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Articolo metodologico

Valutazione della dominanza sociale nei modelli murini utilizzando il test in provetta

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DOI:

10.3791/67919

⸱

6 giugno 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Neurology, Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics, Alzheimer's Disease Center, University of Alabama at Birmingham, 2Department of Biostatistics, Ryals School of Public Health, University of Alabama at Birmingham

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo descrive un test comportamentale per valutare la dominanza sociale nei roditori utilizzando il test in provetta. La dominanza sociale rimane stabile nel tempo e diversi modelli di disturbi dello sviluppo e neurologici mostrano robuste anomalie della dominanza sociale. Pertanto, il test in provetta funge da comoda misura dell'esito per studi meccanicistici o screening terapeutico preclinico.

Abstract

La dominanza sociale è alterata nelle malattie dello sviluppo neurologico e neurodegenerative e funge da utile misura di esito negli studi preclinici di questi disturbi. Il test in provetta è un semplice test comportamentale per valutare la dominanza sociale che non richiede attrezzature costose. In questo test, due topi entrano alle estremità opposte di un tubo di plastica trasparente e, dopo essersi incontrati nel mezzo, uno (il meno dominante) deve indietreggiare. Il test in provetta può essere utilizzato sia per topi maschi che femmine e include diversi parametri adattabili per soddisfare le esigenze dello sperimentatore. I topi possono essere testati contro più avversari unici per fornire un indice di dominanza sociale. La dominanza sociale nel test in provetta rimane stabile rispetto ai test ripetuti ed è correlata alle prestazioni in altri test sociali. Inoltre, il test può essere condotto tra compagni di gabbia per valutare le gerarchie di dominanza sociale all'interno della gabbia. Il test in provetta è particolarmente utile negli studi terapeutici preclinici, in quanto consente di eseguire test longitudinali prima e dopo gli interventi sperimentali. Pertanto, funge da comoda misura di esito per gli studi meccanicistici e lo screening terapeutico preclinico.

Introduzione

L'interruzione del comportamento sociale è una caratteristica di molti disturbi umani, inclusi i disturbi dello sviluppo, psichiatrici e neurodegenerativi 1,2. I modelli murini vengono utilizzati per ottenere informazioni sulla patogenesi di questi disturbi e per fornire una piattaforma per i test preclinici delle terapie. Tuttavia, molti saggi per il comportamento sociale dei topi richiedono molto tempo per essere eseguiti, richiedono attrezzature costose e/o software di tracciamento video per l'analisi o hanno algoritmi di punteggio soggettivi. Al contrario, il test in provetta per la dominanza sociale è rapido e semplice da eseguire e non richiede attrezzature specializzate o tracciamento video. Il test ha un esito binario win/lose, rendendo semplice l'interpretazione dei risultati.

Il test in provetta per la dominanza sociale è stato sviluppato da Lindzey e colleghi nel tentativo di valutare la dominanza sociale nei topi3. Sin dal suo sviluppo, il test del tubo è stato anche stabilito come un modo per valutare le gerarchie di dominanza sociale all'interno della gabbia4. I fenotipi del test in provetta sono correlati ad altre misure di dominanza sociale come il barbiere, la competizione di ricompensa e la produzione di urina nei topi maschi5. Tuttavia, ci sono risultati contrastanti del test in provetta e la sua correlazione con la competizione per l'accesso al cibo e all'acqua e l'aggressività 3,6,7. È importante sottolineare che i fenotipi del test in provetta sono correlati ad altri fenotipi sociali come la socialità a tre camere 8,9.

