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Articolo metodologico

Un modello suino clinicamente rilevante di ischemia miocardica cronica mediante posizionamento di costrittore ameroide con mappatura di perfusione simultanea

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DOI:

10.3791/68490

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10 ottobre 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Surgery, Division of Cardiothoracic Surgery, Warren Alpert Medical School, Brown University, 2Cardiovascular Research Center, Rhode Island Hospital

In questo articolo

Sommario

L'obiettivo di questo progetto è quello di dettagliare un protocollo accuratamente esaminato del posizionamento chirurgico di un costrittore ameroide attorno all'arteria coronaria circonflessa sinistra prossimale (LCx), inducendo così una malattia coronarica cronica e mappando con precisione il territorio ischemico utilizzando microsfere marcate con isotopi.

Abstract

Nonostante le scoperte nelle terapie mediche e procedurali per il trattamento delle malattie cardiovascolari, la necessità di modelli traslazionali di grandi dimensioni animali ha persistito per studiare strumenti diagnostici e strategie di trattamento. I suini rappresentano un modello impeccabilmente accurato e appropriato per le malattie cardiovascolari umane, poiché la loro anatomia e fisiologia cardiaca assomigliano molto a quelle dell'uomo, così come il loro profilo metabolico e proteomico. L'induzione dell'ischemia miocardica cronica in un'area del miocardio utilizzando un costrittore ameroide emula in modo accurato e semplice il comune processo fisiopatologico dello sviluppo dell'aterosclerosi nell'uomo e della successiva risposta miocardica. Gli ameroidi costrittori sono stati ampiamente studiati negli ultimi 50 anni, fornendo prove rigorose del loro uso; Inoltre, abbiamo oltre due decenni di esperienza nell'esecuzione efficiente e uniforme di questa procedura. Un passo importante all'interno di questo protocollo è l'esecuzione della mappatura del flusso sanguigno coronarico per determinare l'area di maggiore ischemia e le aree senza ischemia iniettando microsfere marcate con isotopi. La capacità di eseguire la mappatura del flusso sanguigno coronarico preclude l'uso necessario e laborioso della risonanza magnetica cardiaca o dell'imaging PET per gli studi di perfusione e la determinazione del territorio ischemico. L'obiettivo di questa pubblicazione è quello di dettagliare il corretto posizionamento di un costrittore ameroide sulla LCx prossimale e la successiva mappatura della perfusione coronarica.

Introduzione

A livello globale, la cardiopatia ischemica (IHD) è cresciuta in termini di mortalità e di onere per i pazienti e il sistema sanitario. Secondo l'American Heart Association, il numero di decessi attribuibili all'IHD dal 1990 al 2021 è aumentato del 74% in tutto il mondo1. Questo è vero anche negli Stati Uniti, dove il Center for Disease Control cita che a un adulto su venti è stata diagnosticata una malattia coronarica (CAD) e circa un decesso su cinque è dovuto a malattie cardiovascolari, che equivale a una persona che muore di malattie cardiovascolari ogni 33secondi. Questo onere di malattia mette a dura prova il sistema sanitario, in cui dal 2019 al 2020 sono stati spesi oltre 250 miliardi di dollari per i pazienti con malattie cardiovascolari2. Data la natura onnipresente delle malattie cardiovascolari e il grave onere sia per il paziente che per il medico, è imperativo continuare le ricerche su terapie innovative e nuove.

