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Articolo metodologico

Sviluppo di un modello di inalazione preclinica per testare i distillati di cannabis vaporizzati

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DOI:

10.3791/68094

⸱

30 maggio 2025

 ,  ,  , 
1Meakins-Christie Laboratories, 2Translational Research in Respiratory Diseases Program at the Research Institute of the McGill University Health Centre, McGill University, 3Department of Pathology, McGill University, 4Department of Bioresource Engineering, McGill University, 5Department of Medicine, McGill University, 6Department of Pharmacology and Therapeutics, McGill University

In questo articolo

Sommario

Le cartucce per vaporizzatori di distillato di cannabis sono dispositivi alimentati a batteria che aerosolizzano estratti contenenti alte concentrazioni di cannabinoidi. L'assenza di modelli preclinici consolidati per questi prodotti crea sfide nello studio dei loro effetti fisiologici. Per colmare questa lacuna, è stato sviluppato un modello murino standardizzato di inalazione preclinica per distillati di cannabis vaporizzati.

Abstract

Nonostante la loro crescente popolarità, i prodotti per lo svapo di cannabis rimangono poco studiati. Le cartucce per vaporizzatori di cannabis vengono utilizzate con dispositivi alimentati a batteria che aerosolizzano estratti di fiori di cannabis contenenti alte concentrazioni di cannabinoidi come il THC. Questi tipi di prodotti sono comunemente noti come distillati di cannabis. La potenza di questi prodotti presenta sfide nello stabilire un dosaggio efficace per gli studi preclinici. Attualmente, non esistono modelli preclinici consolidati e standardizzati per testare la sicurezza e l'efficacia di questi prodotti in modi analoghi ai modelli di utilizzo umano. Pertanto, il regime di esposizione in vivo al distillato di cannabis necessario per raggiungere dosi fisiologicamente rilevanti rispetto a ciò che si ottiene nell'uomo rimane indeterminato. Per colmare questa lacuna, è stato sviluppato un modello murino preclinico standardizzato per l'inalazione di distillati di cannabis vaporizzati utilizzando un sistema di somministrazione controllato da computer. Questo protocollo descrive in dettaglio le procedure per somministrare distillati di cannabis utilizzando una topografia a sbuffo irreggimentata ai topi da una torre di esposizione solo al naso. Vengono inoltre forniti metodi per monitorare gli esiti comportamentali dei topi dopo l'esposizione e l'utilizzo di un ELISA semiquantitativo per confermare la somministrazione di THC nella circolazione sistemica. Questo protocollo consentirà di studiare le risposte polmonari e sistemiche ai prodotti distillati di cannabis da svapo da parte di ricercatori interessati a esplorare l'impatto dello svapo di cannabis utilizzando protocolli di somministrazione nel mondo reale, fornendo così l'opportunità di una rigorosa valutazione terapeutica e di sicurezza.

Introduzione

Con la legalizzazione della cannabis in tutto il mondo, l'uso di cannabis è in aumento. I cambiamenti significativi nel mercato della cannabis al dettaglio non solo stanno aumentando l'accessibilità, ma stanno anche guidando lo sviluppo e la produzione di nuovi tipi di prodotti a base di cannabis per il consumo1. I vaporizzatori, che riscaldano i prodotti a base di cannabis senza combustione, stanno diventando un metodo di consumo sempre più popolare 2,3. I vaporizzatori includono cartucce per vaporizzatori di cannabis che utilizzano la tecnologia delle sigarette elettroniche per riscaldare e aerosolizzare i distillati di cannabis. Questi distillati vengono estratti dal fiore di Cannabis sativa per produrre un liquido viscoso con alte concentrazioni di cannabinoidi come il Δ 9-tetraidrocannabinolo (THC), il principale componente psicoattivo della cannabis4. Questi dispositivi sono facili da usare e da nascondere, il che li rende attraenti per gli utenti inesperti5. In Canada, dove la cannabis è stata legalizzata per scopi ricreativi nel 2018, i dati del sondaggio ottenuti mostrano un aumento dell'accettabilità sociale percepita dello svapo di cannabis, nonché un aumento significativo dell'uso di penne/cartucce per vaporizzatori di cannabis6.

