Articolo di ricerca

Il lansoprazolo migliora la funzione neurologica a lungo termine alleviando lesioni intestinali in un modello murino di emorragia intracerebrale

DOI:

10.3791/69596

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16 gennaio 2026

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Gastroenterology, Yantaishan Hospital, 2School of Pharmacy, Key Laboratory of Molecular Pharmacology and Drug Evaluation, Ministry of Education, Collaborative Innovation Center of Advanced Drug Delivery System and Biotech Drugs in Universities of Shandong, Yantai University, 3Shandong Xiehe University

In questo articolo

Sommario

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Un modello murino indotto dalla collagenasi di emorragia intracerebrale (ICH) è stato trattato con lansoprazolo. Il lansoprazolo non solo alleviava i danni intestinali causati dall'ICH e riduceva i livelli di lipopolisaccaridi (LPS) e IL-1β, ma inibiva anche l'infiammazione cerebrale. Il lansoprazolo ha migliorato l'apprendimento e la memoria (funzione neurologica a lungo termine) dei topi con ICH.

Abstract

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L'emorragia intracerebrale (ICH) può compromettere il tratto gastrointestinale e causare lesioni intestinali, contribuendo a esiti clinici negativi. Questo studio ha indagato gli effetti del lansoprazolo sulla lesione intestinale e sulla funzione neurologica nei topi con ICH. I topi sono stati iniettati stereotaticamente con collagenasi per stabilire un modello ICH. Sono state valutate la funzione neurologica, il contenuto di acqua cerebrale, la permeabilità della barriera emato-encefalica, le lesioni intestinali e la permeabilità intestinale. Sono stati inoltre analizzati i livelli di LPS e IL-1β nel sangue e nel cervello. Il trattamento con lansoprazolo è stato associato a un alleviamento del danno intestinale, a livelli ridotti di LPS e IL-1β nel sangue e nel cervello, a una diminuzione del contenuto di acqua cerebrale e all'inibizione dell'infiammazione cerebrale nei topi ICH. Sebbene la somministrazione di lansoprazolo non abbia portato a un miglioramento delle prestazioni nei test di Garcia, posizionamento degli arti anteriori e rotatorio (funzione neurologica a breve termine), ha significativamente migliorato l'apprendimento e la memoria (funzione neurologica a lungo termine). Questi risultati indicarono che il trattamento con lansoprazolo era associato a un miglioramento degli esiti neurologici a lungo termine e a una riduzione del danno intestinale nei topi ICH.

Introduzione

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L'ictus emorragico presenta alti tassi di mortalità e disabilità. Recentemente, la prevalenza dell'ictus in Cina è aumentata, rendendola la principale causa di morte1. Sebbene meno comune, l'emorragia intracerebrale (ICH) è decisamente più letale dell'ictus ischemico. Gli studi riportano un tasso di mortalità del 40% entro 1 mese dall'ICH; Inoltre, circa il 75% dei sopravvissuti non riesce a vivere in modo indipendente 1 anno dopo2.

Il cervello comunica con il tratto gastrointestinale attraverso diversi percorsi, tra cui il nervo vago, il sistema nervoso enterico e il metabolismo microbico intestinale. L'asse cervello-intestino è un sistema regolatorio ben riconosciuto e clinicamenterilevante 3. La mucosa intestinale regola l'assorbimento di acqua, elettroliti e nutrienti, impedendo al contempo l'ingresso di patogeni e tossine nel flusso sanguigno. L'ICH può compromettere questa barriera intestinale e scatenare lesioni gastrointestinali. La disfunzione della barriera, a sua volta, contribuisce a malnutrizione, immunosoppressione e scarsi risultaticlinici 4. L'aumento della permeabilità intestinale indotto dalla ICH permette a sostanze endogene dannose di entrare nel flusso sanguigno, scatenando risposte infiammatorie sistemiche e sindrome da disfunzione multiorgano. Il danno alla mucosa intestinale dopo l'ICH può persino permettere ai batteri intestinali di traslocarsi nel flusso sanguigno, potenzialmente portando a infezionisistemiche 5. Molti pazienti sviluppano dismotilità intestinale, disbiosi microbica, sanguinamento mucoso e sepsi. Uno studio precedente ha mostrato che l'ICH causava la migrazione di patogeni intestinali e tossine verso ilcervello 6.

