Method Article

Murine Appendectomy Modello di Cronica Colite Associata Cancro Colorettale da Localizzazione precisa di Patch Caecal

DOI:

10.3791/59921

⸱

August 24th, 2019

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of General Surgery, The First Affiliated Hospital, Xi'an Jiaotong University, 2Institute of Medical Research, Northwestern Polytechnical University, 3School of Life Sciences, Northwestern Polytechnical University, 4Department of Medicine, Xi'an Jiaotong University, 5Princess Margaret Cancer Center, University of Health Network, 6Department of Pathology, Nanjing Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Il protocollo presentato descrive una facile rimozione chirurgica dell'appendice (patch caecale) in un topo seguita dall'induzione del cancro colorettale associato alla malattia intestinale infiammatoria. Questo modello di appendicosa murina consente lo studio del ruolo biologico dell'appendice nella patogenesi della malattia gastrointestinale umana.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

L'appendice umana è stata recentemente implicata per svolgere importanti ruoli biologici nella patogenesi di varie malattie complesse, come il cancro del colon-retto, la malattia infiammatoria intestinale e il morbo di Parkinson. Per studiare la funzione dell'appendice, è stato stabilito un modello di appendicia murina associata alla malattia intestinale e il suo protocollo passo-passo è descritto qui. Questa relazione introduce un protocollo facile per la rimozione dei cerotti ceecali nei topi seguito dall'induzione chimica del cancro colorettale associato alla colite cronica utilizzando una combinazione di sodio solfato di dextran (DSS) e azoxymetatano (AOM). Cellule specifiche IgA e concentrazione di IgA sono state significativamente ridotte al momento della rimozione del cerotto caecale nei topi C57BL/6 maschi rispetto a quelli del gruppo sham. Somministrazione simultanea 2% DSS e AOM ha provocato quasi 80% mouse sopravvivenza in entrambi i gruppi di farsa e appendicia senza significativa perdita di peso corporeo. I risultati istologici hanno confermato l'infiammazione colonica e diversi gradi di adenocarcinoma. Questo modello può essere utilizzato per lo studio del ruolo funzionale dell'appendice nel mantenimento dell'omeostasi del microbiota intestinale e della patogenesi della colite intestinale e delle neoplasie, nonché per lo sviluppo potenziale di terapie di targeting per farmaci.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

L'appendicosa clinica è una procedura chirurgica standard che comporta la rimozione dell'appendice principalmente a causa di infiammazione (ad esempio, appendicite)1,2,3. Tuttavia, la funzione biologica dell'appendice umana vermiforme rimane controversa4 ,5,6. L'appendice è stata considerata come un residuo vestigiale che si proietta dal cecum nell'intestino crasso. Fino a poco tempo fa, studi evolutivi, immunologici, morfologici e microbiologici hanno suggerito che l'appendice può possedere funzioni distinte. Questi ruoli includono la produzione di immunoglobini (ad esempio, IgA e IgG), una varietà di cellule B e cellule T critiche per le risposte immunitarie adattive all'interno dei tessuti linfoidi associati all'intestino (GALT), e il rifornimento dell'intestino grande con microbiota commensale 6 È possibile: , 7 (in questo stato , 8 (IN vio , 9 (in vie , 10 del sistema , 11 Del sistema di , 12.

Studi epidemiologici clinici su pazienti con appendicitomia precedente o appendicite acuta hanno anche rivelato i suoi potenziali ruoli nella patogenesi delle malattie umane, come la malattia infiammatoria intestinale (IBD), il cancro colorettale e (ad esempio, il morbo di Parkinson e la malattia cardiovascolare)13,14,15,16,17,18. Ad esempio, un grande studio di coorte di popolazione asiatica con 75.979 pazienti con appendicosa ha recentemente mostrato una significativa associazione tra l'appendicia e il successivo sviluppo del cancro colorettale, una delle neoplasie più comuni con un'alta incidenza e mortalità14,19. Di conseguenza, stabilire un modello adatto di appendicia animale che assomiglia a un essere umano sarà utile per studiare le funzioni biologiche e i meccanismi molecolari dell'appendice nella patogenesi della malattia.

