Articolo metodologico

TMS-EEG guidato da neuroimaging per la mappatura della rete corticale in tempo reale

DOI:

10.3791/67339

⸱

13 giugno 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2Hertie-Insitute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 3Department of Neurology and Stroke, University of Tübingen, 4A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Eastern Finland, 5Division of Psychology, VISE, Faculty of Education and Psychology, University of Oulu, 6Neuroscience Center, Helsinki Institute of Life Science, University of Helsinki, 7BioMag Laboratory, HUS Medical Imaging Center, Aalto University, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 8Cognitive Brain Research Unit, Department of Psychology and Logopedics, Faculty of Medicine, University of Helsinki

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Un nuovo protocollo per la stimolazione magnetica transcranica personalizzata in combinazione con la mappatura elettroencefalografica (TMS-EEG) delle reti corticali, informata da modalità di dati di risonanza magnetica multipla (MRI).

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La corteccia cerebrale è organizzata in reti strutturalmente e funzionalmente segregate, consentendo al cervello umano di elaborare le informazioni in modo altamente efficiente. La stimolazione magnetica transcranica (TMS), in combinazione con l'elettroencefalografia (EEG), offre un approccio non invasivo per sondare le reti cerebrali, rivelando l'eccitabilità corticale e la connettività causale. Tuttavia, questo metodo deve affrontare due sfide significative: (a) garantire la qualità dei potenziali evocati da TMS (TEP) per massimizzare il guadagno di informazioni, che spesso richiede una mappatura corticale completa, e (b) suscitare la risposta dalla rete di interesse e non dai siti corticali adiacenti.

Gli attuali approcci mirati alla TMS spesso non riescono a stimolare con precisione le aree corticali funzionalmente rilevanti, ostacolando l'efficacia del trattamento e l'identificazione dei biomarcatori. Il protocollo presentato integra una mappatura corticale precisa per acquisire TEP privi di artefatti, consentendo misurazioni affidabili e riproducibili dei primi componenti TEP. Questa precisione migliora la sensibilità a sottili variazioni neurofisiologiche e rafforza le correlazioni con i fenotipi clinici, supportando la scoperta di biomarcatori nei disturbi neuropsichiatrici.

Il protocollo proposto utilizza la risonanza magnetica (MRI) strutturale, funzionale e di diffusione per identificare le patch corticali appartenenti alla rete di interesse. La parcellazione anatomica, la connettività funzionale e la trattografia in tempo reale vengono applicate per localizzare aree con una forte connettività ad altre regioni cerebrali associate alla rete target. I cluster corticali personalizzati risultanti definiscono gli obiettivi iniziali di stimolazione.

La mappatura TMS-EEG viene quindi impiegata per ottimizzare i parametri TMS localizzando le aree corticali con elevata eccitabilità, migliorando l'entità della risposta neuronale e riducendo il rumore non neuronale, inclusi artefatti muscolari, decadimento e altri fattori confondenti che influenzano le prime risposte TMS-EEG. Viene condotta un'esplorazione sistematica del mantello corticale, regolando la posizione, l'orientamento e l'intensità della stimolazione, con un monitoraggio continuo della qualità dei dati attraverso la visualizzazione in tempo reale dei TEP medi. I parametri TMS che producono risposte prive di artefatti con componenti TEP precoci chiaramente distinguibili vengono selezionati per la raccolta dei dati.

Questo articolo introduce la tecnica di mappatura TMS-EEG guidata dal neuroimaging e mette in evidenza i progressi metodologici e i benefici ottenibili attraverso la sua applicazione.

Introduzione

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Il cervello umano è caratterizzato da distinte reti strutturali e funzionali su larga scala. Le intricate interazioni all'interno e tra le reti consentono al cervello di avere una notevole potenza di elaborazione delle informazioni, supportando complessi processi cognitivi, sensoriali e motori. Le interruzioni in queste reti, dovute a danni strutturali, disregolazione funzionale o connettività compromessa, possono portare a un'ampia gamma di condizioni neurologiche e psichiatriche 1,2,3,4,5,6, tra cui deficit motori, disturbi cognitivi e disturbi dell'umore. Il monitoraggio accurato della progressione di tali disturbi correlati alla rete e l'identificazione di strategie di trattamento ottimali richiedono metodi in grado di perturbare selettivamente reti specifiche e quantificare in modo affidabile la loro integrità funzionale.

La stimolazione magnetica transcranica, se erogata in modo efficiente, può perturbare in modo non invasivo popolazioni neuronali e persino intere reti corticali 7,8,9,10,11,12,13,14,15, consentendone la valutazione attraverso misure come le risposte motorie o i cambiamenti comportamentali. La TMS in combinazione con l'elettroencefalografia (EEG) consente di misurare i potenziali evocati dalla TMS (TEP), ovvero le risposte EEG medie delle prove bloccate nel tempo all'impulso TMS. Le forme d'onda TEP registrate sotto la bobina catturano l'eccitabilità corticale immediata dell'area stimolata, mentre le risposte da regioni distanti forniscono informazioni sulla connettività efficace tra le aree cerebrali, stabilendo TMS-EEG come uno strumento prezioso per lo studio delle reti corticali. I TEP hanno già mostrato un potenziale significativo come biomarcatori per varie condizioni neurologiche 9,16,17 e psichiatriche 18,19,20,21,22,23. Inoltre, la simultaneità TMS-EEG consente di decidere intensità di stimolazione personalizzate in base alla reattività corticale locale dell'individuo misurata dall'EEG 24,25,26,27,28. Tuttavia, la sfida di questo metodo, specialmente se utilizzato per lo sviluppo di biomarcatori22,24, è duplice: a) per massimizzare il guadagno di informazioni, la qualità dei TEP raccolti deve essere elevata, richiedendo la mappatura delle aree corticali per localizzare un bersaglio con artefatti minimi e buona reattività, e b) la risposta deve provenire dalla rete di interesse e non dai siti corticali adiacenti. La bassa qualità della TEP è un problema comune, che spesso si manifesta come rumore, artefatti, risposte multisensoriali o risposte precoci che non superano la potenza dell'attività oscillatoria in corso. Questa scarsa qualità del segnale viene in genere identificata solo dopo l'elaborazione offline, spesso molto tempo dopo la raccolta dei dati, rendendola difficile o impossibile da affrontare.

La TMS navigata (nTMS)29, che utilizza la risonanza magnetica strutturale per mirare a specifiche aree cerebrali, è disponibile per la pratica clinica e la ricerca da oltre 20 anni. È stato fondamentale nella mappatura delle aree corticali motorie e del linguaggio per la valutazione prechirurgica 30,31,32 e per il targeting di aree che non coinvolgono risposte motorie, visive o comportamentali combinandole con l'EEG 9,33,34,35. Tuttavia, può essere aspecifica dal punto di vista neuroanatomico (cioè i confini tra le regioni corticali non sono chiari) e funzionale, poiché la variabilità individuale nella funzione cerebrale non può essere rilevata utilizzando la risonanza magnetica strutturale. Pertanto, gli attuali approcci mirati alla TMS, comunemente basati sulla posizione della corteccia motoria o su altri punti di riferimento anatomici, spesso non riescono a stimolare aree corticali funzionalmente rilevanti, limitando sia l'efficacia del trattamento che la scoperta di biomarcatori affidabili. Per superare queste sfide, è stato sviluppato un framework completo che integra l'uso di altre modalità di risonanza magnetica, come la risonanza magnetica funzionale e di diffusione, con una mappatura corticale precisa per l'acquisizione di TEP senza artefatti. Questo approccio consente misurazioni affidabili e riproducibili, in particolare dei componenti precoci della TEP, che sono altamente sensibili a sottili cambiamenti neurofisiologici. Migliorando la sensibilità dell'analisi TEP, questo quadro facilita solide correlazioni con i fenotipi clinici, stabilendo una solida base per l'esplorazione dei biomarcatori nei disturbi neuropsichiatrici.

