אינדוקציה של אנצפלומיאליטיס אוטואימונית ניסיונית במודל עכבר

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

ביסוס מודל עכברים אמין של EAE מאפשר הפחתת סיכונים מכניסטית של היפותזות על מחלות אוטואימוניות בשלבי הגילוי המוקדמים, ובכך תומך בתיקוף מטרות עבור מסלולים נוירו-דלקתיים. המודל מספק מערכת רלוונטית למחלה להערכת מועמדים טיפוליים המודולטים חדירה של תאי חיסון ואת שלמות מחסום הדם-מוח, בהלימה עם תהליכי תיקוף פרה-קליניים. גישה זו מגבירה את הביטחון החזוי בזיהוי מועמדים מובילים (lead identification) על ידי שחזור מאפיינים פתופיזיולוגיים מרכזיים של טרשת נפוצה, כולל הפעלת תאי T ונזק למיאלין.

יישומים אסטרטגיים במו"פ של ביו-פארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: בוחן היפותזות טיפוליות על ידי השראת דיפרנציאציה של תאי T אוטוראקטיביים וחדירה למערכת העצבים המרכזית (CNS), ובכך מבהיר מנגנונים פתוגניים בדלקות עצביות.
• ערך תפעולי: מאפשר תיקוף פונקציונלי של מטרות באמצעות השראה הדירה של דמיאלינציה ממקור חיסוני, ובכך מפחית עמימות מנגנונית בתוכניות בשלבים מוקדמים.
• ערך חיזוי: תומך במיון פורטפוליו על ידי מידול שינויים בחדירות מחסום הדם-מוח ותנועת תאי מערכת החיסון, ובכך מספק מידע לקבלת החלטות go/no-go עבור אימונומודולטורים המכוונים ל-CNS.

סריקה ופיתוח בדיקות (Assay)

• ערך מדעי: הכנת מערכות ביולוגיות שעברו תיקוף לסריקות המשך, על ידי ביסוס פרופילים עקביים של הפעלת מערכת החיסון ושחרור ציטוקינים במערכת העצבים המרכזית (CNS).
• ערך תפעולי: סטנדרטיזציה של מוכנות הבדיקה באמצעות מינוני פפטיד/אדג'ובנט מוגדרים ותזמון מדויק של רעל הצוואת (pertussis toxin), דבר המשפר את השחזוריות לאורך קמפיינים של הערכת תרכובות.
• יכולת הרחבה (Scalability): מקלה על שימוש חוזר בפלטפורמה על ידי אספקת קריאה כמותית של נזק למיאלין באמצעות ביומרקרים פרו-דלקתיים, מה שמאפשר סריקה בעלת תוכן גבוה (high-content screening) של ספריות טיפוליות.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• ערך מדעי: שומר על רלוונטיות למחלה על ידי שיקוף של שלבים פתופיזיולוגיים מרכזיים של MS, כולל הפעלת T-cell ספציפית לאנטיגן ונזק למיאלין המתווך על ידי נוגדנים עצמיים.
• המשכיות תרגומית: מגשר בין שלב הגילוי לתיקוף פרה-קליני באמצעות מידול קינטיקת חדירת תאי חיסון ומסלולי ציטוקינים המנבאים את התקדמות המחלה הקלינית.
• קידום מותאם סיכונים: מסייע בקבלת החלטות go/no-go פרה-קליניות באמצעות כימות של פתולוגיה מתווכת-חיסונית, ובכך תומך בהערכות יעילות המותאמות לסממנים ביולוגיים.

שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד (Pipeline)

כמודל הממוקם ברצף התגליות, הוא תומך בבדיקת היפותזות בשלב הגילוי המוקדם (Early Discovery), בהכנת בדיקות (assay readiness) בשלב הסריקה (Screening), ובצמצום סיכונים מכניסטיים בעבודה פרה-קלינית, ובכך מאפשר מעבר חלק מזיהוי המטרה לאופטימיזציה של המולקולה המובילה (lead optimization).