Molti mammiferi possiedono un'appendice o un organo simile ad un'appendice, tra cui primati, lagomorfi (ad esempio, conigli), alcuni roditori e marsupiali20. Per gli animali da laboratorio piccoli e comunemente utilizzati, il coniglio possiede l'appendice vermiforme morfologicamente simile all'uomo21,22, ma il GALT nel coniglio è estremamente grande rispetto a quello degli esseri umani, poiché la maggior parte dei Tessuti linfoidi si trovano anche nelle macchie di Peyer situati sia nell'intestino piccolo che in quello grande21. Inoltre, il coniglio mostra una diversa struttura follicolare linfoide, distribuzione delle cellule T e densità di immunoglobulina dall'uomo, il che rende lo studio delle loro appendici inappropriato21.

I topi sono il modello animale più comunemente usato per studiare la fisiopatologia umana e testare i vari e nuovi terapuetici esistenti e nuovi23,24,25. Il singolo ammasso bianco grande linfoide all'apice del caecum nei topi, noto come la patch ceecale, è pensato per eseguire funzioni simili all'appendice umana26,27,28. Eppure, è praticamente difficile separare la patch ceecale dal caecum nei topi. Finora, le procedure chirurgiche comuni per indurre l'appendicite in un modello murino comportano un'incisione relativamente grande (ad esempio, 1–2 cm) attraverso la parete addominale per ottenere l'accesso all'intero caecum (tabellasupplementare )29, 30,31,32,33,34,35,36.

Qui, per generare un modello di appendicia associato alla malattia gastrointestinale, questo rapporto presenta un facile protocollo chirurgico per la rimozione della patch caecale nei topi. Questo è seguito dalla somministrazione combinata dell'agente genotossico AOM e agente pro-infiammatorio DSS per l'induzione del cancro colorettale associato alla colite simile a quello osservato negli esseri umani. IBD ha dimostrato di essere un fattore di rischio di cancro intestinale37,38. La combinazione di cancro colorettale cronico indotto da AOM/DSS è stata consolidata e i lettori possono fare riferimento a Neufert et al., e Thaker et al. per procedure dettagliate39,40. Questo modello di appendicia murinamia riproducibile e rapida può essere utilizzato per studiare l'infiammazione intestinale modulata dall'appendice e il microbiota del colon, in particolare nello sviluppo e nella progressione dell'IBD e del cancro colorettale.

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Protocol

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Tutte le procedure sugli animali sono state approvate dal Comitato istituzionale per la cura e l'uso degli animali dell'Università dello Jiaotong di Xi'an (n. XJTULAC2019-1023).