I consumatori di cannabis potrebbero credere che vaporizzare i distillati di cannabis sia più sicuro che fumare il fiore essiccato sotto forma di spinello, contribuendo alla sua crescente popolarità2. Nonostante la possibile riduzione dell'esposizione ai prodotti di combustione inalati quando si utilizzano distillati di cannabis da svapo, questi prodotti potrebbero non essere privi di rischi. Una preoccupazione è l'esposizione ad alte dosi di cannabinoidi presenti nelle cartucce di vaporizzazione commerciali. Il fiore di cannabis essiccato può essere acquistato con un massimo del 36% di THC, mentre la concentrazione di THC nelle cartucce di distillato di cannabis può raggiungere il 96%7. Gli aerosol delle cartucce di distillato di cannabis contengono circa il doppio delle concentrazioni di THC rispetto al fumo di cannabis 8,9. Non è ancora noto quali effetti abbiano queste elevate concentrazioni di THC sulle vie respiratorie. Inoltre, le alte concentrazioni di THC rappresentano una sfida nello stabilire un dosaggio efficace per gli studi preclinici murini, poiché un'eccessiva esposizione al THC può avere effetti negativi sui topi10. È essenziale iniziare con livelli minimi di esposizione e aumentare gradualmente fino a raggiungere dosi fisiologicamente rilevanti per garantire che queste esposizioni siano rilevanti.

Ad oggi, non ci sono studi che esaminino i potenziali effetti dei distillati di cannabis vaporizzati per via inalatoria. Ciò è dovuto, in parte, alla mancanza di modelli preclinici standardizzati esistenti. Le sfide della ricerca si aggravano nelle regioni in cui questi prodotti rimangono illegali, spingendo i ricercatori a produrre internamente distillati che potrebbero non riflettere accuratamente i prodotti commerciali11. Inoltre, l'ampia gamma di prodotti disponibili complica la standardizzazione. Per colmare questa lacuna, questo studio è stato avviato utilizzando prodotti legali e disponibili in commercio accessibili ai consumatori canadesi. I prodotti e i dispositivi elencati come i più venduti sull'Ontario Cannabis Store sono stati selezionati per l'uso. L'obiettivo di questo protocollo è quello di stabilire un regime di esposizione ai murini facile da usare che fornisca dosi di THC paragonabili ai livelli umani fisiologicamente rilevanti, creando una base per i ricercatori per condurre ulteriori studi sugli effetti respiratori e sistemici dei distillati di cannabis vaporizzati.

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Protocollo

Le procedure seguenti sono state approvate dal Comitato Istituzionale per la Cura degli Animali della McGill University (Protocollo Numero 8087) in conformità con le linee guida del Canadian Council on Animal Care (CCAC).

1. Preparazione dell'attrezzatura

NOTA: Il seguente protocollo si applica al sistema SCIREQ inExpose supportato dal software flexiWare 8.

  1. Assicurarsi che l'assemblaggio corretto di tutti i componenti del sistema sia simile all'esempio mostrato nella Figura 1A. Assicurarsi che sia inserito un tubo chiuso nella camera tampone della pompa di soffiaggio per evitare perdite dal sistema, come mostrato nella Figura 1B.
  2. Accendere il sistema e avviare il software. Seleziona il modulo Sessioni di sperimentazione .
  3. Seleziona Nuovo studio e definisci i gruppi sperimentali e i soggetti da studiare. Selezionare il modello sperimentale che corrisponde al regime di esposizione desiderato.
  4. Nella finestra Proprietà sessione, completare la sezione Operatore per tenere traccia dell'utilizzo dell'attrezzatura.
  5. Per eseguire la calibrazione, selezionare il canale desiderato e seguire i passaggi descritti nel software operativo.
  6. (Passaggio critico) Per eseguire il test di flusso dell'impianto, selezionare la pompa desiderata e seguire i passaggi descritti nel software operativo. Verificare che il flusso del sistema sia diretto verso il rotametro. Questa calibrazione serve a garantire che non vi siano perdite nel sistema. Se il sistema non supera il test di flusso, pulire i componenti e i tubi prima di ritentare il test.
  7. Annulla richiede di avviare la registrazione dei dati a meno che non sia pronto per avviare l'esperimento.

2. Creazione di profili Puff

  1. Creare un profilo di flusso di polarizzazione di 2 L/min per garantire un'adeguata aerazione dei soggetti durante l'esperimento. A tale scopo, fare riferimento alla nota tecnica 037: Guida alla creazione di profili in un documento esterno disponibile presso il produttore.
  2. Crea un tiro per i profili delle sigarette elettroniche. A tale scopo, fare riferimento alla nota tecnica 037. Nel protocollo qui descritto, il technote è stato modificato per fornire un volume di 78 mL, con una durata di 2,4 s e 1, 2 o 4 sbuffi/min come precedentemente pubblicato 12,13,14,15,16,17.