La pipeline proposta è progettata per mappare intere aree corticali, combinando la parcellazione anatomica36 (Figura 1A), la connettività funzionale basata sulla risonanza magnetica funzionale (fMRI)37,38 (Figura 1B) e la trattografia in tempo reale39 (Figura 1C). La parcellazione anatomica consente la delineazione delle aree corticali corrispondenti a una specifica rete cerebrale per un individuo, utilizzando un modello anatomico predefinito o un atlante cerebrale registrato in modo non lineare all'anatomia cerebrale individuale. La connettività funzionale fornisce metriche statistiche che misurano la correlazione tra l'attività fisiologica di diverse regioni del cervello, come riflesso dal segnale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD)40. Infine, la trattografia in tempo reale è un metodo basato sulla risonanza magnetica a diffusione (dMRI) che stima e visualizza in tempo reale le linee di flusso che descrivono le potenziali connessioni strutturali del cervello. Con la combinazione di questi metodi, le aree corticali possono essere prese di mira in base alla loro connettività strutturale e funzionale durante la mappatura TMS-EEG. Ciò consente di perfezionare i parametri di stimolazione in tempo reale per garantire un'acquisizione TEP priva di artefatti.

La nuova metodologia proposta affronta le sfide combinate del targeting TMS e dell'acquisizione di TEP, aprendo la strada a un'identificazione più precisa dei biomarcatori e a strategie di neuromodulazione efficaci in contesti clinici e di ricerca.

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Figura 1: Informazioni derivate dalla risonanza magnetica per un soggetto rappresentativo. (A) Parcellazione anatomica che delinea la corteccia prefrontale dorsolaterale mirata (DLPFC). (B) Mappa di connettività funzionale che mostra l'anti-correlazione con la corteccia cingolata subgenuale (i colori più chiari indicano un'anti-correlazione più forte). (C) Trattografia in tempo reale che mostra le linee di flusso seminate dall'area target. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Protocollo

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Questo studio è stato approvato dal Distretto Ospedaliero di Helsinki e dal comitato etico di Uusimaa. Prima della procedura, è stato ottenuto il consenso informato scritto alla partecipazione da parte di ciascun soggetto.

1. Requisiti hardware e software

  1. Requisiti per la configurazione sperimentale
    1. Assicurarsi che il sistema EEG sia compatibile con TMS e sia in grado di registrare alla frequenza di campionamento di 5000 Hz o superiore.
    2. Equipaggiare la cuffia EEG con almeno 60 elettrodi a forma di C sinterizzati Ag/AgCl o altri elettrodi che riducono al minimo l'induzione di correnti parassite da parte dell'impulso TMS28.
      NOTA: Il protocollo proposto richiede l'uso di elettrodi passivi. Sebbene gli elettrodi attivi siano meno sensibili ai livelli di impedenza, sono suscettibili agli artefatti di decadimento28, che possono oscurare i primi componenti TEP.
    3. Confermare se il sistema EMG dispone di un algoritmo integrato per la determinazione della soglia motoria. In caso contrario, si dovrebbe utilizzare l'approccio 10-20 (vedere il passaggio 3.5.5).
    4. Consentire il jittering dell'intervallo interstimolo TMS entro un intervallo minimo di 2-2,4 s.
    5. Impostare il tempo di ricarica del TMS in modo che sia sufficientemente ritardato dopo l'impulso TMS (ad esempio, 900-1000 ms dopo l'impulso) per garantire che l'artefatto di ricarica non contamini la finestra temporale di interesse.
    6. Assicurati che il sistema di neuronavigazione online supporti l'importazione di sovrapposizioni in immagini anatomiche.
      NOTA: Sebbene sia possibile utilizzare un software esterno per visualizzare le sovrapposizioni e trasferire manualmente le coordinate al sistema di neuronavigazione, questo approccio aumenta la complessità della configurazione e prolunga la durata dell'esperimento.
    7. Acquista auricolari con inserto audiometrico specializzati per il mascheramento del rumore.
  2. Requisiti del software
    1. Per la visualizzazione in tempo reale dei TEP durante l'esperimento, installare rt-TEP25 (https://github.com/iTCf/rt-TEP), uno strumento basato su MATLAB che traccia quasi istantaneamente i dati EEG in streaming, calcolandone la media intorno all'impulso TMS.
      NOTA: Alcuni sistemi EEG consentono la creazione di visualizzazioni simili direttamente all'interno del software di acquisizione. Assicurati che lo strumento sia affidabile e consenta manipolazioni minime dei dati come il taglio dell'artefatto TMS e il filtraggio: il successo dell'esperimento si basa in larga misura sulla visualizzazione online.
    2. Installa il visualizzatore di trattogrammi in tempo reale (https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer)39 su un PC Linux per consentire la visualizzazione in tempo reale dei tratti.
    3. Installare la maschera antirumore41 (www.github.com/iTCf/TAAC).
    4. Per l'analisi MRI, installare i seguenti pacchetti software (o le loro alternative): FreeSurfer42, fmriprep43, MRtrix344, nonché un ambiente Python con la libreria nilearn (https://nilearn.github.io).

