Articolo metodologico

Analisi unilaterale del volume polmonare mediante micro-CT per una valutazione avanzata della fibrosi polmonare in modelli preclinici

DOI:

10.3791/67837

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20 giugno 2025

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1State Key Laboratory of Respiratory Diseases, National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, Guangzhou Institute of Respiratory Health, the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, 2Guangzhou National Laboratory, 3Second Department of Elderly Respiratory, Guangdong Provincial People's Hospital (Guangdong Academy of Medical Sciences), Southern Medical University, Guangdong Provincial Geriatric Institute

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

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Qui, presentiamo un protocollo per utilizzare la tomografia micro-computerizzata (micro-CT) per quantificare le regioni ventilate in un modello di fibrosi polmonare indotta da bleomicina unilaterale tramite instillazione intratracheale sul lato lesionale.

Abstract

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La fibrosi polmonare (PF) è una malattia polmonare interstiziale progressiva e irreversibile, caratterizzata da una prognosi infausta e da opzioni terapeutiche limitate. Il modello murino tradizionale di fibrosi polmonare indotta dall'instillazione intratracheale di bleomicina può portare a una distribuzione irregolare del farmaco e ad alti tassi di mortalità. Il raffinato metodo di instillazione intratracheale unilaterale per la somministrazione di bleomicina nei topi consente la creazione di un modello di fibrosi polmonare più uniforme e controllato, fornendo una migliore simulazione della malattia nell'uomo. Qui presentiamo un protocollo per utilizzare la micro-tomografia computerizzata (micro-CT) per quantificare le regioni ventilate in un modello di fibrosi polmonare indotta da bleomicina unilaterale tramite instillazione intratracheale sul lato lesionale. Questo approccio consente di quantificare il volume polmonare complessivo e le regioni polmonari ventilate, fornendo una misura sensibile e accurata della progressione della malattia e della risposta al trattamento. Questo studio prevede l'anestesia, la somministrazione precisa del farmaco, la scansione micro-CT e la post-elaborazione utilizzando il software 3D Slicer per l'analisi delle immagini. L'analisi unilaterale del volume polmonare dopo il trattamento con bleomicina ha dimostrato una significativa riduzione del volume polmonare rispetto ai controlli. La colorazione tricromica di Masson ha confermato la presenza e l'aumento della deposizione di collagene nei topi trattati con BLM. In questo articolo, abbiamo valutato la fibrosi polmonare in modelli preclinici eseguendo l'analisi volumetrica polmonare unilaterale mediante micro-CT, fornendo ai ricercatori un metodo di valutazione preciso e approfondito per valutare gli interventi terapeutici negli studi PF.

Introduzione

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La fibrosi polmonare (PF) è una malattia polmonare devastante e irreversibile con metodi di trattamento limitati. L'incidenza globale di PF varia da 1 a 13 per 100.000 individui, con un aumento significativo della prevalenza osservato con l'avanzare dell'etàdi 1 anno. Nonostante gli sforzi significativi degli ultimi decenni, il panorama terapeutico per la PF rimane limitato, con solo due agenti antifibrotici, nintedanib e pirfenidone, attualmente approvati per il trattamento della PF2. La patogenesi alla base della fibrosi polmonare è molto complessa e comprende vari aspetti della fisiologia molecolare e cellulare3. I modelli animali sperimentali in vivo , indotti da vari agenti, sono attualmente strumenti essenziali per studiare i meccanismi patogenetici e i fenotipi delle malattie.

