שיטות לכמת שינויים מושרה פרמקולוגית בתפקוד המוטורי ב SCI הושלמה האדם

מטרתו של פרוטוקול זה היא לתאר שינויים בהתנהגויות מוטוריות בקרב אנשים עם פגיעה חלקית בחוט השדרה בעקבות מתן תרופות סרוטונינרגיות. כדי להשיג זאת, מבוצעות הערכות סטנדרטיות לבחינת מדדים קליניים של קו הבסיס, כוח הגפיים התחתונות והתנהגויות רפלקסיביות; כדי לקבל מדדים מדויקים יותר, נקבעות הערכות סטטיות כמותיות של כוח ותפקוד רפלקסיבי של קבוצות שרירים נבחרות, עם בדיקה ספציפית של מומנטים רצוניים שיאיים (peak volitional torques) ועירור של רפלקס המתיחה. לאחר מכן, מבוצעות הערכות דינמיות כמותיות נוספות למדידת תבניות קינמטיות של הגפיים התחתונות, פעילות שרירית ותזמון, ויעילות מטבולית במהלך הליכה על מסילה.

לבסוף, תרופות סרוטונינרגיות ניתנות בתכנון הצלבה מסוג סמיות (blinded crossover design) וההערכות חוזרות על עצמן. גישה זו של רפואה תרגומית מעריכה באופן שיטתי את ההשפעות של תרופות סרוטונינרגיות על רפלקסים של כוח רצוני ויכולת הליכה בקרב אנשים עם פגיעה חלקית בחוט השדרה. פגיעה בחוט השדרה היא תהליך מחלתי ומדכא, הגורם לליקויים עמוקים בשליטה המוטורית בשלב מוקדם לאחר הפגיעה.

מטרה ראשית עבור רוב המטופלים היא השבת היכולת ללכת בקרב אנשים עם נגע חלקית, כלומר כאלה שעדיין קיימת אצלם שליטה מוטורית שיורית לטרסאלי (distal) לאתר הנגע. יעד זה עשוי להיות בר השגה. מודלים של בעלי חיים הראו כי סוכנים פרמקולוגיים יכולים לסייע בהאצה ובקידום של השבת השליטה המוטורית והיכולת ללכת.

עם זאת, היכולת להשליך ממצאים אלו על בני אדם היא מוגבלת. המעבדה שלנו מנסה להחיל את הממצאים מבעלי החיים על בני אדם עם פגיעה חלקית בחוט השדרה. אנו מקווים לבחון את השאלה, האם סוכנים פרמקולוגיים יכולים לסייע בקידום ההחלמה של השליטה המוטורית ויכולת ההליכה באנשים עם נגעים חלקיים בחוט השדרה?

ראשית, ספסטיות (spasticity) של קבוצות השרירים של ה quadriceps וה-hamstring נמדדת באמצעות מדד Ashworth המ модиפיקציה להערכת ספסטיות ה-quadriceps. הבוחן מבצע תנועות כפיפה פסיביות, איטיות ומהירות, במפרק הברך. באופן דומה, כדי להעריך ספסטיות של ה-hamstring, הבוחן מבצע תנועות פשיטה פסיביות, איטיות ומהירות, במפרק הברך.

הרפלקסים הספסטיים מדורגים בסולם של אפס עד ארבע על בסיס קריטריונים ספציפיים. ציון משולב מתקבל על ידי המרת ציונים גולמיים אלו לסולם סודר (ordinal scale) וסיכום דו-צדדי של העוצמה או משך הזמן של עוויתות פלקסוריות. עוויתות אקסטנסוריות וקלנוס מכמתים באמצעות כלי להערכת חוט השדרה.

עבור רפלקסים ספסטיים, תגובת המטופל מדורגת על בסיס קריטריונים רשומים. ציון משולב מתקבל על ידי חיבור הציונים בתוך הרגליים וביניהן. היכולת של הפרט לכווץ שרירים באופן וולונטרי מוערכת באמצעות ציון מוטורי של הגפיים התחתונות, בהתבסס על ההנחיות של American Spinal Injury Association.

קריטריונים מוגדרים משמשים לדירוג ההתכווצות סביב מפרק על סולם של אפס עד חמש. ציון משולב מתקבל באמצעות הערכה של המיוטומים L two, L three, L four, L five ו-S one באופן דו-צדדי וסיכום הציונים. למרות גירעונות ברורים אלו בהערכות קליניות של פעילות רפלקסיבית וכוח, מטופל זה מסוגל לבצע צעדים על מסוע עם תמיכה במשקל הגוף.