Il lansoprazolo, un inibitore della pompa protonica (IPP), inibisce irreversibilmente la pompa protonica e quindi riduce la secrezione di acido gastrico. Viene utilizzata nel trattamento delle ulcere gastriche e duodenali, dell'esofagite erosiva, della malattia da reflusso gastroesofageo e delle ulcere gastriche associate a farmaci antinfiammatori nonsteroidei 7. Uno studio precedente ha indicato che la profilassi dei PPI ha influenzato negativamente gli esiti per i pazienti nell'ictusischemico 8. Altri studi pubblicati suggeriscono un'associazione tra l'uso di PPI e il declino cognitivo. Uno studio epidemiologico ha mostrato che i pazienti a cui venivano somministrati IPP avevano un rischio aumentato di sviluppare demenza e morbo diAlzheimer 9. Uno studio di coorte prospettico che confrontava utenti di PPI a lungo termine con non utilizzatori ha rilevato che l'uso di PPI era associato a un aumento del rischio di demenza, e gli autori hanno sconsigliato l'uso di PPI in pazienti a rischio come misurapreventiva 10. Il presente studio è stato condotto per indagare gli effetti del lansoprazolo sulla lesione intestinale così come sulla funzione neurologica a breve e lungo termine (in particolare apprendimento e memoria) nei topi con ICH. Ipotizziamo che il lansoprazolo possa inibire la permeazione della LPS in virtù dei suoi effetti protettivi della barriera intestinale, alleviando l'infiammazione sistemica e neurologica e quindi migliorando la funzione neurologica nei topi ICH.

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Protocollo

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Gli esperimenti sono stati condotti secondo la Guida per la Cura e l'Uso degli Animali da Laboratorio dei National Institutes of Health (Pubblicazione NIH n. 8023, revisionata nel 1978). Il protocollo è stato approvato dal Comitato Etico dell'Università di Yantai (Approvazione n. YTDX20240526). I materiali pericolosi venivano smaltiti secondo i protocolli istituzionali sui rifiuti chimici. La Figura 1 illustra uno schema del disegno sperimentale. I reagenti e le attrezzature utilizzate sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Dettagli sugli animali

I maschi di topi CD-1 del peso 22-25 g erano ospitati in una stanza con un ciclo di luce e scurezza di 12/12 ore. Gli animali erano liberi di prendere cibo e acqua.

2. Preparazione del modello mouse ICH

Il modello murino dell'ICH è stato stabilito secondo un precedente rapporto11. Per un breve periodo, i topi sono stati anestetizzati con xilazina (10 mg/kg) e ketamina (90 mg/kg), poi posizionati in un sistema stereotassico. Un piccolo foro di scavatura è stato praticato nella sutura coronale destra (2,2 mm laterale alla linea mediana, 0,2 mm posteriore alla bregma). Una microsiringa è stata inserita nel cervello destro a una profondità di 3,5 mm dalla superficie del cranio. Utilizzando una micropompa d'infusione, la collagenasi batterica (0,075 U in 0,5 μL di soluzione salina tamponata con fosfato [PBS]) è stata infusa a una velocità di 0,15 μL/min. L'ago è stato ritirato delicatamente dopo 5 minuti. I topi del gruppo finto ricevevano un volume equivalente di PBS invece che di collagenase. Ho sigillato il foro della bava con cera ossea e l'incisione al cuoio capelluto è stata suturata. La temperatura corporea degli animali veniva mantenuta a 37°C fino al risveglio.

