יצירת אירועי ictal ספונטניים ולפי דרישה בפרוסות קליפת המוח של עכבר

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

שיטה אופטוגנטית זו מאפשרת השראה מדויקת, לפי דרישה, של פעילות דמוית פרכוסים בחתכים קורטיקליים, ובכך תומכת בהסרת סיכונים מכניסטיים (de-risking) בתהליכי תיקוף של מטרות לטיפול באפילפסיה. על ידי שילוב של היפראקסיטביות פרמקולוגית עם הפעלה ניורונלית מבוקרת-אור, השיטה מספקת פלטפורמה ניתנת לשחזור להערכת השפעותיהם של תרכובות אנטי-אפילפטיות על היפראקסיטביות של הרשת. גישה זו מגבירה את רמת הביטחון בחיזוי בשלבי הגילוי המוקדמים, על ידי קישור של מודולציה של עירור ניורונלי לתוצאי אירועים איקטליים (ictal events) מדידים.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: בוחן היפותזות טיפוליות סביב עוררות נוירונלית ודינמיקה של רשתות אפילפטיות.
• ערך תפעולי: מאפשר תיקוף תפקודי של מטרות תעלות יונים וקולטנים המעורבים בעוררות-יתר.
• ערך חיזוי: תומך במיון תיקי תרופות על ידי כימות השפעות של תרכובות על אירועים איקטליים ספונטניים ומעוררים.

סריקה ופיתוח בדיקה

• מוכנות הבדיקה: מייצרת אירועים אלקטרוגרפיים דמויי פרכוסים הניתנים לכימות כקריאה פנוטיפית לסריקת תרכובות.
• שחזוריות: תנאי פעימות אור ופרפוזיה של תרופות סטנדרטיים מאפשרים השראה עקבית של אירועים לאורך חזרות.
• יכולת הרחבה: תואם למערכות של מערכי רב-אלקטרודות (multi-electrode array) להגברת התפוקה בזיהוי מובילים.

מחקר תרגומי ופקליני

• רלוונטיות למחלה: מדמה היper-excitability קורטיקלית הרלוונטית לתסמונות של אפילפסיה מוקדית.
• המשכיות תרגומית: מגשר בין ממצאים מכניסטיים in vitro למחקרי יעילות פרה-קליניים in vivo.
• קידום מותאם סיכון: מספק בסיס להחלטות go/no-go על בסיס דיכוי תלוי-מינון של אירועים איקטליים שעוררו באופן אופטי.

שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד (Pipeline)

השיטה משתלבת ברצף הגילוי, החל מתיקוף המטרה ועד לזיהוי מובילים (lead identification), ובכך מספקת גשר מכניסטי להערכה פרה-קלינית של מועמדים לתרופות אנטי-אפילפטיות.

• ביולוגיה של גילוי: תומכת בבדיקת השערות לגבי מנגנוני פרכוסים באמצעות השראה מבוקרת של מצבי רשת בעלי עירור-יתר.
• סריקה: מספקת פלטים אלקטרוגרפיים כמותיים הניתנים לשחזור להערכת השפעות של תרכובות על סנכרון נוירונלי.
• אנליטיקה: מאפשרת מדידה של תדירות, משך ואמפליטודה של אירועים אפילפטיים (ictal events) כמדדי פארימקודינמיקה מרכזיים.
• מחקר תרגומי: מקשרת בין מודולציה של עירור ברמת הפרוסה לבין רגישות לפרכוסים ברמת הרשת השלמה.
• שימוש חוזר ארגוני: מבססת פלטפורמה אופטוגנטית-פרמקולוגית רב-פעמית לתיקוף מטרות לטיפול באפילפסיה לאורך פרויקטים שונים.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מפחית עמימות מכניסטית בפתוגנזה של פרכוסים באמצעות בקרה זמנית ומרחבית מדויקת של הפעלת נוירונים.
• ערך תפעולי: מבצע סטנדרטיזציה של השראת פרכוסים באמצעות פולסי אור מוגדרים וריכוז פרמקולוגי, ובכך משפר את השחזוריות בין מעבדות.
• ערך אסטרטגי: משפר את יעילות ההון על ידי מתן אפשרות לזיהוי מוקדם של תרכובות שאינן בעלות פעילות אנטי-אפילפטית.
• השפעה על הפורטפוליו: מקל על תעדוף מטרות מותאם סיכון בהתבסס על קשרי מינון-תגובה בדיכוי אירועים איקטליים (ictal events).

שיקולי יישום

• דורש מומחיות באלקטרופיזיולוגיה, אופטוגנטיקה וטיפול ברקמות טרנסגניות.
• תלוי במערכות להעברת סיבים אופטיים ובמקורות אור המסוגלים להפיק פולסים של אור כחול בסדר גודל של מילי-שניות.
• מחייב סטנדרטיזציה של ריכוז 4-AP ושל פרמטרי הפרפוזיה בין סדרות ניסויים שונות.
• התאמה לפרוסות קורטקס אנושי עשויה לדרוש תיקוף של ביטוי התעלות ועומק חדירת האור.
• מוגבל להכנות של פרוסות אקוטיות; מידול של אפילפסיה כרונית מחייב גישות משלימות in vivo.

שאלות נפוצות בביופארמה