2. Preparazione di priori basati sulla risonanza magnetica per il targeting TMS

  1. Selezione delle regioni di interesse
    1. Selezionare almeno due regioni di interesse (ROI): una come area corticale bersaglio della TMS da stimolare e un'altra come seme teorizzato per contribuire in modo significativo alla rete cerebrale studiata. Utilizzare le connessioni strutturali e funzionali dal seme al target per perfezionare la definizione del target TMS.
      NOTA: Mentre il bersaglio della TMS deve essere accessibile per la stimolazione, il seme può essere qualsiasi regione del cervello, comprese le aree di materia grigia profonda come l'amigdala.
  2. Acquisizione della risonanza magnetica
    1. Acquisisci un'immagine anatomica MPRAGE (Rapid Acquisition Gradient Echo) ad alta risoluzione pesata in T1 (T1w) con voxel isotropi da 1 mm.
    2. Eseguire il protocollo di imaging ecoplanare (EPI) per registrare 10 minuti del segnale fMRI BOLD in uno stato di riposo. Chiedi al soggetto di tenere gli occhi aperti e fissi su una croce visualizzata sullo schermo per tutta la durata della sequenza.
    3. Applicare il protocollo EPI per la dMRI, acquisendo immagini in almeno 100 diverse direzioni di gradiente totali (b = 1500 e 3000 s/mm2) e 12 volumi non pesati in diffusione (b = 0 s/mm2) con direzione di codifica di fase antero-posteriore.
      1. Acquisire almeno 1 volume aggiuntivo non ponderato con la direzione di codifica della fase inversa (posteriore-anteriore).
      2. Per migliorare la tolleranza alle distorsioni causate, ad esempio, dal movimento del soggetto, acquisire diverse immagini non pesate in diffusione nella direzione di codifica di fase inversa. Inoltre, la ripetizione dell'acquisizione completa in direzione di codifica di fase inversa può essere utile per nuovi metodi di correzione45,46.
  3. Analisi anatomiche MRI
    1. Pre-elabora l'immagine T1w utilizzando il comando42 recon-all di FreeSurfer. Ispezionare visivamente la maschera cerebrale (brain.mgz) e le superfici pial (lh.pial e rh.pial) per garantire la corretta rimozione della dura. Se il tessuto neurale è escluso o la superficie pial include tessuto non neurale, ripetere la ricognizione con parametri di spartiacque regolati. Usa l'opzione -wsthresh per impostare il valore di soglia (predefinito: 25, intervallo: 0–50), oppure usa -wsmore per espandere o -wsless per ridurre la maschera cerebrale.
    2. Con la parcellazione multimodale 1.036 di Human Connectome Project proiettata sulla superficie fsaverage (https://figshare.com/articles/dataset/HCP-MMP1_0_projected_on_fsaverage/3498446?file=5528837) di FreeSurfer, ricampionare la parcellazione del progetto sulla superficie cerebrale del soggetto utilizzando mri_surf2surf. Con mri_aparc2aseg, creare una parcellazione volumetrica delle regioni corticali e sottocorticali del soggetto. Per allineare la parcellazione con l'immagine T1w originale, eseguire mri_label2vol, utilizzando rawavg.mgz come modello.
    3. Seleziona le particelle ROI utilizzando la tabella di ricerca HCPMMP 1.0 ed estrai le mappe strutturali del ROI dalla parcellazione volumetrica nello spazio nativo del soggetto utilizzando mri_binarize.
      NOTA: Se il ROI del seme è definito dalle coordinate MNI della letteratura piuttosto che dalla posizione anatomica, utilizzare una matrice di trasformazione per mappare le coordinate da MNI allo spazio nativo del soggetto. Crea un ROI sferico nella posizione risultante utilizzando uno strumento come la funzione FSL fslmaths -kernel sphere.
  4. Analisi RM funzionale
    1. Pre-elaborazione dei dati in grassetto con fmriprep43. Può essere eseguita prima dell'analisi anatomica della risonanza magnetica poiché le impostazioni predefinite di fmriprep richiedono la ricognizione o, in alternativa, forniscono un output FreeSurfer pronto alla pipeline.
      NOTA: Per velocizzare la pre-elaborazione, limitare l'analisi allo spazio specifico del soggetto passando il flag --output-spaces T1w a fmriprep. In questo caso, fmriprep non eseguirà la coregistrazione e la conseguente analisi nello spazio MNI.
    2. Segui i passaggi seguenti per eseguire l'analisi dell'intero cervello dal seme al voxel con gli strumenti preferiti, ad esempio utilizzando Python e la libreria nilearn. Le mappe volumetriche risultanti quantificano la correlazione temporale tra il segnale BOLD nel seme e il resto del cervello.
    3. A meno che non si sia certi che lo scanner RM includa scansioni fittizie all'inizio della sequenza che non vengono registrate, rimuovere i primi 4-6 punti temporali dai dati. Ciò garantirà che i dati non includano il periodo di stabilizzazione del segnale all'inizio della registrazione.
      NOTA: Per nilearn, utilizzare il metodo .slicer , chiamando img.slicer[..., 4:], dove img è la risonanza magnetica funzionale importata.
    4. Per ridurre il rumore, utilizzare i confondimenti stimati da fmriprep. Tra i fattori confondenti, selezionare quelli corrispondenti al movimento della testa (trans_x, trans_y, trans_z, rot_x, rot_y, rot_z), al segnale medio all'interno del cervello (global_signal), alla sostanza bianca (white_matter) e al liquido cerebrospinale (CSF). Utilizzare i valori selezionati come regressori di disturbo in un modello lineare generale per rimuovere le parti non neurali del segnale.
    5. Riduci i falsi positivi con il filtro passa-banda da 0,01 a 0,08 Hz. Se si utilizza NiLearn, eseguire la regressione di confusione e il filtraggio con nilearn.image.clean_img passando la matrice di confusione e le frequenze di taglio alla funzione.
    6. Uniforma i dati con un kernel gaussiano FWHM (Full Width Half Maximum) da 6 mm. Passa il parametro smoothing_fwhm=6 a nilearn.maskers.NiftiMasker per rendere più fluida l'immagine.
    7. Estrarre e calcolare la media delle serie temporali dalla maschera seed. Applica la maschera ROI seed con nilearn.maskers.NiftiMasker per estrarre le serie temporali dai dati funzionali.
    8. Calcola il coefficiente di correlazione di Pearson tra la serie temporale media del seme e ogni altro voxel all'interno della maschera cerebrale. Converti i coefficienti di correlazione risultanti nello z-score di Fisher per trasformare i coefficienti di correlazione in una distribuzione normale.
      NOTA: per calcolare la correlazione, prendere il prodotto scalare tra il cervello e la serie temporale ROI utilizzando np.dot e dividerlo per la lunghezza della serie temporale. Applicare np.arctanh per convertire i coefficienti risultanti nello z-score di Fisher.
    9. Limita la mappa risultante alle ROI moltiplicando la mappa di correlazione con le maschere ROI , ad esempio utilizzando nilearn.image.math_img. Le immagini risultanti manterranno i valori di correlazione all'interno dei voxel della maschera e degli zeri altrove.
    10. Facoltativamente, soglie le mappe, ad esempio per includere solo voxel correlati negativamente. Utilizzare nilearn.image.threshold_img con il parametro di soglia corrispondente.
  5. Analisi MRI di diffusione
    1. Pre-elaborare i dati di diffusione con una pipeline che include il denoising47, la correzione per il movimento48, le distorsioni indotte dalla suscettibilità49, il ringing di Gibbs50,51 e gli artefatti delle correnti parassite52. Genera una mappa della densità di orientamento delle fibre (FOD) e una maschera cerebrale.
      NOTA: Il toolbox DESIGNER (https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2/) offre una pipeline di pre-elaborazione completamente automatizzata. La stima FOD può essere eseguita utilizzando i comandi dwi2response dhollander e dwi2fod msmt_csd 53,54,55 dal toolbox MRtrix344 (https://www.mrtrix.org/). Assicurarsi che il FOD e le maschere cerebrali siano coregistrati nello spazio T1 per corrispondere al sistema di neuronavigazione. Assicurarsi che il gradiente o gli orientamenti FOD vengano ruotati durante la coregistrazione56,57. Si consiglia l'uso del comando MRtrix3 mrregister.
    2. Utilizzare mri_label2vol comando per spostare la segmentazione aparc+aseg.mgz di FreeSurfer nello spazio MRI nativo. Quindi eseguire aparc+aseg_to_trekkerACTlabels.py (https://raw.githubusercontent.com/dmritrekker/trekker/master/extensions/tools/aparc%2Baseg_to_trekkerACTlabels.py) sulla segmentazione nello spazio MRI originale per creare un file di trattografia anatomicamente vincolata (ACT).
    3. Caricare i file T1, maschera cerebrale, FOD e ACT nel visualizzatore di trattogrammi in tempo reale (vedere il passaggio 1.2.2.) e confermare attentamente che i tratti visualizzati appaiano vitali58.