Un vantaggio del test in provetta è che la sua anatomia è ben definita, il che lo rende particolarmente utile in vari modelli murini, inclusi modelli di disturbi dello spettro autistico e altre malattie caratterizzate da deficit sociali come la demenza frontotemporale 8,9,10,11,12,13,14,15,16 . La corteccia prefrontale mediale (mPFC) è un mediatore chiave del comportamento del test della provetta di topo6. Wang e colleghi hanno dimostrato che l'attività nella mPFC guida la dominanza sociale nei topi6, e dati più recenti hanno perfezionato questa intuizione dimostrando che l'input talamico mediale alle cortecce cingolate prelimbiche e anteriori guida la dominanza sociale17. Coerentemente con un ruolo chiave per la mPFC nella dominanza sociale del test in provetta, anomalie negli alberi dendritici, nelle spine dendritiche, nei recettori del glutammato e/o nell'eccitabilità neuronale, la mPFC è stata associata ad anomalie del test in provetta in modelli di roditori di disturbi dello spettro autistico15,18, demenza frontotemporale 8,19, stress cronico20 e isolamento sociale21.

Un altro vantaggio chiave del test in provetta è la capacità di testare la dominanza sociale sia prima che dopo l'intervento terapeutico, poiché la dominanza sociale del topo nel test in provetta è stabile nel tempo, consentendo test ripetuti sia prima che dopo un intervento sperimentale 6,8,22,23. Un esempio di ciò proviene da modelli murini eterozigoti con progranulina (Grn+/-) di demenza frontotemporale causata da mutazioni della progranulina (GRN), una malattia da aploinsufficienza. I topi eterozigoti con progranulina hanno un deficit di dominanza sociale8. Questo deficit del test in provetta può essere invertito ripristinando la progranulina con la terapia genica AAV-progranulina22 o la somministrazione di anticorpi anti-sortilina progettati per ridurre la degradazione della progranulina23. Questi esempi dimostrano l'utilità del test in provetta nella progettazione di studi preclinici per la ricerca correlata alla demenza.

Questo protocollo fornisce metodi di base per eseguire il test in provetta tra non-cagemati per valutare le differenze tra i gruppi sperimentali e tra i cagemati per valutare le gerarchie di dominanza sociale all'interno della gabbia.

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Protocollo

Tutte le procedure sperimentali sono state approvate dal Comitato Istituzionale per la Cura e l'Uso degli Animali dell'Università dell'Alabama a Birmingham ed eseguite in conformità con l'Associazione per la Valutazione e l'Accreditamento della Cura degli Animali da Laboratorio (AAALAC). Topi eterozigoti con progranulina sono stati generati e incrociati su un background C57BL/6J come precedentemente descritto9. I topi utilizzati per questo studio erano stati reincrociati sullo sfondo C57BL/6J per almeno 12 generazioni. Nei dati del campione sono stati utilizzati topi di età compresa tra 9 e 16 mesi. In questo studio sono stati utilizzati sia maschi che femmine. I topi sono stati mantenuti su un ciclo luce/buio delle 12:12 con le luci accese alle 06:00 e tutti i test sono stati condotti durante la fase di luce. Ai topi è stato dato accesso ad libitum a cibo e acqua durante tutti gli esperimenti. I dettagli dei reagenti e delle attrezzature utilizzate sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Design della corrispondenza del test del tubo

  1. Pianificare le partite di prova in provetta prima di eseguire il test. Assicurarsi che non ci sia alcuna nota sul genotipo per mantenere lo sperimentatore cieco ai gruppi (vedere la Tabella supplementare 1).
    NOTA: Di solito testiamo i topi contro 3 avversari unici del gruppo sperimentale opposto 8,9,22,23, ma alcuni studi riportano test contro più avversari 10,11,13.
  2. Controbilanciare l'assegnazione dei topi sperimentali ai lati sinistro e destro del tubo per evitare potenziali effetti confondenti della distorsione laterale.
  3. Quando si testano i non compagni di gabbia, ridurre al minimo il movimento delle gabbie per evitare di stressare i topi più del necessario. Per ridurre al minimo il movimento della gabbia, sovrapponi il più possibile le corrispondenze tra le stesse due gabbie.
  4. Quando si testano i compagni di gabbia, testare ogni topo da una gabbia contro ogni altro topo in un round robin. Se si ripete il test per più giorni, il lato del tubo in cui il mouse è assegnato per entrare (cioè sinistro o destro) deve essere alternato di giorno in giorno.

