Costruzione e validazione di un nomogramma per identificare l'ostruzione mucosa in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva

Summary

Questo studio mirava a identificare predittori clinici indipendenti di piccoli tappi di muco delle vie aeree rilevati dalla tomografia computazionale (TC) nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e a costruire e convalidare un nomogramma per una previsione individualizzata del rischio.

Abstract

L'impazione del piccolo muco delle vie aeree nella tomografia computerizzata toracica (TC) è un riscontro clinicamente significativo nella broncopatia ostruttiva cronica (BPCO), associata a un declino accelerato della funzione polmonare, maggiore frequenza di esacerbazioni acute e maggiore suscettibilità alle infezioni respiratorie. Tuttavia, attualmente manca uno strumento predittivo validato per identificare i pazienti a rischio di tappi di muco rilevati dalla TC. Questo studio mirava a sviluppare e convalidare un nomogramma per prevedere l'ostruzione del muco delle vie aeree in pazienti con BPCO. Abbiamo arruolato retroattivamente 212 pazienti con BPCO dallo Shenzhen Second People's Hospital (gennaio 2021-giugno 2022), di cui 47 avevano tappi di muco confermati per TC (gruppo tappi di muco, MP) e 165 no (gruppo non tappi di muco, NMP). Sono state utilizzate analisi univariate e caratteristiche operative del ricevitore (ROC) per identificare i predittori candidati. È stata condotta una regressione logistica multivariata per costruire il modello predittivo finale, che è stato poi trasformato in un nomogramma. La validazione interna veniva effettuata tramite campionamento bootstrap (1000 iterazioni). Bronchiectasi, rinosinusite cronica (CRS), indice di massa corporea (BMI), flusso espiratorio forzato al 25–75% del previsto (FEF25–75%pred), rapporto volume/capacità polmonare totale residua (RV/TLC) e 25-idrossivitamina D [25(OH)D] sirica sono stati identificati come fattori di rischio indipendenti per i tappi di muco CT. Il nomogramma ha dimostrato un eccellente valore predittivo con un AUC di 0,9611. Le curve di calibrazione e le analisi delle curve decisionali hanno dimostrato una buona utilità clinica. La validazione interna bootstrap supportava ulteriormente la stabilità predittiva del modello. Questa nomogramma fornisce uno strumento pratico e personalizzato per facilitare l'identificazione precoce e la gestione personalizzata dei pazienti con BPCO a rischio di ostruzione del muco delle vie aeree piccole.

Introduction

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è caratterizzata da una limitazione persistente e in gran parte irreversibile del flusso d'aria. L'Organizzazione Mondiale della Sanità afferma che si prevede che diventerà la terza causa di morte a livello globale entro il 2030¹. La malattia si innata principalmente nelle piccole vie aeree (vie aeree con diametro interno inferiore a 2 mm), che rappresentano un sito fondamentale della patologia della BPCO. I cambiamenti strutturali e infiammatori in queste regioni spesso precedono l'emergere dei sintomi clinici di diversi anni, ma contribuiscono in modo sostanziale all'ostruzione del flusso d'aria. I segni patologici della malattia delle vie aeree piccole nella BPCO includono l'infiltrazione da parte delle cellule infiammatorie,2,3,4 il compromissione dei meccanismi di difesa epiteliale ^5,6 il rimodellamento delle vie aeree e la^{fibrosi 7,8,9} e la formazione di tappi mucosi (MP)^10,11.

I tappi di muco delle vie aeree nella BPCO rappresentano un accumulo patologico di muco all'interno del lume delle vie aeree, causando una limitazione del flusso^{d'aria 12}. La formazione di tappi mucosi è associata a un ambiente pro-infiammatorio, caratterizzato da un elevato conteggio di eosinofili e da una regolazione all'alto dell'espressione del gene delle citochine^{di tipo 2 13}. Un eccesso di muco intraluminale compromette la diffusione dell'ossigeno e causa ipossia nelle cellule epiteliali delle vie aeree, creando condizioni favorevoli alla colonizzazione batterica persistente e a infezioni ricorrenti delle vie respiratorie^{inferiori 14}. Queste infezioni aggravano la gravità della malattia e aumentano il rischio^{di mortalità 15}. L'aumento della secrezione di muco delle vie aeree è stato inoltre identificato come precursore di eventi di esacerbazione acuta nella^{BPCO 16}. Questo evidenzia la necessità critica di una diagnosi precoce e una comprensione meccanicistica dei fattori che contribuiscono ai tappi di muco nei pazienti con BPCO.