Per raggiungere tali obiettivi, i modelli animali clinicamente rilevanti devono essere impiegati ma esaminati per soddisfare gli standard della ricerca riproducibile e traslazionale. I modelli animali sono stati messi in discussione per una moltitudine di ragioni, tra cui specie animali disparate con farmacocinetica variabile, protocolli diversi per indurre lo stato di malattia desiderato, variazioni nel dosaggio e nei programmi dei farmaci, scarsa standardizzazione degli animali randomizzati, durata del follow-up e accecamento dei ricercatori e, infine, piccoli raggruppamenti sperimentali3. Abbiamo perfezionato e standardizzato sperimentalmente il protocollo non solo del modello animale complessivo per rappresentare l'IHD, ma anche il protocollo chirurgico, la randomizzazione animale, la somministrazione e la durata del farmaco e i risultati successivi. Per quanto riguarda l'IHD, i suini rappresentano un modello animale ottimale grazie alle loro significative somiglianze nell'anatomia e nella fisiologia cardiaca con l'uomo. È importante sottolineare che i suini hanno una distribuzione delle arterie coronarie simile a quella degli esseri umani e una circolazione collaterale minima, rendendo l'induzione dell'ischemia una rappresentazione affidabile dello sviluppo dell'aterosclerosi negli esseri umani. Inoltre, i suini hanno un metabolismo, un profilo proteomico e un sistema immunitario simili a quelli degli esseri umani, il che rendepiù significativa l'analisi dell'impatto molecolare delle terapie. Con questo in mente, il modello animale impiegato in questo protocollo è il più adatto a rappresentare in modo riproducibile la fisiopatologia cardiovascolare umana.

Il nostro laboratorio utilizza il posizionamento chirurgico di un costrittore ameroide sulla LCx, consentendo l'induzione cronica dell'ischemia miocardica. L'impiego di questa tecnica per indurre cronicamente l'ischemia produce vantaggi unici rispetto alla legatura acuta. Uno è l'ampia letteratura di ricerca di diversi decenni che impiega questo dispositivo5. Inoltre, consente la simulazione clinica affidabile del graduale restringimento coronarico dovuto allo sviluppo aterosclerotico nell'uomo e, infine, il miglioramento della mortalità animale risparmiando il miocardio che avrebbe avuto una completa cessazione del flusso sanguigno6. Il costrittore ameroide è composto da due parti: un anello esterno in titanio e uno strato interno di plastica igroscopica. Quando viene posizionato intorno all'arteria coronaria, l'anello interno assorbirà successivamente i fluidi corporei e si gonfierà verso l'interno a causa del manicotto d'acciaio restrittivo per un periodo da due a quattro settimane7. La strategia di posizionamento intorno alla LCx conferisce benefici in termini di mortalità in quanto questa è la più piccola delle tre arterie coronarie principali e colpisce circa il 20% del miocardio7. Per produrre uniformemente l'area ischemica, l'ameroide deve essere posizionato al decollo LCx prima di ramificare le arterie marginali ottuse.

Un'ulteriore considerazione impiegata da questo protocollo è la mappatura del flusso sanguigno coronarico di conferma per determinare l'induzione dell'ischemia e l'uso del territorio corretto nello studio degli effetti miocardici delle terapie. A questo scopo, impieghiamo l'iniezione di microsfere d'oro dal BioPhysics Assay Laboratory, Inc. al momento del posizionamento dell'ameroide, quando l'LCx è completamente occluso. La sezione con la più bassa quantificazione di microsfere d'oro rappresenterà quindi il territorio ventricolare sinistro più ischemico. L'importanza della mappatura non può essere sopravvalutata quando si determinano le modificazioni molecolari prodotte dal trattamento sperimentale. Inoltre, l'uso di microsfere marcate con isotopi fornisce un metodo economico rispetto all'imaging della resistenza magnetica cardiaca per la determinazione della perfusione miocardica8.

Infine, il modello qui descritto considera la ben nota variazione tra i sessi nello sviluppo della malattia cardiovascolare e nella successiva risposta terapeutica. Troppo spesso, i modelli animali preclinici non riescono a rappresentare fedelmente le differenze nella popolazione umana; Pertanto, abbiniamo il sesso dei suini utilizzati nei gruppi di controllo e sperimentali tra femmine e suini maschi intatti. Abbiamo precedentemente impiegato questo per determinare le risposte basate sul sesso a nuovi trattamenti9. Ulteriore aggiunta alla traducibilità di questo protocollo è l'uso della randomizzazione dei gruppi di trattamento e dell'accecamento dello sperimentatore che analizza i parametri di perfusione cardiaca, funzionale e miocardica di ciascun suino.