• ביולוגיה של הגילוי: תומך בבדיקת היפותזות על ידי מתן אפשרות להשראה מבוקרת של תאי T אוטוראקטיביים ומעקב אחר חדירתם למערכת העצבים המרכזית (CNS), ובכך מבהיר את מעורבותם של מסלולים נוירו-אימונולוגיים.
• סריקה: משפר את המוכנות של הבדיקה באמצעות חיסון סטנדרטי ומתן רעל צניפת (pertussis toxin), ובכך מבטיח הפעלה חיסונית ניתנת לשחזור לצורך סריקת תרכובות.
• אנליטיקה: מייצר מדידות כמותיות של משתנים תלויים, כגון רמות ציטוקינים, ספירות תאי חיסון ומדדי נזק למיאלין, המאפשרים ניתוח השוואתי בין תנאים ניסיוניים שונים.
• מחקר תרגומי: מקשר לרציפות פרה-קלינית על ידי מידול של פגיעה במחסום דם-מוח ודמיאלינציה ממקור חיסוני, ובכך תומך בהתאמת סממנים ביולוגיים (biomarkers) לבחינת יעילות טיפולית.
• שימוש חוזר ארגוני: משמש כיכולת ניתנת לשימוש חוזר בתוכניות שונות של נוירו-אימונולוגיה, ובכך מפחית פיתוח כפיל של מודלים ומאפשר השוואת נתונים בין פרויקטים.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מספק ביטחון חיזוי באמצעות הפחתת סיכונים מכניסטית של היפותזות למחלות אוטואימוניות, ובכך מפחית את הסיכון לכשל ביולוגי בשלבים מאוחרים בפיתוח של אימונו-מודולטורים למערכת העצבים המרכזית (CNS).
• ערך תפעולי: מבטיח סטנדרטיזציה והדירות באמצעות הכנה מוגדרת של אמולסיה, לוחות זמנים למתן מינונים ותזמון מדויק של רעלן פרטוסיס, ובכך ממזער שונות בין מעבדות.
• ערך אסטרטגי: משפר את יעילות ההון על ידי מתן אפשרות לקבלת החלטות מוקדמות של המשך או הפסקה (go/no-go) המבוססות על מדדי חדירה חיסונית ונזק למיאלין, ובכך מפחית השקעה במועמדים שאינם ניתנים לתרגום קליני.
• השפעה על הפורטפוליו: תומך בתעדוף מותאם סיכונים באמצעות כימות של מעורבות המטרה (target engagement) ומודולציה של מסלולים, ובכך מספק מידע להחלטות קידום בפורטפוליו של מחלות אוטואימוניות ודלקות נוירוגניות.

שיקולי יישום

• נדרשת מומחיות באימונולוגיה ובנוירו-דלקת כדי להחדיר נכון אמולסיות של פפטידים עצביים/אדג'ובנטים ולפרש נתונים של חדירת תאי מערכת החיסון.
• נדרש ציוד הזרקה סטרילי, מערכות הרדמה ובקרת בטיחות ביולוגית לטיפול ברעלן פרטוסיס (pertussis toxin) ובאדג'ובנטים חיידקיים.
• נדרשת סטנדרטיזציה בין צוותים לגבי תזמון החיסונים, מינוני הרעלן והניסוב הקליני כדי להבטיח השראה הדירה של EAE בין אתרים שונים.
• נדרשים שיקולי התאמה בעת הרחבה לזני עכברים שונים או לפפטידים עצביים חלופיים כדי לשמור על תקיפות המודל ועקביות התגובה החיסונית.
• מגבלות מעשיות כוללות שונות בהופעת המחלה ובחומרתה, המושפעת מהמיקרוביום, תנאי הדיור והבדלים בין מנות של אדג'ובנטים, דבר המחייב בקרות קפדניות של קהריות הניסוי.

שאלות נפוצות בביופארמה