34.10
Le cellule hanno geni speciali chiamati geni oncosoppressori che possono neutralizzare l'effetto di alterazioni genetiche dannose e prevenire la proliferazione cellulare incontrollata.
Ad esempio, p53 è un gene oncosoppressore che mantiene un livello basale di espressione in condizioni cellulari normali.
La proteina Mdm2 agisce come regolatore negativo dell'attività di p53. Si lega al dominio funzionale della proteina p53, riducendone l'attività trascrizionale.
Mdm2 mostra anche un'attività di ubiquitina ligasi specifica per p53 e catalizza l'attaccamento dell'ubiquitina a p53. Le proteine p53 poliubiquitinate vengono quindi riconosciute e degradate dal proteasoma, mantenendolo a livelli estremamente bassi all'interno della cellula.
Tuttavia, quando le cellule incontrano condizioni anomale come lo stress cellulare o l'eccessiva stimolazione mitogenica, il gene p53 viene indotto a rafforzare la sua attività di soppressione tumorale.
Ad esempio, la sovraespressione del fattore di trascrizione Myc nel nucleolo innesca l'accumulo di una proteina oncosoppressore chiamata Arf.
Arf si lega direttamente a Mdm2, inibendo la sua attività di ubiquitina ligasi e sequestrandola nel nucleolo, rilasciando così p53 attivo nel nucleoplasma.
L'attivo p53 si lega quindi a specifiche sequenze di DNA e induce l'espressione dei suoi geni bersaglio che possono innescare la riparazione accelerata del DNA, arrestare il ciclo cellulare o indurre l'apoptosi cellulare, prevenendo così l'ulteriore propagazione delle cellule danneggiate.
Tuttavia, quando i cambiamenti genetici o epigenetici alterano l'attività di p53, provocano il collasso dei meccanismi protettivi della cellula. Tali cellule iniziano a proliferare in modo aggressivo e formano tumori.
Inoltre, la sovraespressione di Mdm2 è frequentemente osservata anche nei liposarcomi. Sebbene tali tumori mantengano il gene p53 normale, l'aumento dei livelli di Mdm2 mantiene p53 in uno stato inattivo, limitando quindi la loro attività di soppressione tumorale.
In condizioni normali, la maggior parte delle cellule adulte rimane in uno stato non proliferativo a meno che non venga stimolata da fattori interni o esterni a sostituire le cellule perse. La proliferazione cellulare anormale è una condizione in cui la crescita della cellula supera e non è coordinata con quella delle cellule normali. In tali situazioni, la divisione cellulare persiste in modo eccessivo anche dopo la cessazione degli stimoli, portando a tumori persistenti. Il tumore nasce dalle cellule danneggiate che si replicano per trasmettere il danno alle cellule figlie e a tutte le future cellule figlie. Tale proliferazione cellulare anormale definisce la caratteristica di ciò che chiamiamo cancro. Il miglior esempio per spiegare questa condizione è la mutazione delle proteine Ras e MYC.
Le proteine Ras normali sono GTPasi che funzionano nella trasduzione del segnale dai recettori della superficie cellulare all'interno della cellula. Le proteine Ras possono essere indicate come interruttori binari che passano tra gli stati ON e OFF durante la crescita cellulare. Di solito, questi interruttori sono strettamente regolati, ma nelle malattie legate a Ras come il cancro, la mutazione del gene Ras o il loro regolatore rende le proteine Ras persistentemente attive. Ad esempio, una mutazione missenso di un singolo amminoacido nella proteina K-Ras (un tipo di proteina Ras) ne compromette il normale funzionamento. Il mutante K-Ras non può essere inattivato, portando ad una continua stimolazione della crescita. La mutazione K-Ras si verifica nel 15%-20% dei tumori umani ed è più comunemente osservata nel cancro del colon, nel cancro del polmone, nel cancro del pancreas e nella leucemia.
Una proliferazione cellulare anormale può verificarsi anche quando la mutazione determina una sovraespressione della proteina MYC. L'oncogene MYC appartiene a una famiglia di "fattori di super-trascrizione" ed è de-regolamentato in oltre il 50% dei tumori umani. Il MYC influenza uno spettro di funzioni cellulari, tra cui la traduzione delle proteine, la progressione del ciclo cellulare, la biosintesi dei ribosomi, la proliferazione cellulare, la differenziazione, la sopravvivenza e la sorveglianza immunitaria.
Le cellule hanno geni speciali chiamati geni oncosoppressori che possono neutralizzare l'effetto di alterazioni genetiche dannose e prevenire la proliferazione cellulare incontrollata.
Ad esempio, p53 è un gene oncosoppressore che mantiene un livello basale di espressione in condizioni cellulari normali.
La proteina Mdm2 agisce come regolatore negativo dell'attività di p53. Si lega al dominio funzionale della proteina p53, riducendone l'attività trascrizionale.
Mdm2 mostra anche un'attività di ubiquitina ligasi specifica per p53 e catalizza l'attaccamento dell'ubiquitina a p53. Le proteine p53 poliubiquitinate vengono quindi riconosciute e degradate dal proteasoma, mantenendolo a livelli estremamente bassi all'interno della cellula.
Tuttavia, quando le cellule incontrano condizioni anomale come lo stress cellulare o l'eccessiva stimolazione mitogenica, il gene p53 viene indotto a rafforzare la sua attività di soppressione tumorale.
Ad esempio, la sovraespressione del fattore di trascrizione Myc nel nucleolo innesca l'accumulo di una proteina oncosoppressore chiamata Arf.
Arf si lega direttamente a Mdm2, inibendo la sua attività di ubiquitina ligasi e sequestrandola nel nucleolo, rilasciando così p53 attivo nel nucleoplasma.
L'attivo p53 si lega quindi a specifiche sequenze di DNA e induce l'espressione dei suoi geni bersaglio che possono innescare la riparazione accelerata del DNA, arrestare il ciclo cellulare o indurre l'apoptosi cellulare, prevenendo così l'ulteriore propagazione delle cellule danneggiate.
Tuttavia, quando i cambiamenti genetici o epigenetici alterano l'attività di p53, provocano il collasso dei meccanismi protettivi della cellula. Tali cellule iniziano a proliferare in modo aggressivo e formano tumori.
Inoltre, la sovraespressione di Mdm2 è frequentemente osservata anche nei liposarcomi. Sebbene tali tumori mantengano il gene p53 normale, l'aumento dei livelli di Mdm2 mantiene p53 in uno stato inattivo, limitando quindi la loro attività di soppressione tumorale.
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