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Protocollo

La procedura chirurgica descritta di seguito è stata approvata dal Comitato istituzionale per la cura e l'uso degli animali del Rhode Island Hospital e della Brown University.

1. Modello animale

  1. Utilizzare sia femmine giovani che maschi intatti di suini dello Yorkshire, idealmente di età compresa tra le 11 settimane e con un peso tipico di circa 15 kg.

2. Procedure pre-chirurgiche

  1. Assicurarsi che i suini ricevano quotidianamente aspirina pre e postoperatoria (10 mg/kg) a partire da 1 giorno prima dell'intervento e fino a 5 giorni dopo l'intervento.
  2. Assicurarsi che i suini siano senza cibo la mattina dell'intervento.
  3. Il giorno dell'intervento, indurre l'anestesia utilizzando iniezioni intramuscolari di telazol (4,4 mg/kg) e xilazina (2,2 mg/kg).
  4. Intubare il suino con un tubo endotracheale cuffiato di dimensioni adeguate (tipicamente 7-0).
  5. Allo stesso tempo, ottenere l'analgesia somministrando buprenorfina a 0,03 mg/kg e applicando un cerotto al fentanil (4 μg/kg).
  6. Posizionare un catetere endovenoso (IV) da 20-22 G nella grande vena auricolare.
  7. Iniziare i liquidi EV (soluzione salina allo 0,9%) a una velocità di 5 mL/kg/h.
  8. Somministrare ceftiofur, che è un antibiotico cefalosporinico ad ampio spettro. Questo viene in genere eseguito entro 30 minuti dall'incisione come iniezione IM a dose singola.
  9. Radere il maiale nel sito chirurgico (dalla spalla sinistra all'ombelico) e nell'elettrocardiogramma (ECG) monitorando le posizioni dell'elettrocatetere.
  10. Trasporta il maiale in sala operatoria e mantieni l'anestesia con isoflurano allo 0,75-3,0%.
  11. Collegare il suino al monitor ECG e applicare i cuscinetti di messa a terra per elettrocauterizzazione.
  12. Posizionare correttamente il suino sul tavolo operatorio: lato destro rivolto verso il basso, zampa anteriore sinistra estesa e legata al tavolo e lato destro del tavolo inclinato verso l'alto.
  13. Preparare il sito chirurgico con uno scrub alla clorexidina al 2%.
  14. Copri il sito incisionale con quattro piccoli teli adesivi e un grande telo per laparotomia.