1. Appendicosa ai topi

  1. Casa 8-10-settimana-vecchio C57BL/ 6 topi maschi in un ambiente certificato specifico-agente patogeno libero (SPF) per 1 settimana prima dell'intervento chirurgico.
  2. Preparare i seguenti strumenti chirurgici sterili: una coppia di microforbici, una coppia di micro-pinze, due dimensioni (4-0 e 8-0) di suture sterilizzate non assorbibili, una penna di coagulazione elettrica con portaa ad ago, 75% alcol medico, scrub a base di iodio ( entoiodina), e un pacchetto di tamponi di cotone sterile.
  3. Riempire una siringa da 10 mL con una salina fisiologica preriscaldata dello 0,9% per il colore addominale e l'idratazione durante l'intervento chirurgico.
  4. Anestesizzare un topo non digiunato per via intraperitamente (i.p.) con 1% pentobarbital di sodio ad una dose di 100 mg/kg. Controllare la profondità dell'anestesia per la mancanza di risposta ai riflessi del pedale.
    NOTA: Viene somministrata una singola dose anestetica per garantire un effetto sedativo completo nel mouse. In circostanza di procedure brevi, 50 mg/kg di pentobarbital di sodio i.p. possono essere sufficienti.
  5. Rade delicatamente i capelli addominali con un rasoio elettrico.
  6. Posare il mouse sul pad di riscaldamento per prevenire l'ipotermia.
  7. Fissare il mouse su una piattaforma in posizione supina posizionando quattro strisce di nastro adesivo medico attraverso gli arti per prevenire il movimento posturale durante l'intervento chirurgico.
  8. Toccare delicatamente l'intero addome per trovare la sensazione di un urto.
    NOTA: Nella maggior parte dei casi, la sensazione di un urto indica sempre la posizione esatta del caecum. Per evitare possibili danni al resto dell'intestino, questa pre-localizzazione del caecum prima dell'incisione addominale è importante.
  9. Coprire con un drappo sterile e disinfettare l'area rasata dell'addome applicando scrub chirurgici alternati di soluzione a base di iodio e 75% alcol. Ripetere il processo 2x.
  10. Fare un'incisione longitudinale che va da 0,5 a 1,0 cm nella linea mediana dell'addome.
  11. In base alla posizione predeterminata del caecum, raggiungere il caecum ed esternalizzare delicatamente (1 cm) per identificare la patch caecale. Utilizzare una soluzione salina sterile e preriscaldata di pH fisiologico per idratare l'intestino.
    NOTA: La macchia ceecale di un topo fa parte del caecum e caratterizzata dalla presenza di follicoli ovoidi bianchi sulla superficie.
  12. Per prevenire potenziali complicazioni del sanguinamento e dell'infezione post-operatoria, legiare i vasi sanguigni mestenei del caecum utilizzando il sutura. Idratare il caecum con salina sterile.
  13. Contrassegnare la regione di resezione utilizzando la sutura 4-0 con un anello aperto vicino all'apice del caecum al colon prossimale.
    NOTA: Contrassegnare il caecum con un anello aperto impedisce anche la fuoriuscita di contenuto ceecale dal taglio.
  14. Tagliare il cerotto sotto la resezione marcata utilizzando microforbici e spazzare via il contenuto di caecal residuo con tamponi di cotone medicale. Quindi, disinfettare il ceppo di caecum con scrub a base di iodio.
  15. Chiudere il ceppo con la sutura di corsa utilizzando il sutura.
  16. Rimuovere con attenzione il loop di filo 4-0 precedentemente utilizzato per contrassegnare la resezione al ceppo del caecum.
  17. Sterilizzare la posizione suturata con scrub a base di iodio. Reidratare il sito chirurgico con la salina di nuovo.
  18. Chiudere lo strato di muscolatura con la sutura in esecuzione con 8-0 filo di sutura.
  19. Chiudere gli strati della pelle utilizzando suture interrotte con filo di sutura 4-0.
  20. Disinfettare il taglio chirurgico 2x con scrub a base di iodio, quindi rimuovere lo iodio utilizzando il 75% di alcol medico.
  21. Capovolgere delicatamente il mouse indietro, sottocutaneamente (s.c.) iniettare 0,1 mg/kg peso corporeo di buprenorfina e 0,4 mL di salina fisiologica e lasciare che il mouse poggiare sul pad di calore fino a tornare alla coscienza.
  22. Rimettere il mouse nella gabbia sterile e monitorare attentamente i segni di dolore per 3 giorni dopo l'intervento chirurgico per garantire il recupero.
    NOTA: l'applicazione post-operatoria di 0,05 mg/kg di buprenorphine può essere necessaria per alleviare il dolore del singolo topo. Lasciare che i topi si riprendano per 7 giorni dopo l'intervento chirurgico per un'ulteriore induzione del cancro colorettale associato alla colite.

2. Induzione del cancro colorettale cronico associato alla colite con AOM e DSS

NOTA: eseguire questa procedura 7 giorni dopo l'appendimento.

  1. Preparare la soluzione stock AOM sciogliendo 25 mg di AOM in 2,5 mL di 0,9% salina sterile ad una concentrazione di 10 mg/mL.
    NOTA: L'AOM è sensibile alla luce.
    1. Aliquota 2,5 mL di soluzione stock AOM preparata in tubi di vetro da 5 mL avvolti con un foglio di alluminio e conservate a -20 gradi centigradi ogni volta che al momento dell'uso.
    2. Scongelare una delle aliquote dell'AOM una volta e diluirla a una concentrazione di 1 mg/mL con 0,9% salina sterile (rapporto 1:10).
      SOPMONDO: l'AOM è estremamente cancerogeno; quindi, eseguire l'intera procedura di preparazione in una cappa di fumi.
  2. Sciogliere 4 g di polvere DSS in 200 mL di acqua autoclave per preparare la soluzione DSS 2% (w/v).
    NOTA: la concentrazione di DSS può variare a seconda del ceppo del topo, del sesso e del ciclo di induzione; 3% DSS può essere utilizzato per altri ceppi di topi.
  3. Somministrare contemporaneamente l'AOM/DSS appena preparato ai topi. A tale scopo, attenersi alla seguente procedura.
    1. Intraperitonealmente iniettare 0,01 mL/g di soluzione di lavoro AOM appena preparata per ogni mouse e sostituire l'acqua autoclaved con 2% soluzione DSS per 5 giorni ad libitum.
      NOTA: ogni gabbia contiene cinque topi; controllare regolarmente la bottiglia da bere DSS per assicurarsi che non si verifichi alcun precipitato durante il periodo di trattamento.
    2. Peso e monitorare attentamente ogni mouse ogni giorno.
      NOTA: Durante la somministrazione di topi con fino al 20% di perdita di peso rispetto al suo peso iniziale o segni di huddle, strabismo, ipotermia, e scarsa attività.
  4. Fornire una bottiglia fresca di acqua autoclave il giorno 6 post-AOM/DSS somministrazione fino al giorno 21 (Figura 1B).
    NOTA: Questo è un ciclo completo che comprende 21 giorni.
  5. Ripetere i passaggi da 2,3 a 2,4 per altri due cicli e sacrificare i topi il giorno 70.

