הדמיית סידן בזמן אמת של קליפת המוח הקדם-מצחית האמצעית של עכבר באמצעות מיניסקופ

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

דימות סידן בזמן אמת בקליפת המוח הפרה-פרונטלית המדיאלית מאפשר הפחתת סיכונים מכניסטית של היפותזות על מעגלים עצביים בשלב הגילוי הפרה-קליני. קורלציה בין פעילות נוירונלית לבין התנהגות תומכת בתיקוף המטרה על ידי קישור פנוטיפים מולקולריים לתפוקות פונקציונליות. גישה זו מגבירה את הביטחון החזוי בשלבים מוקדמים של גילוי תרופות נוירו-פסיכיאטריות על ידי אספקת מדדים כמותיים ברמת המערכת של מעורבות המטרה.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: בחינה של היפותזות טיפוליות באמצעות ויזואליזציה של דינמיקת סידן באוכלוסיות נוירונליות מוגדרות גנטית.
• ערך תפעולי: מתן אפשרות לוולידציה פונקציונלית של מטרות באמצעות קורלציה בין דפוסי פעילות לבין פנוטיפים התנהגותיים.
• ערך ניבוי: תמיכה במיון (triage) של פורטפוליו באמצעות זיהוי תרכובות המנרמלות סיגנלינג עצבי חריג במעגלים הרלוונטיים למחלה.

סריקה ופיתוח בדיקה

• ערך מדעי: הכנת מערכות ביולוגיות מתוקפות לסריקה המשכית על ידי ביסוס פרופילי פעילות עצבית בסיסיים.
• ערך תפעולי: טיפול בסטנדרטיזציה של הבדיקה באמצעות כיוון עקבי של מישור המוקד ואופטימיזציה של העברת האור.
• מדרגיות: הדגשת שימוש חוזר בפלטפורמה בין מחקרים שונים על ידי מתן אפשרות למפגשי הדמיה חוזרים באותה קבוצת בעלי חיים.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• רלוונטיות למחלה: דיון ברצף מהגילוי ועד לתיקוף פרה-קליני באמצעות דימות במודל של קליפה פרה-פרונטלית מדיאלית המעורבת בתפקודים ניהוליים ובהפרעות נוירופסיכיאטריות.
• קידום מותאם סיכון: תמיכה בהחלטות go/no-go באמצעות כימות שינויים בתגובה למטרה בדינמיקה של מעגלים עצביים.
• התאמת ביומרקרים: התמקדות בהורדת סיכונים חזויה על ידי קישור מאפייני תנודות סידן לנקודות קצה התנהגותיות בעלות פוטנציאל תרגומי.

שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד (Pipeline)

השיטה משתלבת ברצף הגילוי, החל מבדיקת השערות בשלבי הגילוי המוקדמים ועד לזיהוי מובילים (leads) ותיקוף פרה-קליני, על ידי אספקת קריאות דינמיות ברמת המערכת של מודולציית המטרה.

• ביולוגיה של גילוי: הסבר כיצד השיטה תומכת בבדיקת היפותזות, הבהרת מסלולים או הפחתת סיכונים ביולוגיים באמצעות מתן אפשרות לתצפית בזמן אמת על תגובות נוירונליות להפרעות פרמקולוגיות או גנטיות.
• סריקה: תיאור מוכנות הבדיקה, הדירות או פלטים כמותיים על ידי הבטחת ניקוי עקבי של עדשת GRIN ומיקום מדויק של המיני-מיקרוסקופ לרכישת אות אמינה.
• אנליטיקה: הדגשת מדידות, קריאות או פלטים סטטיסטיים המסייעים לצומי מחקר להשוות בין תנאים באמצעות אמפליטודה של תנודות סידן, תדירות ומתאם עם תקופות התנהגותיות.
• מחקר תרגומי: קישור השיטה לרציפות פרה-קלינית או להתאמה של סמנים ביולוגיים, על ידי הדגמה כיצד חתימות עצביות המופקות מדימיון מנבאות תוצאות התנהגותיות במודלים של מחלות.
• שימוש חוזר ארגוני: הצגת השיטה כיכולת הניתנת לשימוש חוזר ולא כטכניקה לשימוש חד-פעמי, על ידי מתן אפשרות למעקב אורך (longitudinal) אחר הסתגלויות של מעגלים עצביים לאורך שלבי הטיפול.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: ביטחון חיזוי, תיקוף מטרה, והפחתת עמימות מכניסטית במעורבות של מטרות נוירו-פסיכיאטריות.
• ערך תפעולי: סטנדרטיזציה, הדירות ויכולת הרחבה (scalability) של תהליכי עבודה של דימיון in vivo בין מעבדות.
• ערך אסטרטגי: קבלת החלטאות משופרת לגבי המשך או הפסקה (go/no-go), יעילות הון והפחתת סיכון ביולוגי בשלבים מאוחרים באמצעות זיהוי מוקדם של השפעות על מעגלים המתווכות על ידי המטרה.
• השפעה על הפורטפוליו: תעדוף והחלטות קידום מותאמות סיכון המבוססות על נתונים כמותיים של מודולציה של מעגלים עצביים.

שיקולי יישום

• מומחיות מדעית נדרשת בניתוח סטריאוטקסי, טרנסדוקציה ויראלית ודימיון אופטי.
• צרכי מכשור ותשתית אנליטית, כולל מיני-מיקרוסקופ (miniscope), עדשת GRIN, מערכת להקלטת התנהגות ותוכנה לניתוח תמונות סידן.
• דרישות לסטנדרטיזציה בין צוותים עבור הליכים כירורגיים, תיקוף ביטוי ויראלי והגדרות פרמטרי דימיון.
• שיקולי התאמה בין מערכות מודל, כולל זני עכברים שונים, ביטוי אינדיקטורים מונחה פרומוטור ומיקוד באזורי מוח שונים.
• מגבלות מעשיות הנתמכות בחומר המקור, כולל הצורך בזמן התאוששות לאחר ניתוח, לכלוך פוטנציאלי של העדשה הדורש ניקוי, וארטיפקטים של תנועה במהלך התנהגות חופשית.

שאלות נפוצות בנושאי ביו-פארמה