3. Esperimento TMS-EEG

  1. Preparazione EEG
    1. Assicurarsi che i gel abrasivi e conduttivi non contengano componenti metallici che potrebbero indurre artefatti di decadimento.
    2. Far sedere il soggetto su una sedia posizionata abbastanza vicino da consentire il collegamento dei cavi del cappuccio al sistema EEG, lasciando spazio intorno a lui per movimenti illimitati.
      NOTA: È possibile eseguire la preparazione EEG con il soggetto seduto sulla sedia TMS. Tuttavia, il poggiatesta della sedia e l'ingombro complessivo potrebbero rendere più difficile l'accesso alla testa del soggetto, rendendo il processo più dispendioso in termini di tempo.
    3. Iniziare la preparazione dell'EEG misurando la circonferenza della testa del soggetto. Selezionare una dimensione corrispondente della cuffia EEG.
      NOTA: Se la circonferenza della testa è compresa tra le dimensioni della cuffia, scegliere la taglia più piccola, poiché una vestibilità ampia può creare spazi tra gli elettrodi e il cuoio capelluto.
    4. Metti la cuffia, partendo dalla fronte, mantenendo i capelli sotto la cuffia. Quando il tappo è approssimativamente in posizione, misurare le distanze da un nasion all'altro e da sinistra a destra. Regolare la posizione del cappuccio, assicurandosi che Cz sia posizionato a metà tra i punti di riferimento anatomici.
    5. Preparare il terreno e gli elettrodi di riferimento pulendo la pelle ossea mastoidea e zigomatica opposta al lato di stimolazione con salviette imbevute di alcol e nastro abrasivo per migliorare la conduttività. Posizionare l'elettrodo di terra sull'osso zigomatico e il riferimento sulla mastoide utilizzando rondelle per elettrodi ad anello.
      NOTA: Il posizionamento degli elettrodi varia da laboratorio a laboratorio (vedi Hernandez-Pavon et al., 202328). Sebbene Cz sia spesso usato come riferimento, potrebbe non essere ottimale a causa della vicinanza alla bobina. Si consigliano posizionamenti mastoidi e zigomatici o posizioni sulla fronte sotto la calotta, a seconda della distanza dal bersaglio della stimolazione e della configurazione di neuronavigazione.
    6. Preparare la messa a terra e gli elettrodi di riferimento. Applicare prima una pasta abrasiva e strofinare leggermente la pelle sotto gli elettrodi con un ago smussato o con un batuffolo di cotone. Quindi, riempire l'elettrodo con gel conduttivo.
    7. Fissare il cappuccio in posizione utilizzando chiusure a strappo sotto il mento. Assicurati che le fessure per le orecchie siano posizionate correttamente, consentendo l'accesso alle orecchie per la neuronavigazione e posizionando gli auricolari per il mascheramento del rumore.
    8. Preparare gli elettrodi del cappuccio in modo simile alla messa a terra e al riferimento. Per prima cosa, aggiungi una piccola quantità di gel abrasivo e usa l'ago smussato o l'estremità di legno di un bastoncino di cotone per rimuovere i peli sotto l'elettrodo in modo che la pelle sia visibile.
    9. Riempire l'elettrodo con gel conduttivo mentre si preme delicatamente l'elettrodo verso il basso per assicurarsi che la quantità di gel sia sufficiente ma non eccessiva. Mantenere l'impedenza di ogni elettrodo per l'esperimento TMS-EEG al di sotto di 5 kΩ.
      NOTA: Sebbene la quantità di gel conduttivo debba essere sufficiente per creare una connessione tra il cuoio capelluto e l'elettrodo, quantità eccessive possono portare a ponti tra elettrodi vicini.
    10. Se l'impedenza è superiore a quella dopo la preparazione iniziale, utilizzare nuovamente un ago smussato o un batuffolo di cotone e farlo roteare all'interno dell'elettrodo per strofinare ulteriormente la pelle. Cerca di evitare di far uscire i capelli dall'elettrodo. Riempire nuovamente l'elettrodo fisso con gel conduttivo e controllare l'impedenza. Ripetere il processo fino a quando tutti gli elettrodi sono inferiori a 5 kΩ.
  2. Preparazione EMG
    1. Pulire ogni sito dell'elettrodo con salviettine imbevute di alcol, graffiando leggermente la pelle con nastro abrasivo, strofinare nuovamente con alcool e lasciarlo asciugare. Posizionare l'elettrodo attivo sul ventre muscolare (comunemente l'abduttore breve del pollice destro (APB) e/o il primo interosseo dorsale (FDI)), l'elettrodo di riferimento sopra il tendine muscolare e l'elettrodo di terra sul dorso della mano.
  3. Preparazione alla neuronavigazione
    1. Posiziona il soggetto sulla sedia in una posizione comoda, assicurandoti che sia seduto comodamente con il collo, le mani e le gambe rilassate. Regolare l'altezza della poltrona per permettere all'operatore di stimolare comodamente tutta l'area oggetto di indagine.
    2. Fissa il tracker della testa utilizzando un adesivo o un nastro biadesivo di grado medico per assicurarti che rimanga stabile durante la sessione di stimolazione. Posizionare l'adesivo in modo che non ostruisca il libero movimento della bobina TMS sopra la testa.
      NOTA: Posizionare il tracker leggermente a destra sulla fronte quando si stimola l'emisfero sinistro e leggermente a sinistra quando si stimola l'emisfero destro. Questa disposizione facilita l'accesso alle aree del lobo frontale.
    3. Identificare i punti cardinali (naso e punti preauricolari) sulla risonanza magnetica del soggetto.
      NOTA: Quando si definiscono i punti preauricolari, controllare attentamente se le orecchie del soggetto sono state premute durante l'acquisizione della risonanza magnetica dalla schiuma e dalla protezione dell'orecchio. Opta per parti più profonde del lobo dell'orecchio, come i crus dell'elica, che non sono così inclini a deformarsi durante le scansioni MRI.
    4. Utilizzando una penna digitalizzatrice, segnare i punti cardinali sulla testa del soggetto corrispondenti a quelli identificati sulla risonanza magnetica.
    5. Digitalizza punti aggiuntivi sulla superficie del cranio per ridurre al minimo gli errori di registrazione.
    6. Verificare che l'errore di registrazione sia inferiore a 3 mm (è preferibile un valore inferiore a 2 mm).
    7. Premi la penna di digitalizzazione sulla testa del soggetto in diverse posizioni e verifica che i punti corrispondenti sul modello della testa 3D siano corretti. In caso contrario, ripetere la procedura di co-registrazione.
  4. Mascheramento del rumore
    1. Preparare il mascheramento del rumore41 — Registrazione audio in loop del rumore bianco con clic della bobina mixati registrati dal tipo di bobina utilizzato. Assicurarsi che il mascheramento del rumore sia attivo solo quando vengono erogati impulsi TMS per ridurre il disagio del soggetto.
    2. Utilizzare auricolari specializzati a tubo d'aria con punte simili a tappi per le orecchie per mascherare il rumore del clic TMS durante la registrazione.
    3. Seleziona la dimensione corretta degli auricolari e chiedi al soggetto di stringerli prima di inserirli nel condotto uditivo. Verificare visivamente che gli auricolari siano posizionati correttamente.
    4. Prima di iniziare, mostra al soggetto il segnale EEG grezzo e dimostra come il serramento dei muscoli facciali, l'ammiccamento e i movimenti oculari creano artefatti. Spiega che questi artefatti riducono la qualità dei dati e regola la posizione del soggetto per il massimo comfort per ridurre al minimo il rumore della tensione muscolare.
    5. Istruire il soggetto a concentrare gli occhi sulla croce di fissazione situata di fronte a sé quando vengono somministrati gli impulsi TMS.
    6. Fissare la bobina a diversi centimetri sopra il vertice. Selezionare un'elevata intensità di stimolazione che è improbabile che sia necessaria per l'esperimento, ad esempio l'80% di MSO, per garantire che il livello di rumore sia sufficientemente alto da sopprimere i clic più forti della bobina.
    7. Spiega al soggetto la natura del mascheramento del rumore e che il suo compito è cercare di distinguere tra i clic della bobina provenienti dalla bobina posta sopra la loro testa e i clic provenienti dagli auricolari all'aumentare del livello del volume. Istruire il soggetto a dare un segno, come alzare un pollice, quando crede di non sentire più il clic proveniente dalla bobina TMS.
    8. Attivate la maschera del rumore, iniziando con l'impostazione predefinita e modificando il rapporto rumore-clic del bianco al 60%.
    9. Inizia a dare gli impulsi con un intervallo interstimolo tremolante. Aumenta il volume sul PC con il mascheramento del rumore dell'1%-2% alla volta fino a quando il soggetto non dà segno di non percepire più il clic.
    10. Se il soggetto è ancora in grado di percepire il clic, provare a regolare il rapporto rumore bianco verso l'alto (per la componente acuta del clic) o verso il basso (per la componente acuta del clic). Consultare Russo et al., 202241 per ulteriori istruzioni, se necessario.
      NOTA: Se la risposta uditiva è persistente, è necessario controllare il posizionamento dell'auricolare: la posizione della punta dell'orecchio potrebbe essere troppo superficiale.
    11. Assicurarsi che il volume del mascheramento del rumore non superi i limiti di sicurezza per la durata stimata dell'esperimento41. Dopo che il volume è stato definito, chiedi al soggetto se ritiene che il volume sia tollerabile per tutta la durata dell'esperimento.
      NOTA: Secondo l'Istituto nazionale statunitense per la sicurezza e la salute sul lavoro (NIOSH)59, un livello di rumore di 88 dB può essere tollerato in sicurezza per un massimo di 4 ore. Per ogni aumento di 3 dB al di sopra di questo livello, il tempo di esposizione consentito viene dimezzato, mentre per ogni diminuzione di 3 dB, il tempo di esposizione consentito raddoppia.
    12. Emetti da 20 a 30 impulsi controllando la visualizzazione TEP in tempo reale. Se c'è una variazione visibile dell'ampiezza entro una latenza compresa tra 100 e 200 ms dopo l'impulso negli elettrodi sotto la bobina e negli elettrodi temporali, è probabile che sia la risposta uditiva al clic (potenziale evocato uditivo). Aumentare il volume del rumore di mascheratura con incrementi del 2% fino a quando questo componente non scompare.
  5. Determinazione della soglia del motore a riposo (RMT)
    1. Istruisci il soggetto a mantenere i muscoli rilassati con il palmo rivolto verso l'alto.
    2. Verificare che il rumore del segnale EMG (da picco a picco) non superi i 20 μV a riposo, che altrimenti può interferire con la determinazione della dimensione del potenziale evocato (MEP) del motore. Se c'è una presenza persistente di rumore, provare a riorganizzare la posizione dei cavi EMG, se applicabile, o scollegare i dispositivi elettrici non necessari dalle prese, riducendo al minimo il rumore ambientale.
    3. Posizionare la bobina TMS sopra la manopola del motore con il campo elettrico perpendicolare al solco. Iniziare con ~30% MSO, regolando l'intensità fino a quando non si osserva l'attivazione muscolare localizzata.
    4. Mantenere l'intensità e regolare la posizione e l'orientamento della bobina sulla manopola del motore fino a quando non viene trovato un bersaglio che suscita una risposta muscolare60, 61 specifica per APB o un altro muscolo a scelta. Salvare la posizione di destinazione per la determinazione della soglia del motore.
    5. Utilizzando la posizione salvata, utilizzare algoritmi automatizzati62 per determinare l'RMT o un approccio 10-2060 - su 20 impulsi somministrati con intensità fissa, 10 dovrebbe produrre MEP con ampiezza superiore a 50 μV. Aumentare o diminuire l'intensità della stimolazione in incrementi dell'1%-2% di MSO fino a quando le condizioni non sono soddisfatte. Conservare il valore di intensità per un ulteriore utilizzo.
  6. Mappatura corticale
    1. Sovrapponi le parcellazioni anatomiche e le mappe di connettività funzionale prodotte utilizzando i dati MRI nel software di neuronavigazione.
      NOTA: In genere, è disponibile una sola sovrapposizione alla volta. Per prima cosa sovrapponi la mappa anatomica di parcellazione per comprendere l'estensione dell'area cerebrale e poi passa alla mappa di connettività funzionale per identificare le sottoregioni rilevanti più piccole.
    2. Indaga le località con la connettività più forte utilizzando la trattografia in tempo reale. Il bersaglio di stimolazione ottimale deve dimostrare una connettività strutturale diffusa 63,64 se l'ipotesi non dà priorità a particolari percorsi della sostanza bianca o a un numero significativo di linee di flusso che portano verso altre regioni della rete corticale in esame.
    3. Definire almeno 2-3 target che si dimostrino promettenti in termini di connettività funzionale e/o strutturale da testare con TMS-EEG.
    4. Posizionare la bobina sull'area che presenta le più forti proprietà di connettività funzionale con la direzione posteriore-anteriore del campo elettrico indotto.
    5. Inizia a fornire impulsi TMS dal 100% al 110% dell'RMT sulla posizione selezionata con il mascheramento del rumore attivato. Calcolare la media di 20 impulsi alla volta e ispezionare i TEP risultanti. Se c'è una risposta TEP visibile, aumentare o diminuire l'intensità della stimolazione con incrementi di MSO del 2% fino a quando l'ampiezza iniziale del TEP (latenza di 15-50 ms) è maggiore di 6 μV, dove 6-10 μV è l'intervallo ottimale25.
    6. Se non si osserva un TEP distinguibile, aumentare gradualmente l'intensità della stimolazione del 5% dell'MSO fino a quando l'ampiezza del TEP raggiunge la soglia target di 6 μV. Registrare le posizioni di stimolazione che generano risposte TEP promettenti e tornare a questi siti per un'ulteriore ottimizzazione.
    7. Monitorare il segnale per gli artefatti muscolari e di decadimento. Se gli artefatti muscolari persistono oltre i 15 ms, ruotare prima la bobina per ridurli al minimo. Se non ci riesce, regolare il sito di stimolazione medialmente e posteriormente rimanendo all'interno della regione strutturale di interesse, guidato da sovrapposizioni MRI.
      NOTA: l'ottimizzazione potrebbe non eliminare sempre gli artefatti superiori a 15 ms, ma sono possibili miglioramenti. Garantire il comfort del soggetto, soprattutto quando si stimolano le regioni frontali e temporali, dove la stimolazione può essere dolorosa. La percezione del dolore potrebbe non essere correlata alle dimensioni dell'artefatto; In questi casi, dare priorità alla tollerabilità rispetto al targeting ottimale per evitare un aumento della tensione muscolare, artefatti sensoriali e una qualità dei dati compromessa.
    8. Quando si riscontrano la posizione e l'orientamento che producono il muscolo e il TEP privo di artefatti di decadimento con componenti precoci superiori a 6 μV, controllare il TEP per la presenza di componenti visibili oltre i 50 ms. Se i componenti TEP sono assenti, aumentare l'intensità della stimolazione con incrementi di MSO del 2%. Se l'aumento di intensità non produce il risultato necessario, spostare l'obiettivo di stimolazione su quello successivo definito al punto 3.6.3.
    9. Quando vengono identificati più potenziali bersagli di stimolazione, valutarli attentamente utilizzando la trattografia in tempo reale. A tal fine, è possibile copiare le coordinate della posizione dal sistema di neuronavigazione o identificare il bersaglio utilizzando punti di riferimento anatomici. Dare priorità agli obiettivi che, se del caso, dimostrino connessioni dirette con le regioni di interesse (come descritto nel passaggio 2.1.1) o che mostrino una maggiore connettività strutturale globale.
    10. Quando vengono individuati la posizione e l'orientamento che producono la risposta più evidente alla TMS, salvare le informazioni su di essi per avviare la registrazione.
  7. Registrazione dei dati TMS-EEG
    1. Prima di iniziare ogni registrazione dei dati, misurare le impedenze degli elettrodi. Se alcuni elettrodi hanno un'impedenza superiore a 5 kΩ, aggiungere una piccola quantità di gel conduttivo per abbassare l'impedenza, poiché potrebbe aumentare durante l'esperimento a causa dell'essiccazione. Se questa regolazione non è sufficiente, ripetere il processo di preparazione dell'EEG, aggiungendo altro gel solo se necessario.
    2. Confermare che il soggetto non possa sentire i clic della bobina e chiedere informazioni su eventuali dolori o disagi. Incoraggia il soggetto a fare stretching prima di trovare una posizione comoda, quindi ripeti le istruzioni su come mantenere la fissazione degli occhi.
      NOTA: Data la lunga durata dell'esperimento, includere brevi pause tra le sessioni di mappatura e registrazione. Offri acqua e valuta il comfort e la tolleranza del soggetto al processo. Le pause aiutano anche a prevenire la sonnolenza. Se necessario, regolare la posizione della poltrona e ricontrollare le impedenze degli elettrodi dopo ogni pausa.
    3. Raccogli almeno 300 prove con il mascheramento del rumore utilizzando la posizione, l'orientamento e l'intensità della stimolazione finalizzati nel passaggio 3.6.10. L'intervallo interstimolo può variare, ma deve avere il jitter e superare i 2 s.
      NOTA: Il numero di impulsi dipende dagli obiettivi e dalle esigenze di ogni studio28.
    4. Digitalizzare attentamente le posizioni degli elettrodi con il sistema di neuronavigazione per la conseguente analisi dei dati.

