פיתוח מודל עכבר אנושי עם תאי כבד אנושיים ותאי חיסון

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

מודל העכבר ההומניזד הכפול מאפשר הפחתת סיכונים מכניסטית של טיפולים המכוונים לכבד, על ידי אספקת מערכת רלוונטית למחלה לבחינת אינטראקציות בין כבד חי ובין מערכת החיסון האנושית. הדבר תומך בתיקוף המטרה ובביטחון ניבוי בשלב הפיתוח הפרה-קליני, במיוחד עבור פתוגנזה של הכבד הקשורה ל-HIV ובטיפולים אימונו-מודולטוריים נלווים. המודל משפר את הרציפות התרגומית משלב הגילוי ועד להערכה פרה-קלינית.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: בוחן היפותזות טיפוליות הנוגעות לאינטראקציה בין תאי כבד ותאי מערכת החיסון האנושית in vivo.
• ערך תפעולי: מספק מערכת רלוונטית למחלה לצורך תיקוף פונקציונלי של יעדים עבור אימונומודולטורים ותרופות אנטי-ויראליות.
• ערך ניבוי: תומך במיון תיקי פיתוח על ידי הפחתת עמימות מכניסטית במודלים של פתוגנזה של הכבד.

סריקה ופיתוח בדיקה

• ערך מדעי: הכנת מערכות ביולוגיות שעברו תיקוף עם השתבצות יציבה של כבד אנושי לצורך סריקת תרכובות בהמשך התהליך.
• ערך תפעולי: מאפשר סטנדרטיזציה של הבדיקה באמצעותו של בידול רב-חזרתי של תאי חיסון אנושיים בנישת מחית העצם.
• יכולת הרחבה: תומך בשימוש חוזר בפלטפורמה להערכת תרכובות בעלות טרופיזם לכבד ומודולטורים חיסוניים.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• ערך מדעי: שומר על רלוונטיות למחלה על ידי מידול של אינטראקציות בין המערכת החיסונית לכבד הספציפיות לבני אדם באורגניזם חי.
• ערך תפעולי: מבטיח רציפות משלב הגילוי ועד לתיקוף פרה-קליני באמצעות יצירת אורגנואידים כימריים יציבים.
• הפחתת סיכונים: מסייע בקבלת החלטות על קידום מותאם-סיכון על ידי זיהוי אותות של רעילות ויעילות הספציפיים לבני אדם.

שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד

המודל משתלב ברצף הגילוי, החל מתיקוף מטרה, דרך זיהוי מוביל ועד לבדיקות יעילות פרה-קליניות, ובייחוד עבור טיפולים אימונו-מודולטוריים המכוונים לכבד.

• ביולוגיה של גילוי: תומכת בבדיקת השערות לגבי ויסות של מסלולי כבד-מערכת החיסון בהקשר אנושי.
• סריקה: מספקת מוכנות לבדיקות באמצעות השתקת טחול הדירה ויצירת תאי מערכת חיסון אנושיים במחזור הדם.
• אנליטיקה: מאפשרת מדידה כמותית של אלבומין אנושי, פרופילי ציטוקינים ותתי-אוכלוסיות של תאי מערכת החיסון כסמנים ביולוגיים תרגומיים.
• מחקר תרגומי: מקשר לרצף פרה-קליני באמצעות כימריזם יציב של הפטוציטים ולבקוציטים אנושיים לאורך תקופות זמן ממושכות.
• שימוש חוזר ארגוני: משמש כפלטפורמה לשימוש חוזר עבור מספר תחומי טיפול, כולל וירוסולוגיה, אימונולוגיה ומחלות מטבוליות.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: ביטחון חיזוי בתיקוף המטרה באמצעות הפחתת עמימות מכניסטית התלויה במין.
• ערך תפעולי: סטנדרטיזציה ויכולת שחזור באמצעות פרוטוקול מוגדר להזרקה לסבך ולקישירת הטחול.
• ערך אסטרטגי: קבלת החלטות "המשך/עצור" (go/no-go) משופרת על ידי זיהוי מוקדם של רעילות ממערכת החיסון הספציפית לכבד.
• השפעה על הפורטפוליו: תיעדוף מועמדים מותאם סיכון על בסיס פרופילי תגובה חיסונית וכבד אנושי.

שיקולי יישום

• נדרשת מומחיות בניתוחים בעכברים, טיפול בתאים וטכניקות השתלה סטריליות.
• תלוי בזמינות זן העכברים immunodeficient TK-NOG ובמשטרי הכנה מוקדמים.
• מחייב סטנדרטיזציה בין צוותים להכנת תאים, בקרת נפח ההזרקה ועקביות בקשירת הטחול.
• שיקולי התאמה כוללים שונות ביעילות השתרבות תאי תורם אנושי ממקורות שונים של כבד ו-HSPC.
• מגבלות מעשיות כוללות את קיימות המודל מעבר ל-12–16 שבועות ואת הצורך בטיפול אנטי-ויראלי מקדים כדי לסלק תאי כבד טרנסגניים.

שאלות נפוצות בנושא ביו-פרמה