Il modello murino di fibrosi polmonare indotta da bleomicina, somministrato tramite instillazione intratracheale, è ampiamente riconosciuto per chiarire i meccanismi cellulari e molecolari sottostanti e per identificare potenziali bersagli terapeutici4. Tuttavia, la distribuzione asimmetrica e non selettiva della bleomicina instillata per via intratracheale può portare ad alti tassi di mortalità, principalmente a causa della fibrosi disomogenea e del danno polmonare bilaterale 5,6. Per affrontare questo problema, abbiamo proposto un approccio di somministrazione intratracheale unilaterale per garantire una somministrazione uniforme di agenti sperimentali all'interno del polmone sinistro e per imitare meglio il processo patologico osservato nei pazienti con PF 7,8,9. Inoltre, la tecnica di somministrazione unilaterale può essere utilizzata anche per valutare farmaci che richiedono una distribuzione localizzata o per altri interventi sperimentali mirati a un polmone specifico.

Nei modelli preclinici, la micro-tomografia computerizzata (micro-CT) è diventata sempre più preziosa per indagare le patologie polmonari e si è dimostrata un potente strumento per studi longitudinali, in grado di fornire dati qualitativi e quantitativi per monitorare la progressione della malattia e la risposta agli interventi terapeutici10. La micro-CT è stata utilizzata per valutare il volume totale, le regioni ventilate e non ventilate, la morfologia bronchiale e la densità dei tessuti. Sulla base dei nostri studi precedenti, abbiamo sviluppato un nuovo metodo di imaging in cui la micro-CT è stata utilizzata per analizzare il volume polmonare unilaterale e valutare i livelli di fibrosi in un modello murino di fibrosi polmonare 7,8,9. Questo metodo consente la quantificazione delle regioni polmonari aerate, fornendo una misura più accurata e sensibile della progressione della malattia e della risposta al trattamento.

Questo studio introduce un metodo di analisi del volume polmonare ventilato unilaterale derivato da scansioni micro-CT in topi trattati con bleomicina. Questo metodo innovativo offre una valutazione più precisa e completa della fibrosi polmonare, trasformando potenzialmente il modo in cui valutiamo l'efficacia degli interventi terapeutici negli studi preclinici. Questo studio contribuisce a perfezionare in modo eccellente l'analisi dei modelli preclinici di fibrosi polmonare, fornendo un potente metodo di analisi quantitativa per valutare gli effetti del trattamento insieme alla progressione della malattia.

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Protocollo

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Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati approvati dal Comitato per la cura e l'uso degli animali dell'Università di Medicina di Guangzhou. Gli esperimenti sono stati condotti su topi maschi C57BL/6 di 6-8 settimane, di 25-30 g. I topi sono stati alloggiati in un ciclo luce/buio di 12 ore (luce: 25 lux) con accesso ad libitum a cibo e acqua e sono stati assegnati in modo casuale ai gruppi di controllo e BLM.

1. Instillazione intratracheale polmonare unilaterale

  1. Anestetizzare topi maschi C57BL/6 (6-8 settimane, 25-30 g) con un'iniezione intraperitoneale di pentobarbital sodico all'1% (50 mg/kg).
  2. Monitorare il livello di anestesia osservando la frequenza respiratoria e il riflesso di ritiro degli arti.
  3. Fissare il mouse in posizione supina su una tavola di plastica inclinata a 70°-90°, trattenuta dagli incisivi e dagli arti.
  4. Usa una pinza sterile con estremità smussata per ritrarre delicatamente la lingua.
  5. Inserire un ago smussato personalizzato da 22 G nella trachea utilizzando un laringoscopio per piccoli animali per visualizzare le strutture dell'epiglottide e dell'orofaringe. Ruota la tavola in senso antiorario a -70° per allineare il bronco principale sinistro parallelamente al bronco principale. Far avanzare l'ago fino a quando non si avverte resistenza.
    NOTA: Misurare preventivamente la lunghezza del catetere utilizzando un mouse da esercitazione di dimensioni simili per garantire una lunghezza di inserimento ottimale.
  6. Ruotare rapidamente a un angolo di 30° e infondere 40 μL di soluzione di bleomicina (0,02 mg). Rimuovere l'ago.
  7. Tenere il mouse in posizione per almeno 30 secondi per garantire una corretta distribuzione del farmaco.
  8. Lasciare che il mouse si riprenda prono su una coperta riscaldante.