Risultati

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Il protocollo descritto è stato utilizzato per raccogliere dati TMS-EEG dalla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC) di un volontario sano. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico di Coordinamento dell'Ospedale Universitario di Helsinki e condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Il soggetto ha firmato un modulo di consenso informato. Per i dettagli sull'acquisizione dei dati, fare riferimento alla Tabella dei materiali.

La DLPFC sinistra è un'area di interesse comune, utilizzata nella pratica clinica per il trattamento ripetitivo della TMS del disturbo depressivo maggiore (MDD)65. Un numero crescente di letteratura evidenzia l'importanza della connettività funzionale della corteccia cingolata anteriore subgenuale (sgACC) con DLPFC nella fisiopatologia di MDD 3,66,67. In particolare, ci sono indicazioni che il trattamento TMS somministrato sulle aree della DLPFC sinistra che mostrano una forte anti-correlazione con la sgACC sinistra potrebbe avere un'efficacia più elevata 38,68,69,70. A seguito di questi risultati, si ipotizza che i dati TMS-EEG registrati dai bersagli funzionalmente anticorrelati con l'attività di sgACC BOLD saranno più informativi per l'ulteriore sviluppo di biomarcatori.

La maschera MRI strutturale per DLPFC è stata definita come una combinazione delle regioni 9a, 9p, 9-46d, 46, a9-46v e p9-46v dell'HCPMMP36, che comprende le aree 9 e 46 di Brodmann. La maschera sgACC era la regione 25, equivalente all'area 25 di Brodmann. Seguendo il protocollo descritto, le mappe di correlazione seed-to-voxel sono state derivate utilizzando i dati fMRI e sono stati selezionati solo i voxel appartenenti al ROI DLPFC. Le mappe sono state quindi sogliate per visualizzare solo i voxel con correlazione negativa; Il valore assoluto della correlazione è stato preso per semplificare la visualizzazione. I cluster risultanti sono stati sovrapposti alla risonanza magnetica strutturale nella neuronavigazione durante l'esperimento TMS-EEG (Figura 2A).

