשיטת קלאוס, כימות אנטיגן פיברינוגן, ויחס פעילות פיברינוגן לאנטיגן, אשר תמך עוד יותר באבחון של הפרעה איכותנית של פיברינוגן.
המטופלת אובחנה עם אי-פוריות בגורם חצוצרות ודיספיברינוגנמיה מולדת עם פנוטיפ אסימפטומטי. לפני הטיפול, צוות רב-תחומי (MDT) שכלל רפואה רבייתית, הרדמה, רפואה מעבדתית, רפואת עירוי ורפואה פנימית ביצע הערכת סיכון מובנית פרה-פרוצדורלית שעסקה הן בסיכוני דימום והן בסיכוני טרומבוטי.
מספר גורמים תמכו בבחירת אסטרטגיית ניהול שמרנית מבוססת טריגר במקום החלפת פיברינוגן מונעת שגרתית לפני שאיבת הביציות הטרנס-וגינליות. ראשית, למטופל לא הייתה היסטוריה אישית של דימום ספונטני, דימום הקשור לפרוצדורה או טרומבוזיס, התומך בפנוטיפ קליני קל. שנית, היא סבלה בעבר שני הליכים לסלפינגוטומיה לפרוסקופית ללא עירוי, תוספת פיברינוגן או דימום לא תקין סביב הניתוח, מה שסיפק ראיות מעשיות מרגיעות לסבילות המוסטטית פרוצדורלית. שלישית, למרות שרמת הפיברינוגן התפקודית הייתה נמוכה באופן עקבי וזמן הטרומבינים התארך, ספירת ההמוגלובין והטסיות הייתה יציבה, ולא נמצאו עדויות לדימום פעיל או קרישה צרנית. רביעית, הייתה גישה מיידית לטיפול הצלה, כולל תוצרי דם המכילים פיברינוגן ותאי דם אדומים משולבים, מה שאפשר הסלמה מהירה במקרה של דימום קליני משמעותי. חמישית, השליפה תוכננה להתבצע על ידי מפעיל מנוסה, עם דגש על מזעור ניסיונות דקירה והימנעות מטראומה פרוצדורלית מיותרת.
ה-MDT גם בחן את הסיכון המתחרה שהחלפת מונעת אמפירית עלולה לחשוף את המטופל לטיפול מיותר בהיעדר פנוטיפ דימום, בעוד שדיספיברינוגנמיה מולדת עצמה עשויה להיות קשורה לביטויים טרומבוטיים כמו גם לדימום. בהתבסס על הערכה משולבת זו, המטופל נחשב למועמד נבחר בקפידה ובסיכון נמוך לניהול פרה-פרוצדורלי שמרני תחת מעקב צמוד.
לאחר ייעוץ, בחרה להמשיך בהפריה חוץ-גופית קונבנציונלית ושימור עוברים בהקפאה ללא בדיקות גנטיות לפני ההשתלה. הקפאת עוברים נבחרה כדי לאפשר ניהול מדורג בשלבים: ראשית, להשלים את שאיבת הביציות תחת ניטור מבוקר; שנית, לדחות את העברת העובר עד לאישור ההחלמה לאחר הפרוצדורה; ושלישית, להפריד בין ההערכה ההמוסטטית המיידית לבין שיקולי ניהול הקשורים להריון.
התוכנית הפריצדורלית שהוסכמה הייתה כדלקמן: (i) אין עירוי מונע שגרתי לפני שאיבת הביציות הנרתיקיות; (ii) להבטיח גישה מיידית לריכוז פיברינוגן, קריופרציפיטאט ו/או פלזמה קפואה טרייה, וכן לתאי דם אדומים תואמים בהתאמה; (iii) לבצע שליפה על ידי מפעיל מנוסה תוך מזעור ניסיונות ניקוב; ו-(iv) ליישם ניטור והסלמה מוגדרים מראש לאחר ההליך בהתבסס על תסמינים, סימנים חיוניים, מגמות המוגלובין, תוצאות קרישה וממצאי אולטרסאונד.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
כל ההליכים בוצעו בהתאם למדיניות המוסדית. המטופל קיבל הסכמה בכתב מדעת לפרסום.
