Method Article

Il modello del coniglio di aterosclerosi accelerata: una prospettiva metodologica della ferita dell'aerostato dell'arteria iliaca

DOI:

10.3791/55295

⸱

October 3rd, 2017

 ,  ,  ,  , 
1Cardiology, Department of Medicine, University of Fribourg

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Modelli animali di aterosclerosi sono essenziali per capire il meccanismo e per indagare più recenti approcci per prevenire lo sviluppo della placca o rottura, delle cause principali di morte nel mondo industrializzato. Questo protocollo utilizza una combinazione di lesioni palloncino e dieta ricca di colesterolo per indurre placche aterosclerotiche nell'arteria iliaca coniglio.

Abstract

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Sindrome coronarica acuta derivando dall'occlusione coronaria dopo la rottura e lo sviluppo della placca aterosclerotica è la principale causa di morte nel mondo industrializzato. Conigli di bianco di Nuova Zelanda (NZW) sono ampiamente usati come modello animale per lo studio dell'aterosclerosi. Si sviluppano lesioni spontanee quando alimentati con dieta atherogenic; Tuttavia, questo richiede molto tempo di 4-8 mesi. Per ulteriormente migliorare e accelerare l'aterogenesi, una combinazione di dieta atherogenic e lesione endoteliale meccanica è spesso impiegata. La procedura presentata per indurre le placche aterosclerotiche in conigli utilizza un catetere a palloncino di perturbare l'endotelio nell'arteria iliaca sinistra di NZW conigli alimentati con dieta atherogenic. Tali danni meccanici causati dal catetere a palloncino induce una catena di reazioni infiammatorie neointimale accumulo di lipidi in un modo dipendente dal tempo di avvio. La placca aterosclerotica seguendo palloncino lesioni Visualizza neointimale l'ispessimento con infiltrazione lipidica vasto, contenuto della cella di muscolo liscio alta e presenza di macrofagi derivati cellule della gomma piuma. Questa tecnica è semplice, riproducibile e produce placca di lunghezza controllata all'interno dell'arteria iliaca. Tutta la procedura è completata entro 20-30 min. La procedura è sicura con bassa mortalità e offre anche elevato successo nell'ottenere notevoli lesioni intimale. La procedura del catetere a palloncino indotto risultati di lesione arteriosa nell'aterosclerosi entro due settimane. Questo modello può essere utilizzato per indagare la patologia di malattia, diagnostica per immagini e valutare nuove strategie terapeutiche.

Introduction

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La rottura delle placche aterosclerotiche vulnerabili è una delle principali cause di morte nei paesi industrializzati1. Anche se la ricerca negli ultimi decenni ha spiegato diversi meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nella progressione della placca, ha continuato gli sforzi sono ancora necessari non solo per svelare il complesso meccanismo della progressione di malattia ma anche per sperimentare nuove terapeutico si avvicina. Sono stati proposti diversi modelli animali per studiare l'aterosclerosi. Manipolazione genetica, lesioni di endotelio di alimentazione o meccanico di colesterolo sono le strategie standard condivise da modelli più animali di aterosclerosi tra cui topi, conigli o cavie. Tra questi, conigli di NZW sono sensibili alla dieta colesterolo mentre topi e ratti normali non assorbono significativamente colesterolo dietetico2,3,4. Conigli sviluppano spontaneamente lesioni aortiche ricche di macrofagi con qualche componente fibrosa quando alimentati con dieta ricca di colesterolo5,6. Tuttavia, il tempo lungo preparatorio di 4-8 mesi per indurre aterosclerotica plaquesby alimentazione colesterolo dieta da solo6,7 è un grande svantaggio per la maggior parte delle impostazioni sperimentali. Nell'inseguimento per indurre le lesioni in tempi relativamente brevi, una combinazione di colesterolo alto dieta e palloncino ferita è stata sviluppata da Baumgarter e Studer8. L'obiettivo generale di questa tecnica è quello di indurre le placche aterosclerotiche, composte di cellule schiumose (simile a striscia grassa in esseri umani) in conigli ipercolesterolemici entro 2 settimane. La tecnica attuale descrive la procedura di lesione della parete arteriosa basato sul metodo di Baumgarter utilizzando un catetere a palloncino avanzato nell'arteria iliaca di conigli ipercolesterolemici NZW.