בנוסף, המטופל מסוגל לבצע צעדים על הקרקע בעזרת הליכון עם גלגלים. כדי לכמת באופן נוסף את רפלקס המתיחה התלוי במהירות, נעשה שימוש במערכת המשלבת דינמומטריה איזוקינטית עם אלקטרומיוגרפיה למדידת הפעילות השרירית.

אלקטרודות להקלטה שטחית מוצמדות לשריר הטיביאליס אנטריור (tibials anterior) ולשריר הגסטרוקנמיוס המדיאלי (medial gastric anus). רגלו של המטופל מחוברת לפלטת רגל, המחוברת לתא עומס בעל שש דרגות חופש, וציר מפרק הקרסול מיושר למרכז תא העומס. מומנטים פסיביים או גרביטציוניים מתקבלים מהפרעות מתיחה איטיות.

הנחת העבודה היא שתגובת המומנט הזו אינה כוללת רכיב רפלקסיבי, והיא תופחת מהמתיחות המהירות. כדי לחשב את התגובה הרפלקסיבית נטו להערכת עוררות הרפלקס של המתיחה, מופעלות מתיחות בודדות או מרובות לכיוון דורסיפלקסיה (כפיפה גבית) או פלנטאר פלקסיה (כפיפה פלנטרית) במטופל במצב רפיה, זאת כדי להעריך שינויים בעוררות בהתאם למהירות. נמדדות מהירויות סיבוב שונות, כולל 30, 60 ו-120 מעלות לשנייה.

תגובת המומנט מכומתת באמצעות אות המומנט, שעבר סינון מעבר נמוך בתדר של 200 hertz, נדגם בתדר של 1000 hertz, וסונכרן עם נתוני ה-EMG. לפני הניתוח, המומנט הנובע מתרומות פסיביות וכבידתיות מופחת. תגובת השריר מכומתת באמצעות אות ה-EMG, שעבר סינון מעבר פס בתדר של 20 עד 450 hertz, נדגם בתדר של 1000 hertz, וסונכרן עם נתוני המומנט לפני הניתוח.

האות עובר יישור והחלקה בתדר של 10 hertz באמצעות מסנן Butterworth רקורסיבי מסדר רביעי. תגובות רפלקס מתיחה מנותחות מתוך אותות המצב, המומנט וה-EMG. מדדי התוצאה העיקריים של ניתוח זה כוללים הן את שיא המומנט והן את הפעילות השרירית הממושכת בעקבות המתיחה הסופית.

הדינמומטר האיזוקינטי משמש גם לקבלת כימות מדויק של כוח רצוני. אלקטרודות EMG שטחיות מוצמדות לארבעה שרירים בירך, כולל ה-rectus femoris, vastus lateralis, vastus medias, וה-medial hamstring. שוקו של המטופל מחוברת לזרוע של הדינמומטר המחוברת לתא עומס בעל שישה דרגות חופש.

ציר מפרק הברך מיושר למרכז תא העומס. כאשר המטופל במצב רפוי, הוא מקבל הנחיה להפקיד כוח מקסימלי סביב המפרק. כדי להבטיח הפקת כוח רצונית מקסימלית, ניתן עידוד מילולי נמרץ למטופל במהלך הכיווץ.

כאשר המומנט מתחיל לרדת במהלך הכיווץ, ניתן גירוי על-מקסימלי לשריר הquadriceps באמצעות אלקטרודות גירוי של לוחות ג'ל דביקים בגודל שלושה על חמישה אינץ'. אותות המומנט וה-EMG נאספים ומעובדים כפי שבוצע בהערכות רפלקס המתיחה התלוי במהירות. המומנט המקסימלי ותגובות ה-EMG הנלוות מוערכים באופן לא מקוון (offline) באמצעות אותות המומנט וה-EMG המעובדים.

בנוסף, גירעונות בהפעלה רצונית מוערכים באמצעות יחס ההפעלה המרכזי (central activation ratio) או CAR. מבחן הליכה מדורג על מסוע משמש להערכת יכולת ההליכה. הנבדק מקובע למסוע באמצעות רתמת בטיחות וציוד בדיקה, הכולל סמנים מחזירי אור, EMG שטח, מד דופק ומערכת מטבולית ניידת לביצוע מבחן ההליכה המדורג.