3. Valutazione dell'infiammazione colonica e del tumore (70 giorni dopo la somministrazione dell'AOM)

  1. Sacrificare i topi per inalazione di CO2 ad un tasso di riempimento del 10% nella camera di eutanasia seguita da lussazione cervicale.
  2. Raccogliere l'intero colon dall'alto della giunzione ileo-colica all'ano.
  3. Esporre il lato del lume aprendo il colon longitudinalmente. Tagliare l'intero colon in pezzi lunghi 10 cm e fissare il tessuto del colon in formalina al 10% per 72 h per la colorazione ematossia e eosina (H&E).

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Results

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Istituzione del modello di appendicittomia murine

Questo modello di appendicosa murina del cancro colorettale cronico associato alla colite può essere generato seguendo le fasi chirurgiche e di induzione sequenziali, come illustrato nella Figura 1. Le posizioni più frequenti di caecum sono nella fossa iliaca sinistra e destra seguita dalla linea mediana dell'addome (Figura 2). Il tasso di successo di pre-localizzazion...

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Discussion

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Un modello di appendicittomia murina di cancro colorettale associato alla colite è stato ottenuto utilizzando passaggi chirurgici con un alto tasso di sopravvivenza nei topi. Nella maggior parte dei casi, poiché il cedello era posizionato sotto la parete addominale (supplementary Table 1, Supplementary Table 2e Figura 2), era difficile pregiudicare la sua posizione senza laparotomia. In questo protocollo chirurgico, è stato introdotto un passo facile di toccare il dosso, e l...

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Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo lavoro è parzialmente sostenuto da Fondi di Ricerca fondamentali per l'Università Centrale (G2018KY0302), Fondo di Sviluppo Ricerca Fondamentale dell'Università (KT00062), National Natural Science Foundation of China (81870380) e Clinical Research Award del Primo ospedale affiliato di Xi'an Jiaotong University in Cina (NO. XJTU1AF-CRF-2015-029). Gli autori ringraziano il Dr. Chengxin Shi per i suoi suggerimenti tecnici durante la fase di esplorazione iniziale del modello di appendicectomia murina, così come il patologo Dr. Xi Liu per la valutazione dei risultati di colorazione H&E di colite e tumori colorettali. Y.L. eseguì la dimostrazione chirurgica, fece analisi dei dati e scrisse la bozza del manoscritto; J.L., G.L., .P., e Y.M. hanno preso parte alla preparazione chirurgica, collezioni di tessuti, e la produzione video; La citometria di flusso e L'ELISA hanno eseguito la citometria di flusso e l'ELISA; Q.W. e H.X. hanno fornito il supporto tecnico per generare un modello murino clinicamente rilevante; La R.X.z. progettò lo studio, supervisionò la ricerca, scrisse e ne fu oggetto di prova; J.S. ha esaminato il manoscritto.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Azossimetano (AOM)Sigma-Aldrich, Inc.A5486
destrano solfato sale di sodio (DSS)MP Biomedicals, Inc.160110
EntoiodioShanghai likon alta tecnologia disinfezione co. LTD310102
calibro digitaleNingbo yuanneng trading co. LTD4859263
4-0 Suture di setaYuanlikang co. LTD20172650032
8-0 Suture di proleneYuanlikang co. LTD20172650032
Penna di coagulazione elettricaChuang mei medical equipment co. LTD28221777292
siringa monouso 1mlShengguang medical products co. LTD3262-2014
siringa monouso 10mlShengguang medical products co. LTD3262-2014
75% alcol medicinaleShandong anjie high-tech disinfezione technology co. LTD371402AAJ008
Pentobarbital salesodicoSigma-Aldrich, Inc.57-33-0
Soluzione fisiologica salinaShandong qidu pharmaceutical co. LTDH37020766
Tampone di cotone assorbenteHenan ruike medical co., LTDRK051
Strumenti chirurgici-OftalmicoJinzhong Shanghai co. LTDWA3050

References

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