Un flusso di lavoro di integrazione dei dati per identificare le combinazioni di farmaci mirate alle interazioni letali sintetiche

Maximilian Marhold; Andreas Heinzel; Almas Merchant; Paul Perco; Michael Krainer

doi:10.3791/60328

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Articolo metodologico

Un flusso di lavoro di integrazione dei dati per identificare le combinazioni di farmaci mirate alle interazioni letali sintetiche

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DOI:

10.3791/60328

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27 maggio 2021

Maximilian Marhold¹ , Andreas Heinzel² , Almas Merchant¹ , Paul Perco³ , Michael Krainer¹

¹Department of Internal Medicine I - Division of Oncology, Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, ²Department of Nephrology, Medical University of Vienna, ³Department of Internal Medicine IV, Medical University Innsbruck

In questo articolo

Sommario

Grandi schermi genetici negli organismi modello hanno portato all'identificazione di interazioni genetiche negative. Qui descriviamo un flusso di lavoro di integrazione dei dati utilizzando i dati degli schermi genetici negli organismi modello per delineare combinazioni di farmaci mirate alle interazioni letali sintetiche nel cancro.

Abstract

Un'interazione letale sintetica tra due geni viene data quando il knock-out di uno dei due geni non influisce sulla vitalità cellulare, ma il knock-out di entrambi gli interattori letali sintetici porta alla perdita della vitalità cellulare o alla morte cellulare. La migliore interazione letale sintetica studiata è tra BRCA1/2 e PARP1, con inibitori PARP1 utilizzati nella pratica clinica per trattare pazienti con tumori mutati BRCA1/2. Grandi schermi genetici negli organismi modello ma anche nelle linee cellulari umane aploidi hanno portato all'identificazione di numerose coppie di interazione letale sintetica aggiuntive, tutte potenziali bersagli di interesse nello sviluppo di nuove terapie tumorali. Un approccio è quello di indirizzare terapeuticamente geni con un interatore letale sintetico che è mutato o significativamente deregolamentato nel tumore di interesse. Un secondo approccio è quello di formulare combinazioni di farmaci che affrontino le interazioni letali sintetiche. In questo articolo viene delineato un flusso di lavoro di integrazione dei dati per valutare e identificare le combinazioni di farmaci mirate alle interazioni letali sintetiche. Utilizziamo set di dati disponibili sulle coppie di interazioni letali sintetiche, risorse di mappatura dell'omologia, collegamenti a destinazione farmacologica da database dedicati e informazioni sui farmaci studiati negli studi clinici nell'area di interesse della malattia. Sottolineiamo inoltre i risultati chiave di due recenti studi del nostro gruppo sulla valutazione della combinazione di farmaci nel contesto del cancro alle ovaie e al seno.

Introduzione

La letalità sintetica definisce un'associazione di due geni, in cui la perdita di un gene non influisce sulla vitalità, ma la perdita di entrambi i geni porta alla morte cellulare. Fu descritto per la prima volta nel 1946 da Dobzhansky mentre analizzava vari fenotipi di drosofilia allevando mutanti omozigoti¹. I mutanti che non producevano prole vitale, sebbene vitali da soli, mostravano fenotipi letali quando incrociati con alcuni altri mutanti, dando il terreno per l'istituzione della teoria della letalità sintetica. Hartwell e colleghi hanno suggerito che questo concetto potrebbe essere applicabile per la terapia del cancro nell'uomo