מיקרוסקופיה דו-פוטונית של אסטרוציטים ונוירונים מעוררים ברקמת היפוקמפוס של עכבר מנוקה

רלוונטיות תעשייתית למסמך סיכום

שיטה זו מאפשרת ויזואליזציה ברזולוציה גבוהה של קשרים מרחביים תאיים ברקמה עצבית שעברה הבהרה (cleared), ובכך תומכת בתיקוף יעדים בתהליכי גילוי תרופות במדעי העצבים. על ידי שימור ארכיטקטורת הרקמה תוך הפחתת פיזור האור, היא מספקת נתוני דימוי כמותיים שיכולים להפחית סיכונים בהשערות מכניסטיות לגבי אינטראקציות גליאליות-נוירונליות. גישה זו מציעה ערך ניבוי להערכת השפעות של תרכובות על תקשורת בין-תאית במערכות רלוונטיות למחלה.

יישומים אסטרטגיים במו"פ של ביו-פארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: מאפשר בחינה של השערות טיפוליות באמצעות ויזואליזציה של קרבה מרחבית בין אסטרוציטים לנוירונים בארכיטקטורה של רקמה שלמה.
• ערך תפעולי: מספק תיקוף של מטרות תפקודיות באמצעות תצפית ישירה על אינטראקציות תאיות ללא ארטיפקטים הנובעים מחיתוך פיזי.
• ערך חיזוי: תומך במיון תיקי פיתוח על ידי יצירת מדדים מרחביים כמותיים המתואמים עם תוצאות תפקודיות במודלים של מחלות.

סריקה ופיתוח בדיקה

• מוכנות הבדיקה: מכין מערכות ביולוגיות שעברו תיקוף עם מטריצה חוץ-תאית משומרת עבור יישומים של סריקת תרכובות בשלבים הבאים.
• תוצרים כמותיים: מייצר מדידות סטנדרטיות של עוצמת פלואורסצנציה והתפלגות מרחבית המאפשרות הערכה מהימנה של תרכובות.
• שימוש חוזר בפלטפורמה: מבסס תהליך עבודה (workflow) של דימוג הניתן להרחבה ותואם לפורמטים של רב-בארות, לצורך סטנדרטיזציה של בדיקות לאורך קמפיינים של גילוי.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• רלוונטיות למחלה: שומר על שלמות רקמת ההיפוקמפוס כדי לחקור אינטראקציות בין אסטרוציטים לנוירונים במודלים של הפרעות נוירודגנרטיביות ופסיכיאטריות.
• המשכיות תרגומית: מגשר בין ממצאי גילוי לתיקוף פרה-קליני על ידי שימור הארכיטקטורה התאית המקורית ותבניות ביטוי של חלבונים.
• החלטות מותאמות סיכון: מספק נתונים להפחתת סיכונים מנגנונית המנחים החלטות המשך/עצירה (go/no-go) בהתבסס על מעורבות המטרה ומודולציה של מסלולים.

אינטגרציה של תהליכי עבודה וצינורות עיבוד

השיטה משתלבת ברצף הגילוי, החל מאישוש מטרות מוקדם ועד להערכה פרה-קלינית, ומאפשרת הערכה איטרטיבית של השפעת תרכובות על תפקוד מעגלים עצביים.

• ביולוגיה של גילוי: תומכת בבדיקת היפותזות של אסטרטגיות למודולציה גליאלית על ידי אספקת ויזואליזציה ישירה של מערכות יחסים מרחביות תאיות ברקמה שלמה.
• סריקה: מספקת תכשירים מוכנים לבדיקה עם אותות פלואורסצנציה הניתנים לשחזור ונזק פוטו-כימי מינימלי לצורך סריקת ספריות של תרכובות.
• אנליטיקה: מייצרת מדדים מרחביים כמותיים ומדידות של קו-לוקליזציה המאפשרות השוואה אובייקטיבית של תנאים ניסיוניים בין מחקרים.
• מחקר תרגומי: מקשרת תובנות מנגנוניות לרציפות פרה-קלינית על ידי שמירה על ארכיטקטורת רקמה רלוונטית למחלה וספציפיות של סוגי תאים.
• שימוש חוזר ארגוני: משמשת כיכולת דימוג רב-פעמית ולא כטכניקה לשימוש חד-פעמי, ובכך תומכת בסטנדרטיזציה בין פרויקטים במחקרי מדעי המוח.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מגביר את הביטחון החיזוי בתיקוף המטרה על ידי הפחתת העמימות המכניסטית בניתוח נתיבים גליאליים-נוירונליים.
• ערך תפעולי: משפר את השחזוריות באמצעות פרוטוקולים סטנדרטיים של הבהרת רקמות והדמיה הממזערים את השונות בשלבי ההכנה.
• ערך אסטרטגי: משפר את יעילות ההון על ידי מתן אפשרות להפחתת סיכונים מוקדמת של מטרות המעורבות בנתיבים של תפקוד לקוי סינפטי ונוירו-דלקתי.
• השפעה על הפורטפוליו: מקל על תעדוף מותאם סיכונים של תרכובות בהתבסס על ביומרקרים הדמייתיים כמותיים של מעורבות המטרה.

שיקולי יישום

• נדרשת מומחיות בטכניקות של שקיפות רקמות (tissue clearing), מיקרוסקופיה פלואורסצנטית וטיפול בחלבונים פלואורסצנטיים.
• נדרש מיקרוסקופ סריקה לייזר דו-פוטוני עם אורכי גל עירור מתאימים לדימוי דו-צבעי.
• נדרשת סטנדרטיזציה של תמיסות התאמת מקדם שבירה והכנת תאי הדגמה בין משתמשים ואתרים שונים.
• כולל שיקולי התאמה עבור אזורי מוח שונים, מודלים של מחלות ומערכות של חלבונים פלואורסצנטיים מדווחים (reporter systems).
• כולל מגבלות מעשיות הקשורות לאילוצי גודל הרקמה ולעומק חדירת הדימוי בדגימות עם רמת שקיפות גבוהה.

שאלות נפוצות בביופארמה