3. Preparazione degli animali

  1. Utilizzare topi C57BL/6 maschi e femmine, di età compresa tra 10 e 12 settimane e con un peso di circa 20-30 g per questo protocollo. Acclimatare i topi al sistema gradualmente nel corso di 3 giorni.
    1. Iniziare l'acclimatazione con il posizionamento dei topi all'interno del sistema di ritenuta morbido, quindi avviare il flusso di polarizzazione a 2 L/min con aria ambiente per un periodo che corrisponda alla durata della loro esposizione sperimentale. Utilizzare un periodo di acclimatazione di 10 minuti, 20 minuti o 30 minuti per abbinare le esposizioni sperimentali qui descritte. Queste misure sono state adottate per ridurre al minimo gli impatti indotti dallo stress sui risultati di interesse.
    2. Per posizionare gli animali in sistemi di ritenuta morbidi, ritrarre completamente il componente della rete, tenere l'intero sistema di ritenuta davanti all'animale e attendere che l'animale si sposti nel componente dello stantuffo.
    3. Verificare che il naso dell'animale sia visibile nel componente dello stantuffo del sistema di ritenuta, quindi fissare una clip per raccoglitore appena dietro l'animale per evitare qualsiasi movimento fuori dal sistema di ritenuta.
      NOTA: Gli animali più giovani e più piccoli possono manovrare più facilmente all'interno del sistema di ritenuta, quindi è essenziale verificare che il loro naso rimanga visibile all'esterno del componente dello stantuffo.
  2. Quando si lavora con topi di sesso o genotipi diversi, prendere in considerazione l'utilizzo di clip per leganti con codice colore per distinguere tra gli animali.

4. Esposizione degli animali

  1. Posizionare sei animali immobilizzati nella torre di sola muso del sistema di esposizione e avviare il flusso di polarizzazione a 2 L/min con aria ambiente per garantire un flusso d'aria sufficiente.
  2. Nella finestra mobile delle attività sul lato destro dello schermo, fai clic con il pulsante destro del mouse sul profilo della sigaretta elettronica creato, quindi seleziona Proprietà attività.
  3. In Frequenza soffio, inserisci la frequenza desiderata per avviare un soffio. Ad esempio, un regime di 2 sbuffi/min richiede un input di 30 s. Fare clic su OK, quindi su Sì quando il software richiede la conferma di questa modifica. Per salvare questo regime di sbuffi per un uso futuro, alla fine della sessione segui le istruzioni per salvarlo come modello.
  4. Quando sei pronto per eseguire l'esposizione, fai doppio clic sul profilo della sigaretta elettronica creato e ora modificato. Assicurati di avviare un timer per monitorare la durata dell'esposizione.
  5. Per valutare la dose su lunghezze di esposizione crescenti, eseguire esposizioni di 10 min, 20 min e 30 min a 1 boccata/min. Quindi, per valutare l'aumento dell'intensità dell'esposizione, mantenere una lunghezza di esposizione di 10 minuti e aumentare la frequenza dei soffi a 1 boccata/min, 2 boccate/min e 4 boccate/min.
  6. Al termine dell'esposizione, riavviare il flusso di polarizzazione mentre si riportano gli animali nelle loro gabbie.
  7. Per rimuovere gli animali dai sistemi di ritenuta, staccare la clip del raccoglitore e ritrarre completamente la rete fino allo stantuffo, consentendo all'animale di uscire dal sistema di ritenuta da solo. Se l'animale rimane nel sistema di contenzione, tirare delicatamente la coda per segnalare che è libero di muoversi all'indietro fuori dal sistema di contenzione.