3. Disegno sperimentale

I maschi di topi CD-1 sono stati assegnati casualmente a tre gruppi: sham, modello e lansoprazolo. Il modello ICH è stato stabilito come descritto sopra. Trenta minuti dopo l'induzione dell'ICH, i topi del gruppo lansoprazolo hanno ricevuto il lansoprazolo a una dose di 30 mg/kg (la dose di lansoprazolo è stata selezionata secondo un rapportoprecedente 12), somministrato una volta al giorno per tre giorni consecutivi. I topi nei gruppi sham e modello hanno ricevuto iniezioni intraperitoneali di PBS. A 3 giorni dall'ICH, la funzione neurologica a breve termine è stata valutata utilizzando il test di Garcia, il test di posizionamento dell'arto anteriore e il test del rotodo. Il giorno 29 dopo l'induzione dell'ICH, sono stati condotti i nuovi test di riconoscimento degli oggetti e del labirinto d'acqua per valutare la funzione neurologica a lungo termine.

4. Test Garcia

Due ricercatori, accecato al gruppo, hanno eseguito il test Garcia secondo un protocollo13 precedentemente segnalato. La funzione neurologica è stata valutata utilizzando un sistema di punteggio che variava da 0 a 21. La valutazione consiste in sette sottotest, ciascuno con un punteggio da 0 a 3 (0 = peggiore, 3 = migliore).

5. Test di posizionamento dell'arto anteriore

Dopo il test di Garcia, il test di posizionamento dell'arto anteriore è stato eseguito secondo un metodoprecedentemente descritto 14. I topi venivano tenuti in posizione verticale, paralleli al piano del tavolo, permettendo alle loro vibrisse di sfiorare la superficie. La posizione degli arti anteriori è stata osservata in 10 tentativi consecutivi. La percentuale di posizionamento dell'arto anteriore sinistro è stata calcolata come: Posizione dell'arto anteriore sinistro / (Posizionamento dell'arto anteriore sinistro + Posizionamento dell'arto anteriore destro) × 100%.

6. Test rotatorio

Dopo il test di posizionamento dell'arto anteriore, i topi sono stati posizionati su una barra rotante a 5 giri al minuto per 3 minuti per l'addestramento. La canna è stata accelerata da 5 a 30 giri/min in 4 minuti. La durata in cui ciascun topo è rimasto sulla bacchetta è stata registrata in un periodo di 5 minuti, mentre la latenza di fuga èstata di 15.

7. Saggio sulla permeabilità intestinale e sull'edema cerebrale

Dopo il test rotatoriod, sei topi di ogni gruppo sono stati selezionati casualmente. Secondo il metodoprecedente 16, il FITC-dextrano veniva somministrato intragicastricamente a una dose di 300 mg/kg. Tre ore dopo, i topi sono stati anestetizzati con isoflurano e il sangue è stato raccolto dal plesso venoso retro-orbitale, centrifugato a 4 °C e 11.000 × g per 5 minuti. Il contenuto di FITC-dextrano è stato analizzato utilizzando un lettore di lastre a fluorescenza a 485 nm di eccitazione e 528 nm di emissione. Gli animali venivano poi decapitati e l'emisfero destro del cervello veniva raccolto e pesato per ottenere il peso umido. Il tessuto è stato essiccato a 100 °C per 24 ore per determinare il peso secco. Il contenuto di acqua cerebrale (%) è stato calcolato come: [(Peso umido − Peso secco) / Peso umido] × 100%.

8. Valutazione della permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB)

Dopo il test rotatoriod, sei topi di ciascun gruppo sono stati selezionati casualmente per valutare la permeabilità del BBB. Una soluzione blu di Evans al 2% è stata somministrata intraperitonealmente a 4 mL/kg. Tre ore dopo, i topi sono stati anestetizzati con isoflurano e la perfusione transcardica è stata eseguita utilizzando PBS. L'emisfero destro del cervello è stato omogeneizzato al 50% di acido tricloroacetico con un rapporto di 3:1 (tessuto cerebrale: acido tricloroacetico). L'omogeneato è stato centrifugato a 15.000 × g e 4 °C per 20 minuti. Successivamente, 500 μL del sovrantantante venivano mescolati con 500 μL di etanolo al 70% e incubati durante la notte a 4 °C al buio. La concentrazione di Evans blue è stata misurata a 610 nm e quantificata utilizzando una curva standard. I dati sono presentati come μg di blu di Evans per mg di tessuto cerebrale.