2. Scelta dei tubi

NOTA: Tipicamente, il test del tubo viene eseguito con tubi di plastica trasparente in PVC disponibili in commercio (vedi Tabella dei materiali). È importante notare che questo protocollo è ottimizzato per i topi, ma può essere applicato ad altri modelli di roditori come ratti, arvicole e criceti2.

  1. Tagliare il tubo in PVC a una lunghezza di 30,5 cm. Il tubo in PVC è leggermente flessibile e viene spesso conservato in rotoli, quindi potrebbe essere necessario raddrizzarlo prima dell'uso. Un leggero riscaldamento aiuterà a raddrizzare i tubi curvi.
  2. Il diametro interno del tubo è fondamentale per il successo del test. Assicurati che il tubo sia abbastanza grande da consentire ai topi di muoversi, ma non abbastanza grande da consentire ai topi di incrociarsi l'uno sull'altro.
    NOTA: Il test non funzionerà se il tubo è abbastanza grande da consentire ai topi di passarsi l'un l'altro senza impegnarsi in una gara di dominanza sociale. Di seguito sono riportate le linee guida approssimative per le dimensioni appropriate dei tubi nei topi C57BL/6J: (1) diametro interno (ID) di 1 pollice/2,5 cm per topi maschi di <6 mesi, topi femmine di <9 mesi; (2) ID di 1,25 pollici/3,2 cm per topi maschi di 6-9 mesi, topi femmine di >9 mesi; e (3) ID da 1,5 pollici/3,5 cm per topi maschi di >9 mesi.
  3. Se possibile, utilizzare una provetta della stessa dimensione per tutti i test all'interno di un gruppo di topi. Se i topi si incrociano durante le prime partite, esegui tutte le corrispondenze successive con il tubo più piccolo successivo.

3. Luogo di test

  1. Eseguire il test del tubo su qualsiasi superficie piana e stabile o cappa filtrata in condizioni di illuminazione ambientale.
    NOTA: Il test viene in genere eseguito durante il giorno tra le 8 e le 17. Per i casi in cui i topi vengono testati per più giorni, ogni topo dovrebbe essere testato durante la stessa ora del giorno per ogni test (ad esempio, tra le 11 e le 15). Per quanto ne sappiamo, gli effetti dell'ora del giorno non sono stati studiati in precedenza.
  2. Eseguire il test della provetta in un luogo silenzioso con stimoli esterni minimi. Idealmente, l'investigatore dovrebbe essere l'unica persona nella stanza.

4. Assuefazione

  1. L'assuefazione è una pratica importante nei test comportamentali che consente ai topi di familiarizzare con l'ambiente di test, il che può portare a risultati più coerenti e affidabili24. Per il test in provetta, acclimatare i topi alla sala prove prima del test. Se il test non viene eseguito nella stanza di stabulazione degli animali, lasciare che i topi si abituino almeno 1 ora alla nuova stanza prima di eseguire il test.
  2. (Facoltativo) Se lo si desidera, i topi possono essere abituati alla provetta prima del test. Per abituarsi al tubo, posizionare il mouse nel tubo senza un avversario e lasciarlo attraversare attraverso il tubo 2-3 volte, 2-3 giorni prima del test. Questa non è la nostra pratica standard.

5. Test in provetta standard

NOTA: (Facoltativo) I ricercatori che non conoscono il test della provetta potrebbero voler esercitarsi a posizionare i topi nella provetta utilizzando un gruppo separato di topi non sperimentali. Gli investigatori spesso devono esercitarsi a posizionare i topi nel tubo. Un investigatore esperto indurrà meno stress nei topi sottoposti al test. Ulteriori informazioni sul posizionamento dei topi nella provetta sono fornite al punto 5.3.