5. Test di ipolocomozione

  1. Immediatamente dopo l'esposizione, trasferire gli animali in una suite di test comportamentali per eseguire un test in campo aperto utilizzando il software ANY-Maze. Per eseguire registrazioni di base del comportamento degli animali, assicurarsi che siano esposti solo al flusso di polarizzazione.
  2. Assicurati che la stanza sia ben illuminata e riduci al minimo i livelli di rumore per evitare stress inutili sugli animali, in quanto ciò potrebbe influenzare il loro comportamento.
  3. Apri il software e seleziona Nuovo esperimento vuoto. Nella scheda Protocollo nella parte superiore dello schermo, seleziona Aggiungi elemento, quindi fai clic su Nuova sorgente video dall'elenco a discesa per aggiungere la sorgente della fotocamera da utilizzare per l'esperimento.
  4. Nel menu sul lato sinistro dello schermo, nella sezione Tracciamento, selezionare Apparato per definire il campo aperto in cui verrà posizionato l'animale.
  5. Nella scheda Protocollo, selezionare lo strumento Rettangolo per disegnare l'area del campo aperto e inserirne le dimensioni nel software.
  6. Nel menu sul lato sinistro dello schermo, nella sezione Tracciamento, seleziona Colore animale per specificare se l'animale è più chiaro o più scuro dello sfondo. Queste informazioni aiutano il software a tracciare con precisione il movimento dell'animale.
  7. Nel menu a sinistra, nella sezione Test, seleziona Fasi per specificare la durata del test per l'esperimento. Immettere una durata del test di 60 s.
  8. Nella scheda Esperimento, definire il trattamento sperimentale e il numero di animali per trattamento.
  9. Ora, per eseguire il test, fai clic sulla scheda Test . Posiziona l'animale nel campo aperto e fai clic sul pulsante verde Riproduci sopra la registrazione del campo aperto per avviare il test.
  10. Al termine del test, nel menu a sinistra, nella sezione Analisi e risultati, selezionare Risultati, report e dati e selezionare Distanza totale percorsa per includere queste informazioni nel report.
  11. Per generare il report, fare clic sulla scheda Risultati ed esportare i dati nel formato desiderato.

6. Raccolta di campioni di siero

  1. A 30 minuti dall'esposizione, anestetizzare gli animali con un'iniezione intraperitoneale di 250 mg/kg di avarte (2,2,2-tribromoetanolo). Per garantire una corretta anestesia, stimolare il riflesso di ritiro del pedale pizzicando la pelle tra le dita dei piedi con una pinza smussata. Una volta che il riflesso è scomparso completamente, l'animale viene anestetizzato abbastanza profondamente da essere soppresso mediante dissanguamento mediante puntura cardiaca. Il punto temporale di 30 minuti viene selezionato per raggiungere le concentrazioni sieriche massime di THC-COOH dopo l'esposizione18.
  2. Raccogliere il sangue mediante puntura cardiaca in provette per la raccolta del sangue, quindi centrifugare a 10.000 x g per 10 minuti per separare il siero.
  3. Utilizzare campioni di siero per eseguire un test ELISA forense di THC per quantificare i livelli di THC-COOH secondo le istruzioni del produttore e come precedentemente pubblicato19.

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Risultati

L'obiettivo iniziale era quello di determinare un regime di esposizione in grado di fornire livelli fisiologicamente rilevanti di THC nel sangue rispetto agli esseri umani. Pertanto, una componente chiave per la selezione dei parametri di esposizione è stata l'utilizzo di caratteristiche che imitassero i modelli di utilizzo umano20,21. I topi maschi e femmine C57BL/6 sono stati esposti a un Pineapple Express Pax Era Pod contenente...

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Discussione

I prodotti da svapo a base di distillato di cannabis contengono alte concentrazioni di cannabinoidi, tra cui fino all'85% di THC per il prodotto utilizzato in questo protocollo. Poiché il fiore di cannabis raggiunge attualmente solo il 36% di THC7, la potenza dei prodotti da svapo a base di distillato di cannabis rappresenta una sfida quando si sviluppa un modello per l'esposizione per inalazione. L'obiettivo era quello di determinare un regime di esposizione che ...

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse relativi a questo lavoro da divulgare.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto dal Canadian Institutes for Health Research (CIHR) Project Grant 162273. CJB è stato sostenuto dal Fonds de Recherche du Québec-Santé (FRQS).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
2,2,2-TribromoetanoloSigma-AldrichT48402-5GAvertin
inExposeSCIREQsales@scireq.comwww.scireq.com
Microtainer Serum Separator Tubes BD365967
Pax Era Vape PenPAXAcquistato da Ontario Cannabis Store
Pineapple Express PaxPod Buona fornituraAcquistato da Ontario Cannabis Store
SoftRestraintsSCIREQIX-XN1-SR-ALwww.scireq.com
THC Forensic ELISA KitNeogen131019

Riferimenti

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