9. Esame istopatologico dell'intestino e del cervello

Dopo il test rotatorio, tre topi di ciascun gruppo sono stati selezionati casualmente. I topi sono stati anestetizzati con isoflurano. Il jegiuno, l'ileone e il cervello sono stati raccolti e fissati al 10% di formaldeide. I tessuti sono stati sezionati a uno spessore di 5 μm e è stata eseguita una colorazione con ematossilina-eosina (HE). L'esame istopatologico dell'intestino e del cervello è stato condotto al microscopio da due sperimentatori che erano accecati ai compiti di gruppo. Il numero di microglie che circondano l'ematoma è stato contato in sezioni rappresentative. I conteggi cellulari sono stati effettuati in cinque campi visivi arbitrari distribuiti in tre sezioni per animale.

10. Misurazione di LPS e IL-1β

Dopo il test rotatoriod, sei topi di ogni gruppo sono stati selezionati casualmente. I topi sono stati anestetizzati con isoflurano e il sangue è stato raccolto. I campioni di sangue sono stati centrifugati a 5.000 × g e 4 °C per 10 minuti, e il siero è stato raccolto. L'emisfero destro del cervello è stato prelevato e sono stati preparati omogeneati cerebrali in un rapporto di 1:3 (peso cerebrale in grammi rispetto al volume PBS in millilitri). Gli omogeneati sono stati centrifugati a 12.000 × g e 4 °C per 10 minuti. Le concentrazioni proteiche nel surnatante sono state determinate utilizzando un kit BCA. I livelli di LPS e IL-1β sia nel siero che nell'omogeneato cerebrale sono stati misurati utilizzando kit ELISA, seguendo le istruzioni del produttore.

11. Microscopia elettronica a trasmissione

Per l'esame microscopico elettronico, tre animali di ogni gruppo sono stati selezionati casualmente dopo il test rotatorio. I topi sono stati anestetizzati con isoflurano e hanno subito una perfusione transcardiaca con glutaraldeide al 2% e paraformaldeide al 2,5% in PBS 0,1 M (seguendo protocolli istituzionalmente approvati). Il cervello, il jegiuno e l'ileo sono stati poi prelevati e inseriti al 2% di glutaraldeide in un tampone cacodilato di 0,1 M (pH 7,4) a 4 °C durante la notte. I campioni sono stati successivamente trasferiti a tetrossido di osmio all'1% per 1 ora a temperatura ambiente. I tessuti sono stati tagliati in sezioni ultrasottili (50 nm). Dopo la disidratazione, le sezioni venivano colorate con acetato di uranile e citrato di piombo per l'osservazione al microscopio elettronico a trasmissione. Tutte le sezioni sono state valutate in modo cieco e fotografate con un microscopio elettronico a trasmissione.

12. Riconoscimento di oggetti nuovi

A 29 giorni dalla modellazione dell'ICH, è stato eseguito il nuovo test di riconoscimento degli oggetti per valutare la funzione di apprendimento e memoria dei topi. Il primo giorno, nessun oggetto è stato inserito nell'apparecchio (lunghezza: 40 cm, larghezza: 40 cm, altezza: 40 cm), permettendo ai topi di esplorare liberamente per 5 minuti. Il secondo giorno, due oggetti identici sono stati inseriti nell'apparecchio e ai topi è stato permesso di esplorarli per 5 minuti. Ventiquattro ore dopo, uno degli oggetti fu sostituito da uno nuovo. I topi hanno esplorato di nuovo i due oggetti per 5 minuti. Il tempo di esplorazione veniva registrato quando il naso del topo toccava un oggetto o quando la sua testa era orientata verso l'oggetto entro una distanza di 1 cm. Il tempo dedicato all'esplorazione dell'oggetto originale è stato misurato e calcolato. Un tempo di esplorazione più lungo dell'oggetto nuovo indica una migliore capacità di apprendimento e memoria.