  1. Metti tutte le gabbie contenenti topi dello stesso sesso da testare su un carrello. Gabbie di trasporto all'area di prova. Pulire le provette e l'area di prova con clorexidina al 2% seguita da etanolo al 70%. Le provette possono essere facilmente pulite utilizzando una pipetta sierologica da 50 ml spingendo un tovagliolo di carta attraverso la provetta.
  2. Posiziona le due gabbie per il primo fiammifero sulla superficie di prova. Togliete i coperchi e posizionateli vicino ad ogni gabbia.
  3. Individua i due mouse da testare. Tieni un mouse in ogni mano, corrispondente al lato assegnato del tubo. Dopo aver trovato il primo topo, tieni delicatamente la sua coda e tienilo nella gabbia mentre cerchi il secondo.
    NOTA: Tenere la coda del topo vicino al centro della sua lunghezza consentirà all'investigatore di controllare delicatamente il mouse senza trattenerlo troppo strettamente. Tieni il topo in modo che tutte e quattro le sue zampe rimangano sulla lettiera della gabbia per evitare di stressare inutilmente il topo.
  4. Rimuovi contemporaneamente entrambi i topi da ciascuna gabbia e posizionali delicatamente con la testa all'ingresso del tubo.
    NOTA: Se i topi sono stati abituati o hanno precedenti esperienze di test, in genere entrano nella provetta entro pochi secondi. Se i topi sono ingenui nei confronti del tubo, potrebbero essere riluttanti a entrare per la prima prova. Se necessario, i mouse possono essere spostati sul tubo successivo più grande per incoraggiare l'ingresso nel tubo.
  5. Mantieni una presa sulla coda di ciascun mouse per evitare che i topi entrino in contatto prematuramente. Assicurarsi che i mouse non siano forzati nel tubo. Tuttavia, una volta che iniziano a entrare nel tubo, possono essere spinti delicatamente per incoraggiare l'ingresso completo nel tubo.
  6. Quando entrambi i topi sono entrati nel tubo, rilasciare le code e allontanarsi dal tubo (Figura 1A). Entrambi i topi dovrebbero avanzare nel tubo e incontrarsi vicino al centro (Figura 1B).
    1. Osserva la partita e registra il vincitore e il perdente. Si ritiene che un topo abbia perso la corrispondenza quando due delle sue zampe escono dal tubo e toccano la superficie di prova (Figura 1C).
      NOTA: Un mouse in genere spinge l'altro fuori dal tubo, anche se alcuni mouse eseguono una ritirata non forzata dopo aver contattato il mouse avversario. Occasionalmente, entrambi i topi si ritirano contemporaneamente, oppure un topo si ritira immediatamente dopo essere entrato nel tubo senza entrare in contatto con il topo avversario. Se si verifica uno di questi eventi, rimetti entrambi i mouse nel tubo e riavvia la corrispondenza. I topi in genere eseguono una corrispondenza più standard al secondo tentativo. Se nessuno dei due mouse si è ritirato entro 2 minuti, interrompi la partita ed eseguila di nuovo alla fine della sessione.
  7. Al termine della partita, riporta i topi nelle loro gabbie di casa. Pulire la provetta e la superficie di prova con etanolo al 70%.
  8. Continua a eseguire le partite utilizzando il design descritto nel passaggio 1. Ogni round inizia immediatamente dopo il round precedente. Quando tutte le partite di un sesso sono state eseguite, rimetti le gabbie nella rastrelliera/carrello e testa i topi del sesso opposto usando la stessa procedura.
    1. Pulire accuratamente la superficie di prova e i tubi tra i topi femmina e maschio in esecuzione. Al termine del test, pulire sia le provette che l'area di test con clorexidina al 2%.
  9. Per l'analisi statistica, contare il numero di vittorie per ciascun gruppo e analizzare utilizzando il test binomiale per confrontare la distribuzione osservata rispetto a quella prevista, con la distribuzione prevista impostata al 50% di vittorie per ciascun gruppo.
    1. Calcola la percentuale di vincita per ogni mouse dividendo il numero di vittorie per il numero di partite (in genere tre partite a meno che una partita non sia stata annullata a causa di un mouse mancante o di altri problemi). Confronta la percentuale di vittoria per ogni gruppo utilizzando il test di Mann-Whitney.
      NOTA: Se ripetute, queste corrispondenze producono risultati simili in assenza di ulteriori manipolazioni sperimentali. Ad esempio, uno studio precedente ha osservato che 40 partite su 47 hanno prodotto lo stesso risultato quando sono state eseguite in giorni successivi8.