1. אישור טרום-פרוצדורה וסיווג סיכונים
2. הכנת מוצרי דם וטריגרים להסלמה
3. גירוי שחלות מבוקר וטריגר סופי של הבגרות
4. שאיבת ביציות מונחית באולטרסאונד דרך הנרתיק (TVOR)
הערה: לבצע TVOR בחדר פרוצדורות מצויד במלואו עם גישה מיידית לציוד החייאה ולמוצרי דם מוכנים.
5. ניטור ומעקב לאחר ההליך
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
ה-TVOR הושלם 36.5 שעות לאחר ההפעלה והניב 10 ביציות בוגרות (MII) עם איבוד דם מוערך של <5 מ"ל. שבעה ביציות הופרו כרגיל וכולם נחתכו, ויצרו שבעה עוברים בשלב הפיצול באיכות גבוהה; חמישה בלסטוציסטים הוקפאו. ממצאים קליניים, המטולוגיים, קרישה ואולטרסונוגרפיים סדרתיים מסוכמים בטבלה 1. ממצאי האולטרסאונד לפני הטריגר מוצגים באיור 2. בשעה 7 שעות לאחר TVOR, אולטרסאונד וגינלי זיהה אוסף קטן של היפואקול באגן בגודל 28 × 15 מ"מ (איור 3
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
המקרה הנוכחי תומך בהיתכנות של ניהול פרה-פרוצדורלי שמרני רק במטופל שנבחר בקפידה ובסיכון נמוך. למרות ש-TVOR מתואר בדרך כלל כזעיר פולשני, הגדרה זו לא צריכה להסתיר את העובדה שדימום קליני חשוב עלול להתרחש. סדרות IVF גדולות מראות כי סיבוכים חמורים הם נדירים בסך הכל 1,2, בעוד שראיות ברמת סקירה שיטתית מאשרות כי המופריטונאום חמור הנגרם מדימום שחלתי, אף שהוא נדיר, עשוי לדרוש התערבות דחופה3. אצל המטופל שלנו, האוסף הה...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
למחברים אין ניגודי עניינים לחשוף.
עבודה זו נתמכה על ידי תוכנית הפיתוח והקידום של טכנולוגיית הרפואה של גואנגשי בסין (מס' S2023059; אנראן וואנג). המחברים מודים לחברי הצוות הרב-תחומי המעורבים בתכנון פרה-פרוצדורלי ובמעקב אחר מטופלים.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| קורנינג (פלקון) | 352096 | צינורות טיפול כללי בדגימות. | |
| דיאגנוסטיקה סטאגו | 00597 (STA-C.K. פרסט 5) | בדיקות APTT שגרתיות על מנתחי קרישה תואמי סטגו. | |
| קוק מדיקל | MAR5200 (משאבת ואקום בישול) | מקור ואקום מוסדר בזרימה נמוכה לשאיבת ביציות. | |
| דיאגנוסטיקה סטאגו | STA R Max 3 | מנתח המוסטזיס מייצג לבדיקות PT/APTT/TT/פיברינוגן. | |
| Sysmex | XN-1000 | מנתח המטולוגיה מיינסטרימי לייצג לספירת דם מלאה. | |
| בנק דם מוסדי | יחידת RBC מופחתת לויקו | מוכן מראש לעירוי חילוץ אם יש צורך קליני. | |
| בנק דם מוסדי | קריופרציפיטט, רכיב סטנדרטי מאוחד | רכיב דם המכיל פיברינוגן להחלפת הצלה במידת הצורך. | |
| דיאגנוסטיקה סטאגו | 00662 (STA-Liatest D-Di Plus) | מדידת D-dimer (אם מבוצעת). | |
| קוק מדיקל | G38692 / K-DVLF-240 | מחבר את מחט השאיבה למשאבת ואקום; מסייע במניעת זיהום של מערכת הוואקום. | |