Insieme ad una dieta ricca di colesterolo, lesioni risultanti da palloncino indotto de-endotelizzazione porterà ad aterosclerosi. Lesioni palloncino accelera la formazione di lesioni aterosclerotiche e produce la placca di dimensione uniforme e distribuzione. L'ispessimento intimal aumenta per un periodo di tempo e inizia l'infiltrazione delle cellule intimal entro pochi giorni dopo la lesione. Strisce grasse con sostanziale macrofagi iniziano a comparire dopo 7-10 giorni della ferita dell'aerostato e sono rappresentate come lesione di tipo II secondo la classificazione di associazione americana del cuore. Ferita di palloncino in coniglio è spesso eseguita in aorta a studiare composizione della placca. L'endotelio neointimale esprime elevati livelli della molecola di adesione intercellulare. Le placche sono associate con la dissezione mediale e modifiche adventitial. Le lesioni aterosclerotiche sono costituite da lipidi, cellule di proliferazione del muscolo liscio (SMCs), fibre di collagene e cellule infiammatorie che si accumulano sotto l'endotelio rigenerata e sono per lo più di tipo II in natura. La distribuzione topologica delle placche di coniglio era simile a quella riportata in aorte umano 9,10 In linea di principio, l'aorta è più grande nelle dimensioni rispetto alle arterie iliache e produrrebbe placca di lunghezza maggiore. Tuttavia, il principale vantaggio di usando l'arteria iliaca come il sito di aterosclerosi in conigli è la sua accessibilità, la somiglianza nel contenuto muscolare umane dell'arteria coronaria11, lesione uniforme sviluppo12, fattore del tessuto ad alta attività13 e coerente nave dimensione paragonabile a umane dell'arteria coronaria, permettendo la valutazione dei dispositivi commercialmente fabbricati a morfometriche ed angiografici endpoint. Metodi invasivi e non invasivi sono stati studiati per analizzare le placche nelle arterie iliache coniglio in animale vivo. Rapporti precedenti descrivono l'uso della risonanza magnetica per immagini (MRI) con l'aiuto di un sistema di MR 2,35-tesla 14 inoltre, ultrasuoni intravascolari (IVUS) o cateteri di tomografia a coerenza ottica possono essere opportunamente applicata all'immagine placche aterosclerotiche nelle arterie iliache coniglio. L'arteria iliaca è accessibile per l'imaging ad ultrasuoni quando si utilizza un'ecografia ad alta risoluzione e l'aorta può essere esplorata anche con questa tecnica.

Nell'ultimo decennio, questo modello di coniglio della lesione palloncino ha aiutato a capire meglio i meccanismi della placca progressione15e placca regressione16. Inoltre, il modello è stato utilizzato per studiare l'influenza di nuovi agenti terapeutici quali le statine, gli agenti antipiastrinici standard, antiossidante agenti17,18 e stent medicati come everolimus o zotarolimus-eluting stent19,20 sull'ispessimento neointimal. Questo modello è stato utilizzato anche per indagare imaging intravascolare del catetere21di imaging di fluorescenza di vicino infrarosso.

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Protocol

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questo protocollo sperimentale è stato approvato dal ufficio del veterinario cantonale, Friburgo e la Swiss federale veterinaria ufficio, Svizzera (FR 2015/58).

Nota: conigli di NZW maschio da 2,8 a 3,2 kg sono stati utilizzati. Gli animali sono stati alloggiati in condizioni convenzionali (12 h luce e ciclo scuro, fornito cibo e acqua ad libitum). Prima decumulazione palloncino, gli animali sono stati acclimatati per 1 settimana durante la quale sono stati alimentati con dieta normale. Dopo 1 settimana di acclimatazione, conigli sono stati commutati a dieta atherogenic che consiste di alto contenuto di grassi (8,6%) e acidi grassi saturi con dieta ricca in colesterolo (1%) 205 mg/kg per la durata di studio di tutto. Ferita di palloncino nell'arteria iliaca sinistra è stato effettuato 1 settimana dopo l'inizio della dieta e animali sono stati sacrificati dopo 2 settimane o 4 settimane di infortunio palloncino.