6. Test in provetta all'interno della gabbia per valutare le gerarchie di dominanza sociale

NOTA: I topi formano stabili gerarchie di dominanza sociale che possono essere rivelate dal test in provetta round-robin di tutti i topi all'interno di una gabbia 4,6. Sia i topi maschi che le femmine formano queste gerarchie8. Le gerarchie di dominanza sociale sono meglio valutate in gabbie contenenti almeno 5 topi.

  1. Pianificare le corrispondenze in anticipo, con il controbilanciamento come descritto nel passaggio 1.
  2. Eseguire le corrispondenze dei test delle provette come descritto nel passaggio 5. Testa una gabbia alla volta e testa tutti i topi in un round robin. Pulisci la provetta e l'area di test con etanolo al 70% tra ogni partita.
  3. Testa ogni gabbia una volta al giorno per almeno 5 giorni per stabilire gli ordini di rango stabili di ciascun topo.
  4. Per l'analisi statistica, valutare il numero di vittorie per topo. Classifica ogni mouse in base al numero di vittorie.

7. Utilizzo del test in provetta per lo screening terapeutico preclinico

NOTA: La robustezza e la stabilità dei fenotipi di dominanza sociale in molti modelli murini, così come la facilità di esecuzione del test in provetta, rendono il test in provetta un paradigma utile per la sperimentazione preclinica delle strategie terapeutiche. Per questo, il test in provetta può essere eseguito utilizzando un design all'interno dell'animale, poiché il test può essere eseguito in serie. È anche possibile fare un disegno cross-over con il farmaco, quindi il controllo o viceversa. Il test in provetta è stato precedentemente utilizzato per valutare terapie di potenziamento della progranulina in topi Grn+/− 22,23, che hanno dimostrato che i fenotipi di dominanza sociale sono reversibili in questo modello murino. Per chiarezza della discussione che segue, i topi saranno descritti come "controllo" (wild-type, non transgenici, ecc.) o "modello" (knockout, transgenici, ecc.), e gli interventi sperimentali saranno descritti come "veicolo" o "trattati" (intervento terapeutico). Mentre i topi sono indicati come "controllo" e "modello" di seguito, è ideale utilizzare i compagni di cucciolata per ciascuno di questi gruppi.

  1. Prima di un intervento sperimentale, eseguire un pre-test per confermare la presenza del fenotipo di dominanza sociale atteso nei topi modello da utilizzare per il test. Testa l'intero pool di topi di controllo e modelli l'uno contro l'altro e utilizza questi dati per assegnare i topi ai gruppi di trattamento per garantire che i gruppi siano bilanciati al basale.
  2. Possono essere necessarie durate diverse del trattamento in base alla terapia. Ad esempio, se il farmaco è un AAV, consentire ai topi di riprendersi dall'intervento chirurgico e avere il tempo di far effetto al farmaco. Se il farmaco è una piccola molecola, determinare i paradigmi di trattamento prima del test in provetta22.
  3. Assegnare i topi a gruppi sperimentali in modo tale che i topi veicolo e trattati di ciascun genotipo abbiano fenotipi di dominanza sociale di base di grado simile. Se i topi vengono testati più volte contro diversi avversari, la percentuale di vittoria di ciascun topo (descritta nel passaggio 5.9) può essere utilizzata per creare due gruppi con fenotipi simili.
    1. Per una distribuzione veramente casuale dei topi in gruppi in base alle linee guida ARRIVE, utilizzare un protocollo di randomizzazione a blocchi basato sulla percentuale di vittorie di ciascun topo8.
  4. Dopo che i gruppi sono stati assegnati, testare i topi in più punti temporali durante il trattamento. Per i dettagli sui confronti eseguiti in genere, vedere la NOTA seguente:
    NOTA: (1) Mouse di controllo del veicolo vs. topi modello di veicolo (questo è un confronto di controllo per dimostrare che il trattamento con il veicolo non oscura il fenotipo del modello murino); (2) mouse per il controllo del veicolo vs. topi modello trattati (questo verifica l'ipotesi che i topi modello trattati siano diversi dai normali controlli); (3) Modello di veicolo MICE vs. topi modello trattati (questo verifica l'ipotesi che il trattamento alteri il fenotipo del modello murino); (4) mouse per il controllo del veicolo vs. topi di controllo trattati (questo è un confronto di controllo per determinare gli effetti del trattamento nei topi senza un fenotipo di dominanza sociale).
  5. In genere, i test verranno eseguiti nell'arco di due giorni, con circa 6 partite al giorno, con i confronti (1-4) menzionati nel passaggio 7.4. Per evitare test eccessivi, eseguire i confronti (1) e (2) il giorno 1 e i confronti (3) e (4) il giorno 2. Poiché i mouse di controllo del veicolo vengono testati contro entrambi i gruppi di modelli il giorno 1, le corrispondenze di ogni confronto devono essere intervallate.
  6. Al termine del test, riporta i topi nelle loro gabbie domestiche. Pulire la provetta e la superficie di prova con etanolo al 70%.