Gli obiettivi iniziali della mappatura TMS-EEG sono stati selezionati dalle regioni che mostravano la più forte anticorrelazione funzionale con l'sgACC. Questi bersagli sono stati poi perfezionati iterativamente attraverso la procedura di mappatura TMS-EEG per identificare i siti di stimolazione più promettenti in base alla qualità della TEP e alla loro vicinanza alle chiazze corticali con la più alta anticorrelazione con l'sgACC. L'insieme finalizzato dei potenziali siti di stimolazione è stato successivamente analizzato utilizzando la trattografia in tempo reale. Poiché non esiste una via diretta nota tra la sgACC e la DLPFC, è stato necessario considerare le vie indirette della sostanza bianca. Nei casi in cui specifici percorsi diretti o indiretti siano noti a priori, questi dovrebbero essere prioritari. Per l'sgACC, la rete cerebrale su larga scala interessata da MDD3 è stata presa in considerazione durante la selezione del bersaglio guidata dalla trattografia. È stata valutata anche la connettività strutturale del bersaglio TMS, con aree che mostrano un'ampia connettività ad altre regioni del cervello – come la corteccia prefrontale ventromediale, l'area di Broca o il lobo parietale – a cui è stata data una priorità più alta.

Seguendo il protocollo di mappatura, il target, l'orientamento e l'intensità della stimolazione sono stati scelti in base ai TEP risultanti più grandi di 6 μV e minimamente influenzati dagli artefatti. Ogni iterazione di ottimizzazione ha comportato la registrazione di 20 impulsi con una pre-elaborazione minima. L'obiettivo finale ottimizzato è stato quindi utilizzato per raccogliere 300 impulsi per l'analisi dei dati.

La pipeline di pre-elaborazione minima, progettata per simulare l'uso di rt-TEP in tempo reale, ha previsto i seguenti passaggi:
1. Divisione dei dati in epoche
2. Correzione di base
3. Rimozione dell'artefatto TMS sostituendo i dati da -2 a 10 ms intorno all'impulso TMS con zero
4. Rimozione dei canali danneggiati
5. Ririferimento al riferimento medio
6. Quando necessario, sono stati applicati un filtro passa-basso a 80 Hz e un filtro notch a 48-52 Hz per affrontare il rumore di linea e ad alta frequenza.

L'intera pipeline di pre-elaborazione ha seguito le procedure descritte in Mutanen et al., 202471. Per ulteriori dettagli sulla pre-elaborazione TMS-EEG, fare riferimento a Hernandez-Pavon et al., 202272, Rogasch et al., 201773, Mutanen et al., 201874 e Mutanen et al., 201675. In sintesi, il processo includeva:
1. Divisione dei dati in epoche
2. Correzione di base
3. Rimozione degli artefatti TMS tra -2 e 10 ms attorno all'impulso TMS, con interpolazione cubica utilizzando 5 ms di dati prima e dopo l'intervallo rimosso
4. Rimozione dei canali difettosi (4 in totale: Fpz, F1, FT10, TP9, PO4)
5. Rimozione dei cattivi processi
6. Rimozione delle derive con un robusto detrending
7. ICA per la rimozione di artefatti oculari
8. Correzione di base
9. Applicazione dell'algoritmo SOUND74 per sopprimere il rumore extracranico, seguita da ri-referenziazione al riferimento medio
10. Algoritmo SSP-SIR75 per rimuovere gli artefatti muscolari evocati da TMS
11. Filtro passa-basso a 80 Hz e filtro notch a 48-52 Hz
12. Tagliare le estremità della finestra temporale per rimuovere possibili effetti sui bordi
13. Rimozione aggiuntiva delle prove non valide per garantire l'esclusione delle prove residue ad alta rumorosità (22 su 300 rifiuti totali)

La procedura sperimentale è iniziata con l'identificazione della soglia motoria a riposo. L'RMT del soggetto era del 41% MSO.

Durante la procedura sperimentale, sono stati esaminati principalmente gli elettrodi sopra la regione di interesse (AF3, F1, F3, F5, FC3) (Figura 2B) per valutare la qualità dei TEP risultanti. Altri elettrodi sono stati continuamente monitorati per la bassa impedenza e l'impedenza è stata abbassata secondo necessità, seguendo la procedura descritta al punto 3.1.10. Le prime risposte TMS all'interno della finestra temporale da 10 a 60 ms, che riflettono l'attivazione diretta della corteccia da parte del campo elettrico indotto, sono state utilizzate per valutare la qualità dei TEP prodotti.

La procedura di mappatura (vedi Figura 3) è iniziata con uno dei cluster fMRI (Figura 3A) e un'indagine sulla connettività strutturale dell'area target (Figura 3B), che ha mostrato principalmente linee di flusso verso l'area omologa nell'emisfero controlaterale e nel polo frontale.

Per la stimolazione, la bobina è stata orientata a 45 gradi rispetto alla linea mediana. L'intensità della stimolazione è stata impostata al 49% di MSO, corrispondente al massimo di 96 V/m stimato del campo E all'hotspot e al 120% di RMT. Nella Figura 3C, si osserva una potenziale risposta TEP-like negli elettrodi F3, F1 e FC3. L'elettrodo AF3 mostra un artefatto di ronzio di grande ampiezza, mentre F5 è influenzato da un piccolo artefatto muscolare riconoscibile dal picco di alta ampiezza ad alta frequenza subito dopo l'impulso TMS76,77. Per ridurre al minimo l'artefatto del ronzio durante la registrazione, è possibile utilizzare un cappuccio a rete che preme gli elettrodi verso il basso per ridurre il movimento o un sottile strato di schiuma sotto la bobina (vedi Hernandez-Pavon et al., 202328). Sebbene tali artefatti possano spesso essere rimossi attraverso il filtraggio, poiché solo AF3 è stato contaminato, è stato escluso dal riferimento medio per evitare filtraggi non necessari, risultando nei dati mostrati nella Figura 3D.

Concentrandosi sull'elettrodo F3 (Figura 3F), il segnale sembra in gran parte non influenzato dall'artefatto muscolare osservato in F5. La caratteristica forma d'onda di grande ampiezza recupera circa 15 ms e una deflessione di 5 microvolt tra 22 ms e 32 ms è probabilmente una vera risposta corticale alla TMS. Il filtraggio del segnale (Figura 3E, G) conferma che l'ampiezza rimane inalterata dal rumore in altri canali.

Per indagare se l'artefatto muscolare nel canale F5 potesse essere ridotto attraverso la rotazione della bobina, tutti gli altri parametri di stimolazione sono stati mantenuti costanti (Figura 4) e la bobina è stata prima ruotata in un orientamento posteriore-anteriore (Figura 4A), dove il massimo del campo E è stato stimato in 80 V/m e poi in una direzione laterale-mediale (Figura 4E), con campo E massimo di 101 V/m. Un forte aumento dell'attivazione muscolare è stato osservato con l'orientamento della bobina posteriore-anteriore (Figura 4B, C), che è stato riportato come scomodo dal soggetto. L'orientamento latero-mediale ha prodotto un segnale simile a quello mostrato in Figura 3, ma con un'ampiezza maggiore, determinando una risposta TEP precoce di 12 μV all'elettrodo F3 (Figura 4F, G), che consente una riduzione dell'intensità della stimolazione. L'assenza di eccessiva massa muscolare, carie o artefatti di ronzio, insieme alla dimensione della risposta precoce alla TEP, rende questa combinazione di parametri di stimolazione un candidato promettente per la raccolta dei dati.

La Figura 5 mostra l'effetto dell'intensità della stimolazione sulle risposte TEP in target a bassa eccitabilità. Il secondo cluster fMRI (Figura 5A) e la sua connettività strutturale (Figura 5B) sono stati quindi studiati. Analogamente al primo obiettivo, le connessioni strutturali sembrano essere limitate ai lobi frontali. È interessante notare che, nonostante la distanza tra i due cluster fMRI sia di 28 mm, l'intensità di stimolazione utilizzata per gli obiettivi precedenti, 49% MSO (77 V/m, 120% RMT), non ha prodotto alcuna risposta TMS distinguibile, evidenziando l'importanza della selezione dell'intensità di stimolazione basata su TEP. Nella Figura 5B, C, è mostrata la risposta TMS al 55% di MSO (89 V/m, 134% RMT). È importante notare che l'ampia deflessione osservata dopo 10 ms non è una vera risposta TMS, ma piuttosto una continuazione del recupero dell'artefatto muscolare. Pertanto, devono essere considerati solo i segnali che si verificano più tardi di 25 ms dopo l'impulso, con conseguente ampiezza di 4 μV tra 26 ms e 60 ms. L'intensità è stata ulteriormente aumentata al 60% di MSO (97 V/m, 146% RMT) nel tentativo di ottenere risposte precoci distinte (Figura 5F, G). Rispetto all'intensità del 55% di MSO, è stato osservato un aumento previsto dell'ampiezza dell'artefatto muscolare, ma c'è stato un aumento minimo o nullo dell'ampiezza del TEP. Sulla base della forma d'onda osservata e della necessità di una maggiore intensità di stimolazione, si ritiene che questo bersaglio mostri una minore eccitabilità corticale rispetto ai bersagli precedenti, rendendolo meno informativo per la raccolta dei dati. Tuttavia, un bersaglio con proprietà simili potrebbe essere preferibile per i protocolli di trattamento.