13. Labirinto d'acqua Morris

A 32 giorni dalla modellazione dell'ICH, le funzioni di apprendimento e memoria sono state valutate utilizzando il labirinto acquatico Morris. L'apparato consisteva in una vasca circolare (diametro: 100 cm, altezza: 40 cm) riempita d'acqua (profondità: 25 cm) mantenuta a 22 °C ± 1 °C. Una piattaforma di fuga (diametro: 9 cm) era sommersa a 1 cm sotto la superficie dell'acqua. Nel test di navigazione, i topi hanno subito quattro prove al giorno. Il tempo necessario per trovare la piattaforma è stato registrato come latenza di fuga. I topi che non riuscivano a localizzare la piattaforma entro 60 secondi venivano gentilmente guidati verso di essa. Il quinto giorno è stato condotto un test di sonda a 60 secondi. La funzione di memoria veniva valutata registrando la latenza di fuga, il numero di attraversamenti della piattaforma e il tempo trascorso nel quadrante bersaglio. I dati sono stati analizzati utilizzando software di tracciamento video.

14. Analisi statistica

I dati sono stati analizzati utilizzando il software GraphPad Prism versione 7.0. I risultati sono presentati come deviazione media ± standard. Il test di Shapiro-Wilk è stato utilizzato per valutare se i dati di ciascun gruppo seguissero una distribuzione normale. Le differenze tra i gruppi sono state analizzate tramite ANOVA unidirezionale seguite dal test post hoc di Tukey. Per i confronti non parametrici, è stato utilizzato il test di Kruskal-Wallis seguito dal test di Dunn. Un p-valore di <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

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Risultati

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Effetti del lansoprazolo sulla funzione neurologica a breve termine nei topi con ICH

Rispetto al gruppo finto, i topi del gruppo ICH hanno mostrato punteggi significativamente più bassi nel test di Garcia (p < 0,01). Tuttavia, i topi del gruppo con lansoprazolo non hanno mostrato punteggi Garcia migliorati rispetto al gruppo ICH (p > 0,05) (Figura 2A). Analog...

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Discussione

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La lesione intestinale è una complicanza comune nei pazienti con ICH. I danni intestinali indotti da ICH possono portare a malnutrizione, ricovero prolungato, risultati negativi e persinomortalità 17. Utilizzando un modello animale ICH, questo studio ha dimostrato per la prima volta che il lansoprazolo attenua il danno intestinale nei topi ICH. Sebbene il lansoprazolo non abbia mostrato effetti benefici sulla funzione neurologica a breve termine, ha migliorato sig...

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Dichiarazioni

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Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Ringraziamenti

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Ringraziamo Angela Morben di Liwen Bianji (Edanz) (www.liwenbianji.cn/) per aver modificato il testo inglese di una bozza di questo manoscritto. Il presente studio è stato sostenuto da sovvenzioni del Taishan Scholar Funding Project della provincia di Shandong.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Kit BCABeyotime BiotechnologyP0009
CollagenasiSigma-Aldrich128M4107v
Tintura blu EvansSigma-AldrichMKCG7507
FITC-dextranoSigma-Aldrich46944
GraphPad Prism 7.0Software statistico GraphPad, Boston,
MA, USA, www.graphpad.com		Prisma 7.0
Lansoprazolo Shandong Yuxin pharmaceutical Co., Ltd.524093053
Kit LPS ELISACusabio biotech Co., Ltd.M25036407
TopiJinan Pengyue Experimental Animal Breeding Co., Ltd.SCXK20220006 
Pompa a microinfusioneStrumenti di Precisione MondialeMicro 3
Microseringa   Hamilton CompanySYR 10 & mu; L
Microscopio Olympus & nbsp;Olympus Co., Ltd.IX-70
Rotarod Panlab Co., Ltd.LE8205
Fotogramma stereotassicoKopf InstrumentsModello 902-A
TNF-α Kit ELISABeyotime BiotechnologyPI301
Microscopio elettronico a trasmissioneJEOL Ltd.JEM-100SX
Software per il tracciamento video & nbsp;Panlab Co., Ltd.Smart 3.0

Riferimenti

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