2. Scansione con microtomografia computerizzata (micro-CT)

NOTA: I topi sono stati scansionati utilizzando il sistema micro-CT secondo le istruzioni del produttore.

  1. Eseguire la scansione micro-CT sui topi per 3 settimane dopo l'instillazione di bleomicina.
  2. Aggiungere una quantità appropriata di isoflurano al vaporizzatore della macchina per anestesia di gas per piccoli animali, accendere il vaporizzatore, regolare la concentrazione di induzione al 3% e posizionare i topi nella scatola di induzione fino a quando non perdono il riflesso dell'infradito e mostrano una respirazione lenta e profonda.
  3. Rimuovi i topi dalla scatola di induzione e posizionali supini sul tavolo di scansione in modo che i topi abbiano gli arti estesi e i loro corpi allineati lungo la linea mediana.
  4. Impostare la concentrazione di mantenimento dell'isoflurano nel tavolo di scansione su 1%.
  5. Impostare la modalità di scansione Micro-CT: campo visivo trasversale 43 mm, risoluzione 2K x 2K, dimensione pixel 0,042 mm, spessore fetta 0,042 mm.
  6. Dopo la scansione, posiziona i topi su una coperta riscaldante fino al risveglio.

3. Post-elaborazione Micro-CT: segmentazione polmonare selettiva unilaterale e analisi del volume

NOTA: L'elaborazione delle immagini e l'analisi quantitativa sono state eseguite utilizzando il software gratuito e open source 3D Slicer (http://www.slicer.org), seguendo le istruzioni del produttore. Gli intervalli clinici dell'unità di Hounsfield (HU) per la finestra polmonare sono stati applicati per normalizzare le immagini HU, segmentando il parenchima polmonare in regioni normo-aerate ([-1000, -350] HU) come precedentemente riportato 8,9,11. La procedura di elaborazione delle immagini è descritta come segue:

  1. Aprire il filtro dei dati 3D. L'interfaccia operativa è illustrata nella Figura 1.
  2. Fare clic su Carica per importare i dati di imaging in formato DICOM. Le immagini assiali, coronali e sagittali verranno visualizzate nell'interfaccia principale (Figura 2).
  3. Regolare i parametri relativi alla vista sagittale come mostrato nella Figura 3 (opzionale). (1: mostra le opzioni nascoste; 2: scegli di rinominare il volume corrente; 3: inserisci il nuovo nome).
  4. Nel modulo Editor segmenti , fare clic su Aggiungi per creare una segmentazione per l'analisi polmonare selettiva (polmone destro) (Figura 4) (Figura 4) (1: Volumi; 2: Editor segmenti; 3: Aggiungi segmento; 4: Imposta soglia; 5: Regola intervallo soglia; 6: Usa per mascherare; 7: Imposta pennello sfera).
  5. Regolare l'intervallo di soglia su [-1000, -350] HU e abilitare l'opzione Usa per mascheratura .
  6. Utilizzare lo strumento Pittura con un pennello a sfera per segmentare le regioni polmonari desiderate.
  7. Seleziona lo strumento Isola e scegli Mantieni isola selezionata. Evidenziare il polmone destro, quindi fare clic su Mostra 3D per visualizzare il modello 3D nel pannello di visualizzazione (Figura 5) (1: Modifica isole (componenti collegati); 2: Scegliere "Mantieni isola selezionata"; 3: Mostra modello 3D).
  8. Nel pannello Terminologia , modificare il colore del modello 3D in blu (facoltativo).
  9. Ripetere i passaggi 3.4-3.6 per il polmone sinistro. Elaborare le immagini TC del torace assiale strato per strato per calcolare il volume polmonare sinistro ventilato e creare un modello 3D (Figura 6).
  10. Modificare il colore del modello 3D del polmone sinistro in giallo (facoltativo).
  11. Impostare l'opacità della segmentazione del polmone destro su 0,2.
  12. Esportare il modello 3D come richiesto (Figura 7).
  13. Acquisire schermate della vista 3D o suddividere le immagini e salvarle (Figura 8) (1: Schermata di annotazione; 2: Scegliere il formato dell'immagine; 3: Modificare il percorso di salvataggio).
  14. Utilizzare il modulo Statistiche di segmento per calcolare il volume polmonare (mm3) per ciascun segmento ed eseguire l'analisi quantitativa delle regioni normo-aerate (Figura 9).