מהירות ההליכה הראשונית על מסילת הריצה נקבעת ל-0.1 meters per second ומועלית ב-0.1 meters per second מדי שתי דקות עד להגעה למהירות המקסימלית של המטופל. מהירות השיא על מסילת הריצה מוגדרת כהמהירות הגבוהה ביותר שבה המטופל היה מסוגל ללכת במשך דקה אחת לפחות לפני הופעת חוסר יציבות בהליכה. כאשר מגיעים למגבלות קרדיווסקולריות או בעת הפסקת הבדיקה מרצון במהלך ההליכה על המסילה, נמדדים מדדים מרובים באמצעות מערכת ללכידת תנועה, מערכת EMG ומערכת מטבולית ניידת באופן offline.

נתוני לכידת התנועה נמעכבים ידנית לצורך דיוק, ונבחרת תקופה (epoch) של לפחות 10 מחזורי צעדים לצורך ניתוח. מחזור ההליכה מנורמל לאחוזים מרגע פגיעת העקב ועד פגיעת העקב הבאה, ומבוצע עבורו אינטרפולציה באמצעות ספליין קובי (cubic spline) עבור זוויות הירך והברך כאחד. עבור כל נבדק נקבעות זוויות המפרק בשיא והסטות הזווית במהלך מחזור ההליכה.

בנוסף למדידה של קואורדינציה תוך-גפית, מיקוד מרכזי מושם על הקואורדינציה של קינמטיקת הירך והברך במישור הסגיטלי, אותה ניתן להעריך על ידי בחינת העקביות של תרשימי זווית הירך והברך. מקדם ההתאמה הממוצע משמש לחישוב העקביות של הקואורדינציה הבין-גפית. תרשים זווית הירך והברך משמש להגדרת ה-co-sign והסימן של כיוון הווקטור.

השינוי בזוויות הירך והברך נורמל לאורך הווקטור עבור כל מרווח בין פריימים. ערכי הסינוס והקוסינוס הללו מחושבים כממוצע לאורך כל מחזורי הצעידה עבור כל מרווח פריימים תואם. באמצעות ערכי ממוצע אלו, מחושב אורך הווקטור הממוצע עבור כל מרווח בין פריימים.

הממוצע האריתמטי של אורך וקטור הממוצע בכל המרווחים בין הפריים-ים יהיה ערך שבין אפס לאחד, וישקף את הפיזור הכללי של זוגות הירך והברך לאורך מחזור ההליכה. כדי להעריך את הפעילות השרירית במהלך הניידות, דפוסי הפעילות השרירית מאותות ה-EMG מסונכרנים באופן לא מקוון (offline) עם נתוני לכידת התנועה, אות ה-DMG המחליק מנורמל לאחוזים ממחזור ההליכה ומחושב כממוצע של לפחות 10 צעדים. זמני הפעילות (on) והמנוחה (off) הנורמטיביים של שרירי הגפיים התחתונות במהלך ניידות נקבעים באמצעות מאגר נתונים של ביקורות בריאות; עבור כל שריר, זמני הפעילות והמנוחה הנורמטיביים של אותו שריר ספציפי מוטלים על גבי אותות ה-EMG שנאספו מהנבדק.

אות ה-EMG עובר אינטגרציה בין זמני ההפעלה והכיבוי הנורמטיביים. מדד הספסטיות נקבע על ידי חלוקת ערך הכיבוי בערך ההפעלה. צריכת החמצן המקסימלית במהלך מבחן הליכה מדורג נקבעת לאחר הורדת הנתונים המטבוליים מהמכשיר הנייד למחשב לצורך ניתוח.

לאחר השלמת הבדיקה על מסוע הריצה, נקבע במיוחד הממוצע של נתוני VO O2 מהדקה האחרונה של כל פרק זמן של שתי דקות במהירות נתונה, והתוצאות ממופה עבור כל מהירות. תנועות רצוניות מתחילות בדרך כלל מאותים עצביים בקליפת המוח המוטורית הראשונית. אותות אלו עוברים דרך המסלול הקורטיקו-ספינלי לנוירונים אינטר-ספינליים, כולל מחולל התבניות המרכזי (central pattern generator), ומתלכדים ברמת הנוירון המוטורי הספינלי.