3. Procedura chirurgica

  1. Inizia iniettando il 2% di lidocaina per via sottocutanea nel sito di incisione previsto.
  2. Quindi, utilizzare un bisturi #10 per praticare un'incisione di circa 5 cm obliquamente iniziando vicino alla piega cutanea ascellare e procedendo lateralmente verso l'esterno; Questo èintorno al 2 ° al 3°spazio intercostale .
  3. Usa il bisturi #10 per continuare questa incisione verso il basso attraverso lo strato muscolare fino a raggiungere lo strato fasciale.
  4. A questo punto, utilizzare l'elettrocauterizzazione per ottenere l'emostasi della pelle e dei muscoli.
  5. Aprire senza mezzi termini il luogo fasciale superiormente fino a quando la clavicola può essere palpata.
  6. Una volta ottenuto ciò, palpare gli spazi delle costole, assicurandosi che il 2° spazio delle costole sia identificato.
    NOTA: Tipicamente, il 2°spazio intercostale raggiunge una visione leggermente superiore del campo, consentendo un più facile posizionamento prossimale del costrittore ameroide. A volte, a causa dell'anatomia dei suini, è necessario entrare nel 3° spazio intercostale.
  7. Incidere il muscolo intercostale con l'elettrocauterizzazione ed entrare nello spazio pleurico con una grande pinza di Kelley.
  8. Estendere questa apertura medialmente e lateralmente con l'elettrocauterizzazione proteggendo il polmone e il pericardio con il grande morsetto Kelley come guida.
  9. Introdurre un piccolo divaricatore Finochietto per allargare le costole.
  10. Posizionare una garza bagnata per spingere indietro il polmone nello spazio pleurico sinistro. Questo estende la vista del pericardio.
  11. Usa la pinza Debakey per fissare il pericardio e fai un piccolo taglio con le forbici Metzenbaum. Estenderlo medialmente e lateralmente per esporre l'appendice atriale sinistra. Quando si estende lateralmente verso il polmone, identificare e proteggere il polmone e il nervo frenico.
  12. Fissare il pericardio secondo necessità utilizzando una sutura di seta 3-0.
  13. Usando una piccola pinza Satinsky, afferrare una porzione distale dell'appendice atriale sinistra e legare questa porzione usando una fascetta di seta 0. Con un piccolo emostato, ritrarre l'appendice per esporre l'LCx e il LAD (Figura 1A).
  14. Una volta che i vasi sono esposti, passare alla pinza Gerald e fare una piccola incisione con le forbici di Metzenbaum nel grasso epicardico sovrastante l'LCx vicino al suo decollo dall'arteria coronaria principale sinistra.
  15. Utilizzando un piccolo angolo retto e spugne di arachidi su Allis clamps, sezionare con cura l'LCx. Una volta intorno all'arteria con l'angolo retto, posizionare un anello del vaso per isolarla completamente. Posizionare un piccolo emostatico sulle due estremità.
  16. A questo punto, eparinizzare sistemicamente il suino con 80 UI/kg per prevenire la formazione di trombi.
  17. Eseguire la mappatura della perfusione miocardica.
    NOTA: Questa procedura richiede due assistenti. Assicurati che uno sia un tecnico di sala operatoria che avrà un tempo di 2 minuti. L'altro deve essere un assistente chirurgico.
    1. Istruire gli assistenti a ritrarre delicatamente l'ansa del vaso per occludere completamente l'LCx. Confermare l'occlusione visualizzando i cambiamenti del segmento ST e/o dell'onda T sul monitor ECG.
    2. Durante i primi 30 s di occlusione, iniettare 5 mL di microsfere d'oro, utilizzando un ago da 28 G, nell'appendice atriale sinistra (Figura 1B). Estrarre la siringa a metà dell'iniezione per visualizzare il sangue; Questo è fondamentale per garantire il corretto posizionamento dell'ago all'interno dell'atrio sinistro e la successiva mappatura accurata.
    3. Dopo aver completato l'iniezione, utilizzare una spugna di arachidi per mantenere la pressione sul sito di iniezione fino al raggiungimento dell'emostasi. Se l'emostasi non può essere raggiunta con la pressione, posizionare una piccola sutura a forma di otto con una sutura in polipropilene 6-0.
    4. Istruire l'assistente chirurgico a continuare a ritrarre l'ansa del vaso per tutti i 2 minuti mentre visualizza le modifiche dell'ECG, garantendo l'occlusione dell'LCx.
  18. Dopo i 2 minuti e una volta che l'ECG cambia diminuire, posizionare un costrittore ameroide attorno al vaso LCx prossimale. Il dimensionamento si basa sull'ispezione visiva, in genere da 2,0 mm a 2,75 mm. Afferrare l'ameroide su un morsetto Allis o Kelly consente un'applicazione più semplice (Figura 1C). Assicurarsi che l'ameroide sia ben lubrificato.
  19. Chiedi all'assistente chirurgico di ritrarre la tasca creata dalla dissezione con una pinza Gerald e/o una spugna di arachidi per aprire lo spazio. Guidare delicatamente l'ameroide sull'arteria attraverso il buco della serratura e verificare che il buco della serratura sia ruotato verso l'esterno (Figura 1D).
  20. Verificare che l'ameroide sia il più prossimale possibile nel suo posizionamento. Questo aiuta a mantenere l'uniformità nel posizionamento e nella successiva area ischemica.
  21. Rimuovere l'ansa del vaso e spruzzare nitroglicerina topica (~2 mL) sull'arteria per prevenire un ulteriore vasospasmo.
  22. Taglia la cravatta sull'appendice atriale e lasciala ricadere in posizione.
  23. Chiudere il pericardio utilizzando una sutura riassorbibile 3-0 su un ago a smusso inverso (RB).
  24. Ricordarsi di estrarre la garza bagnata, ritraendo il polmone, e di ispezionare per eventuali lesioni.
  25. Riapprossimare lo spazio costale utilizzando la sutura 0 in polidiossanone (PDS) su un ago a punta smussata.
  26. Chiudere lo strato muscolare con una sutura riassorbibile 3-0 e, quando è quasi chiuso, introdurre un piccolo catetere di gomma rossa collegato all'aspirazione nello spazio pleurico. Mentre il chirurgo primario lega la sutura finale, ottenere una trattenuta del respiro e chiedere all'assistente di ritrarre la gomma rossa dalla cavità. Ciò garantisce l'evacuazione dell'aria all'interno della cavità pleurica.
  27. Chiudere lo strato sottocutaneo con sutura riassorbibile 3-0 e la pelle con una sutura monocristallina sottocuticolare 4-0 in esecuzione.
  28. Posizionare una medicazione sterile sul sito dell'incisione.