1. procedure preoperative

  1. sterilizzare tutti gli strumenti chirurgici prima dell'uso con uno sterilizzatore del branello di vetro o altro strumento idoneo.
  2. Preparare e controllare il montaggio del catetere a palloncino.
    1. Allega un attacco Luer mL 1 siringa riempita con soluzione salina normale per la parte di luer-lock del catetere a palloncino. Monitorare con attenzione per assenza di aria intrappolata. Controllare le perdite e assicurare il gonfiaggio del palloncino corretta premendo lo stantuffo della siringa.
  3. Pesare il coniglio e accendere il thermopad a 37 ° C.
  4. Utilizzare una soluzione di buprenorfina ad una concentrazione di 0,3 mg / ml. iniettare una dose di 0,01 mg/kg per via sottocutanea.
  5. Anesthetize il coniglio con isoflurano 5% e 5 L/min O 2 in una camera di induzione per 10-15 min.
  6. Posto il coniglio anestetizzato il termocuscino mantenuto sulla piattaforma chirurgica. Inserire la patch e clip per controllare la temperatura, la respirazione e l'elettrocardiogramma.
  7. Allegare il muso del coniglio ad una maschera di protezione collegata ad una macchina di anestesia adatto. Mantenere l'anestesia con isoflurano (4,0% con 2,5 L/min O 2). Confermare la corretta amputate (indicato dalla mancanza di tono muscolare e perdita dei riflessi gag e padiglioni auricolari).
  8. Applicare unguento oftalmico in entrambi gli occhi per impedire l'essiccazione le cornee. Coprire il coniglio con un telo chirurgico sterile con solo l'arto inferiore esposto.

2. Protocollo chirurgico

  1. rimuovere i capelli dalla zona ventrale appena sotto i ginocchi utilizzando tosatrici animali.
  2. Tampone della zona con un disinfettante adatto per pulire la pelle e rimuovere capelli sciolti.
  3. Individuare l'arteria safena e fare un'incisione della pelle piccolo di circa 1,5 cm di lunghezza con un bisturi.
  4. Esporre una piccola porzione dell'arteria safena con piccolo forcipe curvo senza danneggiare la vena femorale e del nervo femorale.
  5. Posto due cicli di legatura allentata (5-0 seta) sotto l'arteria safena e fascetta una legatura verso l'estremità distale dell'arteria. Posizionare una pinza microvascolare sopra la legatura per fermare il flusso di sangue dall'arteria iliaca.
  6. Applicare topicamente una goccia di papaverina per dilatare l'arteria e per impedire il vasospasmo.
  7. Sollevare l'arteria safena con l'aiuto della legatura legata e fare un'incisione piccola arteriotomia utilizzando un 24 ago calibro.
  8. Elevare i lembi dell'incisione con una pinzetta e inserire lentamente un pick di vena o un ago guida nel lume dell'arteria.
  9. Inserire un 2 catetere per embolectomia arteriosa Fogarty francese nell'arteria safena. Rimuovere la vena pick e morsetti microvascolari.
  10. Far avanzare il catetere fino al sesto segno (20-25 cm) corrispondente a una posizione più o meno 2-5 cm di sopra della biforcazione iliaca.
  11. Gonfiare il palloncino con soluzione fisiologica normale utilizzando una siringa da 1 mL 0,1 mL o ad una pressione nominale di 6 atm utilizzando un regolamentato gonfiatore manuale come descritto in 16 , 22.
  12. Tenere il catetere a palloncino con il forcipe e trascinare indietro da 6 cm attraverso il arterytoward iliaca il punto di inserimento, durante la rotazione il catetere.
  13. Sgonfiare il palloncino tirando indietro lo stantuffo della siringa.
  14. Ripetere i passaggi da 2.10 a 2.13 tre volte per garantire completa decumulazione endoteliale.
  15. Rimuovere il catetere e legare immediatamente il ciclo di legatura appena sopra il sito di arteriotomia per fermare l'emorragia.
  16. Applicare antisettico adatto tutto intorno alla periferia della ferita e tampone distanza i coaguli di sangue. Chiudere l'incisione della pelle con una sutura 5 / 0 e disinfettare il sito di chirurgia con povidone-iodio soluzione.
  17. Ripetere i passaggi da 2.1 a 2.16 su controlaterale iliaca utilizzando un nuovo catetere.
  18. Tampone l'unguento oftalmico da occhi.