In totale, sono state studiate 16 distinte combinazioni di parametri di stimolazione utilizzando una procedura di mappatura di 20 prove. La durata totale della procedura, esclusa la preparazione dell'EEG e dell'EMG (che ha richiesto circa 30 minuti), è stata di 2 ore e 35 minuti. L'obiettivo finale della stimolazione può essere visto nella Figura 6A. Pur essendo molto vicino all'obiettivo iniziale (Figura 3A), questo obiettivo mostra una connettività strutturale molto più diffusa (Figura 6B), fornendo potenzialmente maggiori informazioni sulla propagazione del segnale dall'hotspot ad altre regioni corticali. L'intensità della stimolazione è stata mantenuta al 49% di MSO (102 V/m, 120% RMT).

La pre-elaborazione minima dei primi 20 impulsi raccolti dal target di stimolazione finale è mostrata nella Figura 6C, D. Il ringing di grande ampiezza ha contaminato l'elettrodo F1, che è stato successivamente respinto. Tuttavia, il rumore residuo è rimasto presente in altri elettrodi anche dopo questo rigetto. Nonostante la presenza dell'artefatto di squillo, l'assenza dell'artefatto muscolare all'interno della regione di interesse ha permesso di considerare le latenze dopo 16 ms come un vero e proprio segnale neurale. Dopo il filtraggio, l'ampiezza del componente iniziale tra 17 ms e 35 ms era di 9 μV.

Le figure 6E,F mostrano il risultato dell'intera pipeline di pre-elaborazione applicata al set di dati a 300 impulsi. Il TEP risultante assomiglia molto alla forma d'onda derivata da 20 impulsi (Figura 6D), dimostrando l'importanza del monitoraggio in tempo reale dei TEP. La risposta precoce tra 20 ms e 40 ms è di 6 μV, dimostrando la riduzione prevista dell'ampiezza dovuta alla preelaborazione.

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Figura 2: Neuronavigazione e configurazione degli elettrodi. (A) Modello della testa 3D basato sulla risonanza magnetica del soggetto sovrapposto alla connettività derivata dalla risonanza magnetica funzionale. (B) Schema del posizionamento degli elettrodi EEG, con gli elettrodi di interesse sotto la bobina di stimolazione contrassegnati in arancione. Si noti che le posizioni degli elettrodi sono digitalizzate sul modello 3D della testa (passaggio 3.7.4). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: Un esempio di elaborazione minima dei dati TMS-EEG . (A) Il display di neuronavigazione mostra il sito di stimolazione e l'orientamento della bobina. La freccia rossa indica la direzione più forte dell'impulso bifasico e la freccia blu indica la direzione più debole. L'intensità della stimolazione è espressa come percentuale della potenza massima dello stimolatore (MSO) e della soglia del motore a riposo (RMT). (B) Trattografia in tempo reale nel luogo di stimolazione. (C) Dati grezzi TMS-EEG dagli elettrodi sotto la bobina di stimolazione. (D) Dati TMS-EEG dopo la reiezione rumorosa del canale, con i canali rifiutati sostituiti da zeri. (E) Dati TMS-EEG dopo il filtraggio. (F) Vista ingrandita dell'elettrodo F3 dopo una cattiva reiezione del canale. (G) Vista ingrandita dell'elettrodo F3 dopo il filtraggio. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 4: Effetto dell'orientamento della stimolazione sull'artefatto muscolare. (A) Bersaglio di stimolazione con orientamento della bobina posteriore-anteriore e intensità corrispondente. (B) Dati grezzi per l'orientamento posteriore-anteriore, che mostrano la contaminazione degli artefatti muscolari. (C) Dati dall'elettrodo F3 con grande artefatto muscolare. (D) Trattografia in tempo reale corrispondente al luogo di stimolazione. (E) Target di stimolazione con orientamento latero-mediale e intensità corrispondente. (F) Dati grezzi per l'orientamento laterale-mediale, che mostrano TEP puliti. (G) TEP dall'elettrodo F3, che mostra una risposta precoce ampia e priva di artefatti. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 5: Effetto dell'intensità della stimolazione sulle risposte TEP in target a bassa eccitabilità. (A) Posizione e intensità del bersaglio di stimolazione. (B) Dati grezzi registrati al 55% di MSO. C) Dati dell'elettrodo F3, privi di componenti TEP precoci distinguibili. (D) Trattografia in tempo reale corrispondente al luogo di stimolazione. (E) L'intensità della stimolazione è aumentata mantenendo costante l'obiettivo. (F) Dati grezzi registrati al 60% di MSO. (G) Dati dell'elettrodo F3 che mostrano artefatti muscolari dovuti a una maggiore intensità di stimolazione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 6: Effetto delle pipeline di pre-elaborazione minime e complete sui dati TMS-EEG . (A) Obiettivo finale di stimolazione e intensità. (B) Trattografia in tempo reale per la posizione di stimolazione. (C) I dati grezzi hanno una media di 20 studi. (D) TEP medio di 20 prove all'elettrodo F3. (E) I TEP completamente pre-elaborati hanno avuto una media di oltre 300 prove. (F) TEP medio di 300 prove completamente pre-processato all'elettrodo F3. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Discussione

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questa pipeline metodologica introduce un nuovo approccio per la mappatura e il targeting cerebrale personalizzati utilizzando più tecniche di neuroimaging. Le mappe corticali individualizzate sono costruite combinando la parcellazione anatomica con la connettività funzionale e strutturale, che aiuta a definire la regione di ricerca iniziale per il bersaglio di stimolazione ottimale. Successivamente, la mappatura TMS-EEG viene impiegata per perfezionare la posizione, l'orientamento e l'intensità della stimolazione del bersaglio, con l'obiettivo di migliorare la reattività delle prime risposte neuronali alla TMS e ridurre i muscoli, il decadimento e altri artefatti. Le aree corticali all'interno della regione di interesse vengono esplorate sistematicamente, regolando la posizione della stimolazione, l'orientamento del campo elettrico e l'intensità, mentre la qualità dei dati viene continuamente monitorata attraverso la visualizzazione in tempo reale dei TEP medi. L'obiettivo finale della stimolazione viene selezionato in base a risposte prive di artefatti con componenti TEP precoci chiaramente identificabili. Questa pipeline è particolarmente utile per gli studi incentrati sull'esplorazione dei biomarcatori basati su TMS-EEG.

La pipeline è composta da diversi passaggi essenziali e impegnativi. Il primo passo consiste nella definizione dei confini dell'area corticale per la mappatura TMS-EEG. Senza questo, il bersaglio può essere selezionato da un'area con una citoarchitettura diversa da quella funzionalmente rilevante. Per affrontare questo problema, viene utilizzata la parcellazione multimodale36 dello Human Connectome Project, che divide le regioni cerebrali in base a una combinazione di connettività strutturale e funzionale. La maschera derivata definisce i confini esterni dell'area da mappare con TMS-EEG. Per affinare ulteriormente l'area corticale di interesse (ad esempio, DLPFC, una regione cerebrale piuttosto ampia), vengono selezionati voxel che dimostrano la connettività funzionale con l'sgACC (area 25)38,68,78, recentemente incorporati nelle pratiche cliniche per il trattamento MDD 69,79. Da lì, la mappatura TMS-EEG inizia prendendo di mira le regioni corticali con la più forte connettività funzionale all'sgACC, assicurando che l'area selezionata mostri un'elevata reattività corticale senza contaminazione da artefatti muscolari o di decadimento. Se i TEP grezzi registrati dopo 20 impulsi soddisfano gli standard di qualità, viene scelto il target per la raccolta dei dati. Tuttavia, se si osservano artefatti significativi – un problema frequente nella corteccia prefrontale – le regioni adiacenti vengono sistematicamente esplorate per identificare un'alternativa adeguata.