הנוירון המוטורי מעצבב ישירות את השריר וגורם לכיווצו. תנועות רצוניות עשויות להפעיל גם מסלולים מקבילים של גזע המוח והחוט השדרה, או מסלולים בולבו-ספינליים (bulbo spinal). אחת הפונקציות של מסלולים בולבו-ספינליים אלו היא ויסות העוררות של הנוירונים בעמוד השדרה באמצעות שחרור של נוירומודולטורים, ובמיוחד סרוטונין; נגע חלקי בחוט השדרה מוביל לאובדן שליטה רצונית מלאה עקב שיבוש של המסלולים קורטיקו-ספינליים.

בנוסף, המעגלים העמקיים בעמוד השדרה והנוירון המוטורי עצמו הופכים לפחות רגישים (less excitable) עקב אובדן חלקי של נוירומודולטורים מהמסלולים הבולבوسפינליים (bulbo spinal pathways). שינויים משולבים אלו תורמים לליקויים בתפקודי המוטוריקה שנצפו בשלושת החלקים הראשונים של סרטון זה. במודלים של בעלי חיים, יישום של נוירומודולטורים כגון סרוטונין או אנלוגים שלהם ישירות למחבל השדרה, יכול להפעיל מחדש מעגלים שדרתיים אלו, מה שמוביל לשיפור בפלט המוטורי, להגברת פעילות הרפלקסים ולשיפור ביכולת התנועתיות (locomotor capacity).

החלק האחרון של סרטון זה ידגים כיצד אנו מנסים לתרגם את מסגרת המדע הבסיסי הזו לבני אדם. במערך מחקר בהצלבה, אקראי, כפול-סמיות ונשלט פלסבו, נבחנו ההשפעות של מתן דרך הפה של מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיביים של סרוטונין על פעילות מוטורית באנשים עם פגיעה חלקית מוטורית בחוט השדרה. מדדים קליניים, כולל מדד Ashworth המשוכלל, כלי הערכת חוט השדרה לרפלקסים ספסטיים ומדד מוטורי של הגפיים התחתונות, מצביעים על עלייה הן בפעילות רפלקסיבית לא רצונית והן ביצירת כוח רצוני בעקבות מתן דרך הפה של SSRI באדם עם פגיעה חלקית מוטורית בחוט השדרה. יתרה מכך, מדדים סטטיים כמותיים של פעילות מוטורית מראים מומנט כפיפה פלנטרית של הקרסול ו-EMG מוגברים וממושכים בתגובה למתיחות חוזרות של הכופפים הפלנטריים, וכן מומנט איזומטרי מוגבר וגירעון הפעלה נמוך יותר המצביע על יחס הפעלה מרכזי גבוה יותר.

מדדים דינמיים כמותיים של פעילות מוטורית של קינמטיקת הירך והברך במהלך הליכה באמצעות CC חושפים עקביות מוגברת בעקבות טיפול בתרופות SSRI. באופן מעניין, פעילות EMG של הגפיים התחתונות במהלך הליכה מראה עלייה בתזמון לא תקין של פעילות השרירים בעקבות טיפול בתרופות SSRI. לבסוף, הפרמטרים המטבוליים במהלך הליכה חושפים עלייה מתונה בצריכת החמצן במהלך מבחן הליכה מדורג על מסוע בעקבות מתן SSRI.

בעוד ששינויים אלו נצפים בקרב אנשים עם פגיעה שורית כרונית לא שלמה (SCI), נתונים ראשוניים מצביעים על כך שהשינויים בפגיעה שורית תת-חריפה לא שלמה עשויים להיות בולטים יותר. לדוגמה, אדם הנמצא ארבעה חודשים לאחר הפגיעה השורית אינו מסוגל לבצע צעדים ללא סיוע פיזי לפני מתן התרופה. לאחר טיפול בתרופות מסוג SSRI, אותו אדם מסוגל לבצע צעדים. זאת באמצעות הערכות קליניות וכמותיות אלו.

ראינו כי מתן חד-פעמי של מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיביים של סרוטונין יכול לשפר את התפקוד המוטורי ואת יכולת ההליכה בקרב אנשים עם פגיעה חלקית בחוט השדרה. עם זאת, נדרש אימון ארוך טווח כדי להפוך שינויים אלו לקבועים. מטרה נוכחית של המעבדה שלנו היא לשלב התערבויות פרמקולוגיות אלו עם התערבויות פיזיקליות אינטנסיביות כדי להפוך את השיפורים בתפקוד המוטורי וביכולת ההליכה לקבועים.