3. Cure post-operatorie

  1. amministrare sulfadoxine 40 mg/kg e trimetoprim 8 mg/kg o qualsiasi altro antibiotico adatto immediatamente dopo la procedura chirurgica.
  2. Durante il periodo di anestesia-recupero, mantenere il coniglio sopra un termoforo messo in una gabbia pulita autoclavata.
  3. Rimuovere la patch monitoraggio e clip.
  4. Dopo il recupero, tornare i conigli gabbie usate per casa. Iniettare per via sottocutanea buprenorfina 0,05 - 0,1 mg/kg post - operativamente ogni 6-12 h per 48 h. continua dieta atherogenic per altre due settimane o quattro settimane.

4. Raccolta di tessuto e analisi della composizione della placca

  1. dopo due settimane (per prima placca sottile) o tre settimane di infortunio palloncino, anestetizzare il coniglio utilizzando isoflurano in un modo simile come sopra descritto.
  2. Aprire la cavità toracica ed eutanasia i conigli dal exsanguination intracardiaca.
  3. Isolare le arterie iliache, come descritto in 23.
    1. Brevemente, aprire l'addome ed esporre il retroperitoneum. Traccia l'aorta verso la biforcazione iliaca e legarlo sopra la biforcazione. Rimuovere con cura i tessuti circostanti per esporre e isolare entrambe le arterie iliache.
  4. Dissezionare fuori entrambe le arterie iliache e immergerli in una soluzione salina tamponata con fosfato ghiacciata. Rimuovere i coaguli con l'aiuto di pinze. Dividere ogni arteria iliaca in 4-6 segmenti per caratterizzare lo spessore della placca in tutta l'arteria.
  5. Immediatamente incorporare i segmenti arteriosi in uno stampo contenente la temperatura ottimale di taglio composto, snap-congelamento con azoto liquido e tenerlo a-70 ° C. preparare 5 µm spessore sezioni utilizzando un criostato, come descritto in 24.
    6. L'istologia
  6. Perform, immunofluorescenza o immunoistochimica per la morfometria, lipidi della placca e contenuto cellulare come descritto in 10 , 25.
    Nota: In breve, risciacquare le sezioni arteriose con tamponato fosfato salino (PBS) e permeabilize utilizzando 0,2% Triton. Risciacquare le sezioni con PBS e bloccare i siti non specifici con 2% di sieroalbumina bovina per 30 min. Incubare le sezioni per 1h a 37 ° C con anti actina α-SM (1: 200) o anticorpi RAM11 (1: 200). Risciacquare le sezioni con PBS e li incubare con l'anticorpo secondario appropriato per 30 min a 37 ° C. Lavare nuovamente con PBS e aggiungere Hoechst (5 µ g/mL) per 10 min rilevare nuclei.

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Results

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Lesioni dell'aerostato dell'arteria iliaca è stata effettuata con successo senza complicazione (Figura 1). Il tempo operatorio totale variato da 20 a 30 min per lesioni eseguite su soltanto un'arteria iliaca e 35 a 45 min per lesioni su entrambe le arterie. Il coniglio ha recuperato entro 1 h dopo la ferita di palloncino. Tutti gli animali è apparso sani senza perdita di peso significativa. È stata rilevata alcuna infezione, edema o trombosi arteriosa. Dell'a...

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Discussion

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Il modello di aterosclerosi dell'arteria iliaca di coniglio è ampiamente usato nella ricerca di aterosclerosi. Con questo protocollo i conigli sviluppato rapidamente placche più gravi e avanzate rispetto alle lesioni spontanee sviluppate con solo dieta ricca in colesterolo. D'importanza, gli animali recuperano rapidamente dalla chirurgia.

Lo stimolo principale per atherogenesis è i danni meccanici causati dal catetere a palloncino che danneggia l'endotelio e si distende il vaso muro

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Disclosures

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Gli autori non dichiarano concorrenti interessi finanziari.