figure-protocol-1
Figura 1: L'interfaccia del software 3D Slicer. La figura mostra l'interfaccia operativa principale del software 3D Slicer. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 2: Immagini TC della fibrosi polmonare indotta da instillazione intratracheale unilaterale nei topi. Viste assiali, coronali e sagittali, insieme alla ricostruzione polmonare 3D dopo l'instillazione di bleomicina. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: Regolazione dei parametri della vista sagittale. La figura illustra la regolazione dei parametri, consentendo una visualizzazione e un'analisi precise. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-protocol-4
Figura 4: Modifica della segmentazione e regolazioni dei parametri. La figura mostra il processo di modifica della segmentazione e le corrispondenti regolazioni dei parametri. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-protocol-5
Figura 5: Segmentazione 3D del polmone destro. Il processo prevede tre passaggi sequenziali: la modifica dei componenti collegati per la segmentazione polmonare (Passaggio 1), la selezione di Mantieni isola selezionata per isolare il polmone destro (Passaggio 2) e il clic su Mostra 3D per eseguire il rendering del modello nel pannello di visualizzazione (Passaggio 3). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 6: Ricostruzione 3D del polmone sinistro basata sull'analisi micro-CT. Le immagini TC assiali del torace sono state elaborate strato per strato per segmentare le regioni aerate, quantificare il volume ventilato e ricostruire un modello 3D. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-protocol-7
Figura 7: Ricostruzione polmonare 3D basata sull'analisi micro-CT del volume polmonare ventilato in un modello di fibrosi polmonare unilaterale. I modelli ricostruiti sono stati esportati in formati specificati in directory predefinite. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 8: Guida per il salvataggio delle immagini. La figura illustra i passaggi sequenziali per il salvataggio delle immagini, a partire dall'avvio della funzione di salvataggio tramite il menu Schermata annotazione fino alla selezione dei formati e alla definizione dei percorsi di archiviazione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-protocol-9
Figura 9: Analisi statistica basata sulla micro-CT in un modello di fibrosi polmonare unilaterale. Sono stati analizzati dati quantitativi derivati da regioni normo-aerate. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

4. Colorazione dei tricomi di Masson

  1. Fissare il campione polmonare con paraformaldeide al 4% a temperatura ambiente (RT) per una notte, disidratare utilizzando una serie di etanolo graduato e immergerlo in paraffina. Preparare fette con uno spessore di 5 μm con un microtomo rotante.
  2. Eseguire la colorazione tricromica di Masson sulle sezioni come segue.
    1. Sciacquare le sezioni deparaffinizzate e reidratate in acqua distillata, quindi il trattamento con mordente in Bouin Fluid preriscaldato a 56-60 °C per 1 ora o durante la notte in RT.
    2. Dopo il lavaggio, colorare le sezioni con la soluzione di ferro ematossilina di Weigert per 10 minuti, sciacquare sotto l'acqua calda corrente del rubinetto per 10 minuti e immergere nella soluzione di fucsina scarlatta di Biebrich per 10-15 minuti.
    3. Ottenere la differenziazione utilizzando una soluzione di acido fosfomolibdico-fosfotungstico per 10-15 minuti e monitorare fino a quando le regioni ricche di collagene non sono passate da rosse a chiare.
    4. Quindi, trasferire direttamente i vetrini in una soluzione di blu di anilina per 5-10 minuti, sciacquare in acqua distillata e differenziare in una soluzione di acido acetico all'1% per 2-5 minuti.
    5. Dopo la disidratazione attraverso etanolo graduato (dal 95% all'alcol assoluto) e la chiarificazione dello xilene, montare le sezioni con un mezzo resinoso.