4. Cura postoperatoria e recupero

  1. Inizia lo svezzamento dell'isoflurano.
  2. Mentre aspetti che il maiale si svegli, fissa la benda incisionale con una garza e un elastico.
  3. Una volta che il suino respira da solo, rimuovere il tubo endotracheale.
  4. Consentire al suino di riprendersi sotto la sorveglianza dell'équipe veterinaria in una gabbia di recupero imbottita con supporto termico.
  5. Anche in questo caso, l'aspirina viene continuata fino al giorno 5 postoperatorio per mitigare il rischio trombotico. Ottieni l'analgesia con il cerotto al fentanil posizionato prima dell'intervento, che rimane in posizione per 3 giorni.
  6. Completa due controlli postoperatori al giorno sul suino per 3 giorni. In genere, i suini non sperimentano aritmia o infarto durante questo periodo.
    NOTA: Tenere presente che intorno al 14° giorno postoperatorio è più probabile che si verifichino una chiusura ameroidea precoce e/o un'aritmia ventricolare spontanea. I gruppi possono risolvere questo periodo di tempo con farmaci antiaritmici profilattici, come l'amiodarone o la lidocaina, che vengono esaminati nella discussione. Inoltre, può essere utilizzato il monitoraggio ECG continuo; Tuttavia, è piuttosto laborioso e difficile da mantenere sui suini.

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Risultati

In due decenni di esecuzione della procedura di cui sopra, il tasso di sopravvivenza è di circa l'80%10,11. La maggior parte dei decessi si verifica circa 2 settimane dopo l'intervento, spesso a causa di aritmia ventricolare irreversibile e spontanea al momento della chiusura ameroide. Su più necroscopie precedenti, i reperti tipici mostrano un ameroide posizionato correttamente con minima formazione di cicatrici acute del ventricolo sinistro, confermando la diag...

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Discussione

Il vantaggio principale dell'utilizzo di un costrittore ameroide è la semplicità del dispositivo; Tuttavia, ciò presenta limitazioni nell'incapacità di controllare i tassi di chiusura o il grado di stenosi intorno all'arteria coronaria. Ciò può portare a variabilità nell'induzione dell'ischemia miocardica. Le alternative all'uso di costrittori ameroidi includono l'uso di fascette di seta, occlusori idraulici o il posizionamento seriale di sonde di flusso 12,13,14,15,16....