Acknowledgements

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Questo lavoro è stato supportato dalla Swiss National Science Foundation Grant 150271.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Nuova Zelanda Conigli bianchi CharlesRiver laboratories, FranciaCre:KBL (NZW)
dieta ricca di colesteroloSsniff spezialdiä tenSsniff EF K Sterilizzatore di microsfere di vetro ad alto contenuto di grassi e colesterolo
500VWR, Leicestershire, Regno Unito101326-488
Cateteri per embolectomia a palloncino Fogarty, 2 francesiEdwards Lifesciences, Svizzera120602FSolo per uso singolo
Siringa Luer LockBecton, Dickinson and Company, USA309628
Thermopad Tipo 226Solis, Svizzera AG397387
Buprenorfina- TemgesicReckitt Benckiser AG, Svizzera7.68042E+12
IsofluranePiramal Critical Care, Inc, Bethlehem, PA 180172667-46-7
Macchina per anestesia-combi-vet Sistema di anestesia di baseRothacher Medical GmbH, SvizzeraCV 30-301-A
Monitor veterinario dei segni vitali Cardell touchMidmark, Ohio, USA8013-001
Unguento oftalmico-HumigelVirbac, Francia
Tagliacapelli per animaliAesculap AG, GermaniaGT420
Soluzione disinfettante-BetadineMundipharmaMedicalCompany, Svizzera14671-1203
Dumont #7 PinzeFST Germania11274-20
Medio e piccolo microforbiciMedline International Svizzera Sà rlUC4337
Morsetti microvascolariFST, Germania18051-28
PapaverinaESCA prodotti chimici, SvizzeraRE 356 803
Vein PickHarvard Apparatus, Cambridge, Regno Unito72-4169Solo per uso singolo
SalineLaboratorium Dr. G. Bichsel AG, , Svizzera1330055
SuturaPolysorb 5-0Covidien AG, SvizzeraUL 202Monofilamento
sulfadossina e trimetoprim-trimetazoloWerner Stricker AG, SvizzeraSwissmedic Nr. 50'361
Antisettico- OcteniseptSchü lke & Mayr AG, SvizzeraGTIN: Soluzione salina tamponata con fosfato 4032651214068
Roth1058.1
Isobutanol-2-MetilbutanoSigma-Aldrich, SvizzeraM32631-1L
Temperatura di taglio ottimale composto-Tessuto-TekVWR Chemicals, Belgio25608-930
CriostatoLeica, Glattbrugg, SvizzeraLeica CM1860 UV
Vetrino - Superfrost PlusThermo Scientific4951PLUS4
Ematossilina di MayerSigma-Aldrich, SvizzeraMHS32-1L
Eosina 0,5% aq.Sigma-Aldrich, SvizzeraHT110232-1L
Olio Rosso OSigma-Aldrich, SvizzeraO0625-25G
&alfa;-muscolo liscio anticorpo actinaAbcam, Regno Unito.ab7817
Clone di macrofagi Anticorpo RAM11DAKO, SvizzeraM063301
HoechstAbcam, Regno Unito.ab145596
Anticorpo secondario policlonale di capra (Chromeo 546)Abcam, Regno Unito.ab60316
Alexa Fluor 488/547Abcam, Regno Unito.
Mezzo di montaggio in glicegel, acquosoDAKO, SvizzeraC056330
ematossilina per colorazione pentacromica MovatSigma-Aldrich, SvizzeraH3136-25G
Cloruro ferrico per colorazione pentacromica MovatSigma-Aldrich, Svizzera157740-100G
Iodio per colorazione MovatSigma-Aldrich, Svizzera207772-100G
Ioduro di potassio per colorazione pentacromica MovatSigma-Aldrich, Svizzera60400-100G-F
Blu alciano per colorazione MovatSigma-Aldrich, SvizzeraA5268-10G
Ammoniaca forte per colorazione pentacromica MovatSigma-Aldrich, Svizzera320145-500ML
Crocein brillante MOO per colorazione pentacromica MovatSigma-Aldrich, Svizzera210757-50G
Acido Fucsin per colorazione pentacromica MovatSigma-Aldrich, SvizzeraF8129-50G
Tiosolfato di sodio per colorazione pentacromica MovatSigma-Aldrich, Svizzera72049-250G
Acido fosfotungstico per colorazione pentacromica MovatSigma-Aldrich, Svizzera79690-100G
Crocina per pentacromia Movat colorazioneSigma-Aldrich, Svizzera17304-5G
EUKITT per colorazione pentacromica MovatSigma-Aldrich, Svizzera03989-100ML

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