5. Analisi dell'apprendimento automatico della colorazione tricromica di Masson

  1. Valutare istopatologicamente l'analisi della composizione del collagene nei polmoni di controllo e trattati con bleomicina utilizzando la colorazione Trichrome di Masson.
  2. Per ridurre le distorsioni dipendenti dall'osservatore, è possibile acquisire immagini digitali ad alta risoluzione di sezioni polmonari colorate utilizzando uno scanner di immagini a vetrino intero.
  3. Quindi, analizza quantitativamente le aree di collagene con l'analisi automatizzata dell'immagine dell'orbitadel software 8,9,12. Il processo di formazione è brevemente descritto di seguito.
    1. Delinea manualmente diverse annotazioni rappresentative per ogni categoria di tessuto (ad esempio, collagene, tessuto normale e tessuto fibrotico). Utilizza le funzioni pixel estratte dalle regioni di addestramento annotate per costruire il set di addestramento per la macchina a vettori di supporto (SVM).
    2. Per le sezioni colorate con Masson, definire la classificazione dei tessuti in tre categorie: collagene, tessuto normale e sfondo.
      NOTA: Il modello di apprendimento automatico viene sottoposto a un addestramento iterativo su immagini di vetrini interi (WSI) attraverso annotazioni e perfezionamenti ripetuti fino a quando le valutazioni convalidate dai patologi non confermano un'accurata categorizzazione dei tessuti. Una volta raggiunta un'accuratezza di classificazione soddisfacente, il processo diventa completamente automatizzato: le caratteristiche vengono estratte da ciascun pixel all'interno di regioni di interesse (ROI) valide e la SVM successivamente prevede la categoria di tessuto corrispondente con elevata precisione.

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Risultati

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La Figura 10A-D mostra i risultati delle variazioni del volume polmonare e l'analisi della colorazione.

Per valutare l'impatto della bleomicina (BLM) sul tessuto polmonare, abbiamo condotto un'analisi comparativa dei volumi polmonari tra i gruppi trattati con soluzione salina (Ctrl) e i gruppi trattati con BLM utilizzando tecniche di imaging 3D. Il volume del polmone sinistro è significativamente ridotto nel gruppo BLM rispetto a ...

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Discussione

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La fibrosi polmonare è una malattia devastante caratterizzata dalla progressiva cicatrizzazione del tessuto polmonare, che porta a un declino della funzione polmonare e, in ultima analisi, all'insufficienza respiratoria1. Il modello murino di fibrosi polmonare, indotta da vari agenti farmacologici e metodi di somministrazione, è uno strumento essenziale per comprendere la progressione della malattia e valutare l'efficacia di potenziali terapie, in particolare nell...

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Dichiarazioni

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Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Ringraziamenti

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Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni della National Natural Science Foundation of China (82300092) e dell'Independent Research of State Key Laboratory of Respiratory Diseases (SKLRD-Z-202302) e dal finanziamento del progetto di sviluppo delle capacità di innovazione degli istituti di ricerca provinciali del Guangdong (KD032024001).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
0,9% soluzione salinaHopebioHBPP008-100
Ago smussato 22GBD383922
Affettatrice 3D  piattaforma di elaborazione delle immaginiAffettatrice 3D https://www.slicer.org/
BleomicinaMCEHY-17565
IsofluranoRWDR510-22
Kit per macchie MassonYeasenCodice 60532ES58
Micro-CTPinsengSNC-100
OrbitaAnalisi dell'immagine dell'orbitahttps://www.orbit.bio/
Pentobarbital sodicoSigmaP3761
Laringoscopio per piccoli animaliStrumenti YuyanCG-02M
SPSSIBMVersione 19.0 
Coperta caldaLaboratorio Anim TechLAT-16-0323

Riferimenti

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