La trattografia in tempo reale può aiutare a selezionare bersagli TMS con connettività strutturale su larga scala, come le reti spazialmente distribuite implicate in MDD 3,78, che non sono limitate a un singolo tratto di sostanza bianca. Tuttavia, è particolarmente utile nei casi che coinvolgono tratti noti, come il tratto aslungo frontale nella rete del linguaggio, dove garantisce un targeting preciso80. Sebbene la trattografia offline possa fornire informazioni sulla connettività utili per la selezione del ROI, è meno efficace per la mappatura TMS-EEG. I bersagli corticali predefiniti identificati attraverso metodi offline potrebbero non riuscire a suscitare risposte EEG pertinenti o sufficientemente forti, potrebbero non coinvolgere efficacemente la rete desiderata o potrebbero causare disagio e artefatti muscolari, compromettendo la qualità dei dati e richiedendo aggiustamenti dei parametri durante l'esperimento. Offrendo dinamicamente informazioni sulla connettività, la trattografia in tempo reale affronta queste sfide, consentendo l'ottimizzazione al volo del posizionamento delle bobine per garantire misurazioni affidabili e di alta qualità e un solido coinvolgimento della rete.

In questo protocollo, l'intensità della TMS viene regolata in base ai segnali EEG che riflettono l'eccitabilità cortico-corticale, utilizzando la RMT principalmente come punto di partenza per la calibrazione dell'intensità. La RMT svolge un ruolo secondario nel determinare l'intensità finale. Questo approccio garantisce l'attivazione di una popolazione significativa di neuroni all'interno dell'area bersaglio, producendo un segnale forte e affidabile. Una volta che gli artefatti sono stati ridotti al minimo attraverso la regolazione della bobina e la convalida funzionale e strutturale del bersaglio, l'intensità della stimolazione viene ulteriormente regolata. Poiché questo protocollo mira a massimizzare i dati ottenuti dalle risposte TMS-EEG per l'identificazione dei biomarcatori, è fondamentale garantire che le ampiezze dei TEP siano adeguate. Quando si utilizza la RMT per definire l'intensità, le risposte precoci in genere non superano i 4 μV81 dopo la preelaborazione, il che, combinato con gli artefatti, riduce la qualità del segnale neurale. Per ovviare a ciò, viene utilizzato un approccio sviluppato da Casarotto et al.25 e perfezionato da Tervo et al.82 , che prevede la media del segnale EEG in tempo reale dopo 20-30 impulsi TMS. L'obiettivo è ottenere una risposta chiara e non artefattuale di 6-10 μV in una finestra di 10-50 ms. Come mostrato nelle Figure 3 e 5, bersagli ravvicinati possono richiedere diverse intensità di stimolazione, portando a un'attivazione neuronale insufficiente o eccessiva.

I bersagli standard non navigati, tipicamente definiti utilizzando le distanze dal punto caldo del motore o le posizioni degli elettrodi del sistema EEG 10-20, sono ampiamente utilizzati nei trattamenti rTMS 83,84,85,86. Si sono dimostrati efficaci anche negli studi TMS-EEG mirati alla DLPFC, con biomarcatori come le risposte successive (ad esempio, N100) e l'inibizione intracorticale a lungo intervallo (LICI) che mostrano un potenziale 18,19,23,87,88. Questi bersagli non personalizzati sono più semplici, economici e non richiedono risonanza magnetica, neuronavigazione o personale specializzato per l'identificazione del bersaglio, e alcuni hanno dimostrato di localizzare in modo affidabile il DLPFC 85,86. Tuttavia, la mancanza di personalizzazione può contribuire a ridurre i tassi di remissione nei trattamenti89,90. Inoltre, i muscoli cranici nell'area possono oscurare le risposte precoci a causa di artefatti che impediscono la regolazione dell'intensità. Gli aggiustamenti personalizzati dell'intensità nella TMS possono quindi migliorare l'efficacia del trattamento.

Questo protocollo promuove un approccio più personalizzato alla stimolazione cerebrale che fornisce una migliore comprensione della reattività corticale e della connettività rispetto agli approcci standard non personalizzati. Tuttavia, richiede risorse sostanziali, tra cui scansioni MRI individuali, apparecchiature TMS ed EEG specializzate e personale con esperienza in neuroimaging e neurofisiologia. Inoltre, l'approccio proposto dipende fortemente dal giudizio soggettivo della qualità del TEP e dei parametri di stimolazione ottimali. Nonostante queste limitazioni, la qualità dei dati TMS-EEG è fondamentale per lo sviluppo di biomarcatori, giustificando l'uso di questo approccio. Una volta identificati biomarcatori affidabili, la procedura può essere semplificata per concentrarsi sull'ottimizzazione delle finestre temporali rilevanti e sulla riduzione al minimo degli artefatti. In futuro, con l'avanzare della tecnologia TMS (ad esempio, multi-locus91 e multi-channel92 TMS), si prevede che i requisiti di risorse per la stimolazione personalizzata diminuiranno, rendendola potenzialmente il nuovo standard per l'uso clinico.

Dichiarazioni

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PL è consulente di Nexstim Plc per le applicazioni TMS-EEG e la mappatura corticale del parlato. RI ha brevetti sulla tecnologia TMS e ha consultato Nexstim Plc su TMS.

Ringraziamenti

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xVorremmo ringraziare i Proff. Silvia Casarotto, Marcello Massimini e Mario Rosanova dell'Università degli Studi di Milano per aver sperimentato e promosso la metodologia di mappatura TMS-EEG. Vorremmo anche riconoscere il contributo delle decine di partecipanti alla ricerca che hanno portato allo sviluppo del nostro protocollo sperimentale. Il lavoro su "PlaStim: Plasticity Stimulation in the Treatment of Anhedonia" è supportato da Wellcome Leap come parte del Multi-Channel Psych Program. Questo progetto ha anche ricevuto finanziamenti dal Consiglio europeo della ricerca (CER) nell'ambito del programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'Unione europea (accordo di sovvenzione n. 81037).

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Gel abrasivoDispositivi medici H+HOneStep AbrasivPlus
Gel conduttivoECIElettrogel
DESIGNERVersione 2.0.0https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2
Amplificatori EEGBrain Products GmbHAmplificatori CC BrainAmpFrequenza di campionamento 5000 Hz
Cappucci per EEGEASYCAP GmbHBrainCap a 64 canali per TMSElettrodi Ag/AgCl sinterizzati
Amplificatore EMGNexstim PlcNexstim EMG
Bobina a forma di ottoNexstim PlcBobina raffreddataBobina raffreddata ad aria da 70 mm di diametro
fmriprepVersione 22.1.0https://fmriprep.org
Navigatore liberoVersione 7.3.2https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu
MATLABMathWorksVersione R2021bhttps://www.mathworks.com
Scanner per risonanza magneticaSiemens Sanità3T Siemens MAGNETOME SkyraImmagini strutturali con peso T1: MPRAGE, voxel istropici da 1 mm, TR = 2530 ms e TE = 3,42 ms;
fMRI: EPI, voxel isotropi da 3 mm, TR= 1250 ms, TE = 3 ms, fattore di accelerazione multibanda 3, angolo di ribaltamento 65;
dMRI: 100 diverse direzioni di gradiente totali (b = 1500 e 3000 s/mm2), 12 volumi non pesati in diffusione (b = 0  s/mm2) con anteriori... direzione di codifica di fase posteriore, 1 volume non pesato in diffusione con la direzione di codifica di fase inversa (posteriore– anteriore), voxel isotropi da 2 mm, TR = 4100 ms, TE = 105 ms.
MRtrix3Versione 3.0.4https://www.mrtrix.org
nilearnVersione 0.10.3https://nilearn.github.io
Auricolari con cancellazione del rumore Ricerca etimotica IncER3C Inserire Auricolari
PitoneVersione 3.9.19https://www.python.org
realTimeTractogramVisualizerVersione 0.1https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer
rt-TEPhttps://github.com/iTCf/rt-TEP
Elettrodi EMG di superficieAmbu A/SAmbu Neuroline 720
Elettrodo di terra EMG di superficieAmbu A/SAmbu Neuroline Terra
TAACwww.github.com/iTCf/TAAC
Sistema TMSNexstim PlcNexstim NBT 2.2.4Polso bifasico, intervallo interstimolo jittered 2– 2,4 secondi

Riferimenti

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