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Risultati

Il test in provetta è stato ampiamente utilizzato in un modello murino di demenza frontotemporale dovuta a mutazioni della progranulina, Grn+/- topi 8,9,22,23,25. Questi topi mostrano una bassa dominanza sociale entro i 9 mesi di età (Figura 2A-D)

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Discussione

Il test in provetta per la dominanza sociale fornisce un test facilmente adottato e di rapida esecuzione che i ricercatori possono trovare utile sia come misura di esito primaria che come parte di una batteria di test comportamentali in modelli murini. Questo articolo fornisce i protocolli di base per l'esecuzione del test in provetta tra estranei o tra compagni di gabbia.

Gli investigatori devono essere consapevoli di diversi parametri che possono influenzare...

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Dichiarazioni

Erik D. Roberson ha lavorato come consulente per AGTC e Lilly e ha ricevuto royalties da Genentech.

Ringraziamenti

Ringraziamo James Black e Miriam Roberson per l'aiuto con l'allevamento dei topi e il mantenimento delle colonie, Anthony Filiano e Alicia Hall per l'assistenza con i test pilota in provetta e Robert Farese, Jr. per aver fornito topi knockout per la progranulina. Questo lavoro è stato sostenuto dal Consortium for FTD Research e dal Bluefield Project to Cure FTD, dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01NS075487, P30NS047466 e F32NS090678) e dal National Institute on Aging (P30AG086401, R00AG056597 e K00AG068428). Gli esperimenti comportamentali sono stati eseguiti presso l'Animal Behavior Assessment Core Facility presso l'Università dell'Alabama a Birmingham.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Alimentazione degli animaliEnvigoDieta NIH-31 #7917Cibo per animali
CLOREXIDINA 2% SOLUZIONE 1GALPatterson Forniture veterinarie INC78924243Per la pulizia di tubi e superfici
Etanolo 70%Vion BiosciencesVNEE0069CS/4Per la pulizia di tubi e superfici
Tubo grande per topi maschi > 9 mesiFerramentaSKU del negozio #  10000179421-7/8 pollici O.D. x 1-1/2 pollici ID x 24 pollici. Tubo in vinile in PVC trasparente
Tubo medio per topi maschi 6– 9 mesi, topi femmina > 9 mesiFerramentaSKU del negozio #  10000179451-5/8 pollici O.D. x 1-1/4 pollici. ID x 24 pollici. Tubo in vinile in PVC trasparente
Tubicino per topi maschi < 6 mesi, topi femmina < 9 mesiFerramentaSKU del negozio #  10000179381-3/8 pollici D.E. x 1 pollice ID x 24 pollici. Tubo in vinile intrecciato in PVC trasparente

Riferimenti

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