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno divulgazioni o conflitti di interesse.

Ringraziamenti

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health con i seguenti numeri di sovvenzione: T32HL16051703 (K.C.M., C.S., D.D.H, M.K.), R01HL46716 (F.W.S) e R01HL128831 (F.W.S). Vorremmo ringraziare il personale veterinario del Rhode Island Hospital e della Brown University per il loro eccezionale lavoro e supporto nella nostra moltitudine di progetti.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
#10 BisturiMedlineMDS15310
0,9% soluzione salinaDechra/Vetivex17033-492-50Velocità: 5 ml/kg durante il caso
0-Cravatte di setaEthiconSA76GLegare l'appendice atriale sinistra
1-0 PDS II su punta smussata CTEthiconZ359TChiudere lo spazio delle nervature
2% di lidocainaFeniceDosaggio: 2– 5 mg/kg
Sutura di seta 2-0 su cono SHEthiconK833HPuntina pericardio
Ago calibro 28Veterinario di Patterson78032728Per iniezione di microsfere
3 aghi da 18GVeterinario di Patterson78032793Per prelevare farmaci
3-0 Vicryl su un RB TaperEthiconVCP215HChiudi pericardio
3-0 Vicryl Taglio inversoEthiconVCP442HChiudere gli strati muscolari e dermici profondi
4-0 MonocrylEthiconMCP496GChiudi la pelle
Sutura in polipropilene 6-0ValentinaJS617NPer la riparazione di emergenza dell'atrio
Tutti gli strumenti chirurgiciSteris e MedlineRichiede un rappresentante di venditaTutti comunemente presenti nelle sale operatorie degli ospedali
Costringitori ameroidiStrumenti di ricerca SW, Inc.CS-2.00-TITipo: titanio (da 2,0 cm a 3,0 cm)
Analgesia: BuprenorfinaHospiraMarchio: BupredineDosaggio: 0,03 mg/kg
Analgesia: cerotto al fentanilCovetrus77870Dosaggio: 4 mg/kg
Anestesia: TelazolZoetis(tiletamina e zolazepam)Dosaggio: 4,4 mg/kg
Anestesia: xilazina (Rompun)DechraN/ADosaggio: 2,2 mg/kg
Clorexidina 4%BD E-Z Scrub371073Preparazione chirurgica
Tubo endotracheale cuffiatoRUSCH7-0 in generePotrebbe essere necessario di dimensioni diverse a seconda delle dimensioni e del peso del suino
Sistema di monitoraggio ECGMarchio medioN/AMonitor multiparametrico
ElettrocauterizzazioneSpecialista Bovie ProANNI 1250
Excede (Ceftiofur)Covetrus23814Iniezione IM monodose
STERIsfere d'oro BioPAL, Inc.C-15H20Quantità: 5 cc per intervento chirurgico
Isoflurano, USPDechraDosaggio: 0,75%– 3.0%
Mini anse bianche per vasi (rilevabili ai raggi X)DeRoyal30-711Per isolare l'LCx
Siringhe multiple da 5 ccMedlineTMOSS05LPer iniezioni multiple
NitroglicerinaBaxterNitroglicerina in iniezione di destrosio al 5% (200mcg/mL)Spray 2– 3 cc per via topica
Catetere in gomma rossaSalute Cardinale888766008Posizionare nella cassa per estrarre l'aria
Guanti steriliBis820955
Sistema di aspirazioneGOMCO4042Meglio se aspirazione a parete della propria struttura
Punta di aspirazione: YankauerMedlineDYND50130
Teli chirurgiciPacchetto di chirurgia generale veterinaria Patterson789294364 piccoli teli adesivi e un grande telo per laparotomia
Lubrificante chirurgicoSurgiLube0281-0205-43Deve essere sterile
Eparina sistemicaCovetrus82496Dosaggio: 80 UI/kg
Suini dello YorkshireCBSET, Inc.N/AIdealmente intorno alle 11 settimane

Riferimenti

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