| GE HealthCare | KTZ303987 (RIC5-9-D) | גלאי תוך-חלל תואם למערכות Voluson לניטור זקיקים והכוונת TVOR. | |
| דיאגנוסטיקה סטאגו | 00649 (STA-Liatest FDP) | מדידת תוצרי פירוק פיברין (אוגן) (אם מבוצעת). | |
| אקורן | 17478-030-02 | הרדמת כאבים; הצגה מסחרית אמיתית במיינסטרים. אשר פורמולרי מקומי לפני ההגשה. | |
| דיאגנוסטיקה סטאגו | 00673 (STA-פיברל נוזלי) | בדיקת פעילות פיברינוגן כמותית בשיטת קלאוס על אנלייזר תואם סטגו. | |
| סימנס הלת'ינירס | 10446313 (אנטיסרום N לפיברינוגן אנושי) | מדידת אנטיגן פיברינוגן במערכות נפלומטריות מסוג BN II/BN PROSpec. | |
| CSL בהרינג | 63833-0891-51 (RiaSTAP) | ריכוז פיברינוגן אנושי מייצג; השתמשו רק לפי אינדיקציה מקומית, הנחיות מומחים ותוויות מוצר. | |
| בנק דם מוסדי | פלזמה טרייה קפואה, רכיב סטנדרטי | מוצר פלזמה חלופי המכיל פיברינוגן אם נדרשת החלפה להצלה. | |
| EMD סרונו | 44087-1225-1 (Cetrotide) | משמש למניעת גל LH מוקדם בפרוטוקולי גירוי האנטגוניסטים. | |
| קוק מדיקל | G34175 / K-DOPU-1735-T-A-60 | מחט OPU חד-לומנית המשמשת בדרך כלל ל-TVOR; התאים את המדד/האורך לפי פרקטיקה מוסדית. | |
| BD (בקטון דיקינסון) | 320119 | גודל מחט עט מייצג למערכות מחסניות גונדוטרופין. | |
| פרסניוס קבי | 63323-269-10 (דיפריבן) | חומר הרדמה/הרדמה; הצגה מסחרית אמיתית במיינסטרים. אשר פורמולרי מקומי לפני ההגשה. | |
| דיאגנוסטיקה סטאגו | 01163 (STA-NeoPTimal 5) | בדיקות PT/INR שגרתיות על מנתחי קרישה תואמי סטגו. | |
| אורגנון | 0052-0316-01 (מחסנית Follistim AQ 600 IU/0.72 מ"ל) | מחסנית FSH רקומביננטית מייצגת לפרוטוקולי גירוי אנטגוניסטים. | |
| EMD סרונו | 44087-1150-1 (מזרק ממולא מראש ב-Ovidrel) | טריגר סופי של הבגרת ביציות; שימוש לפי פרוטוקול. | |
| באקסטר הבריאותי | 0338-9151-30 | השתמש במקביל זמין מקומית; ללא חומרים משמרים מועדפים לשימוש בעירוי. | |
| BD (בקטון דיקינסון) | 363080 | לבדיקות קרישה (PT/INR, APTT, TT, פעילות פיברינוגן, D-dimer, FDP). | |
| CIVCO Medical Solutions | 610-214-5 | כיסוי מחסום להליכי מחט מונחית TVUS. | |
| מעבדות פארקר | 911409 (ג'ל סטרילי Aquasonic 100) | ג'ל קישור סטרילי לאולטרסאונד תוך-חלל. | |
| דיאגנוסטיקה סטאגו | 00611 (STA-Thrombin 2) | בדיקות זמן טרומבין שגרתיות על אנלייזרים קרישה תואמי סטאגו. | |
| GE HealthCare | Voluson E10 | פלטפורמת אולטרסאונד מייצגת המיינסטרימית המשמשת לניטור זקיקים והנחיית TVOR. | |
| אורגנון | 78206-150-01 (פרניל 10,000 IU) | מקור חלופי ל-hCG; מינון (למשל, 2,000 IU) יכול להילקח מהבקבוקון בהתאם לפרוטוקול. |