Una serie di fattori di rischio sono stati associati alla formazione di tappi di muco delle vie aeree nelle malattie croniche delle vie aeree, incluse infezioni^{virali 17,18}, colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa ^19,20 episodi acuti ricorrenti di esasperazione, compromisso della funzione polmonare misurata da volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)²¹, storia del^{fumo 22}, livelli elevati di perossidasi eosinofila²³concentrazioni di proteine intrabronchiali mucina 5B (MUC5B) e livelli di 25-idrossivitamina D (25(OH)D), oltre a infezioni attribuibili a micoplasma e specie di Aspergillus^. 24,25,26. Tuttavia, il profilo di rischio specifico per lo sviluppo di tappi mucosi nei pazienti con BPCO rimane incompletamente caratterizzato, e l'utilità prognostica dei singoli fattori di rischio isolatamente è limitata.

Un approccio multifattoriale che integra diversi predittori può generare una stratificazione del rischio più significativa dal punto di vista clinico. I nomogrammi sono stati ampiamente applicati in diverse specialità mediche, tra cui oncologia, cardiologia e pneumologia, per facilitare previsioni di sopravvivenza, stratificazione del rischio e decisioni^{terapeutiche 27}. Offrono un modo sfumato e interpretabile per catturare interazioni complesse tra diverse variabili cliniche. Nonostante la loro ampia utilità, non esiste un nomogramma validato per prevedere i tappi di muco rilevati dalla TC nei pazienti con BPCO. Questo studio colma questa lacuna identificando fattori di rischio indipendenti per la formazione di tappi mucosi nella BPCO e sviluppando un nomogramma predittivo convalidato per consentire una valutazione individualizzata del rischio. Uno strumento del genere potrebbe essere facilmente integrato nei processi di gestione della BPCO, in particolare nei centri con accesso all'imaging HRCT e alla spirometria, per supportare interventi mirati precoci e ridurre il carico delle esacerbazioni nei pazienti a rischio.

Protocol

Il presente studio è stato approvato dal Comitato Etico del Secondo Ospedale Popolare di Shenzhen (Protocollo n. 20193357024). Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i partecipanti o dai loro rappresentanti legali prima dell'iscrizione.

Popolazione e metodologia di studio

Questo studio è stato progettato come uno studio di coorte retrospettivo a centro singolo. Sono stati esaminati i referti medici dei pazienti con diagnosi primaria di BPCO presso il Dipartimento di Medicina Respiratoria del Shenzhen Second People's Hospital, da gennaio 2021 a giugno 2022. Tutti i pazienti adulti (≥18 anni) con una diagnosi primaria di BPCO sono stati inizialmente sottoposti a screening utilizzando la codifica e la revisione delle cartelle cliniche della Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD-10) dal sistema elettronico di cartelle cliniche (EMR) dell'ospedale.

Criteri di inclusione

(1) Diagnosi confermata di BPCO in conformità con le linee guida della Global Initiative for chronic obstructive polmonary disease (GOLD); (2) Disponibilità di tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace eseguita entro una settimana dal ricovero; (3) Disponibilità di spirometria completa e dati di laboratorio; e (4) Almeno un anno di dati di follow-up per il monitoraggio delle esacerbazioni acute.

Criteri di esclusione

(1) Infezioni polmonari attive (ad esempio, polmonite o tubercolosi) al momento dell'imaging HRCT; (2) Malignità polmonare convivente; (3) Interventi chirurgici toracici precedenti con potenziale impatto sull'anatomia delle vie aeree; e (4) Dati clinici critici mancanti o immagini non valutabili a causa di artefatti di movimento. Dopo l'applicazione di questi criteri, è stata arruolata una coorte finale di 212 pazienti, composta da 47 pazienti nel gruppo mucoso positivo (MP) e 165 pazienti nel gruppo non-muco plug (NMP). Immagini rappresentative HRCT sono illustrate nella Figura 1. I pazienti del gruppo NMP (n = 165) hanno svolto il ruolo di controlli interni, permettendo il confronto statistico di caratteristiche cliniche, indici di funzione polmonare e biomarcatori di laboratorio tra gruppi. Tutte le analisi sono state condotte su questa coorte controllata internamente per supportare lo sviluppo di modelli guidati da ipotesi.

Raccolta dati

L'estrazione dei dati seguiva un protocollo strutturato e sequenziale. Le variabili demografiche raccolte includevano età, sesso, indice di massa corporea (BMI) e stato di fumo. Le variabili della storia clinica comprendevano la durata della BPCO, la frequenza di esacerbazioni acute e le comorbidità. Parametri di spirometria recuperati tra cui FEV1%, FEV1 a capacità vitale forzata (FVC), capacità vitale (VC), flusso espiratorio forzato (FEF25–75%pred), volume residuo (RV), capacità polmonare totale (TLC) e rapporto RV/TLC. Gli indici di laboratorio includevano immunoglobulina totale E (IgE) sirica, 25-idrossivitamina D(25(OH)D), calcio sierico (Ca²⁺), fosforo, antigene carboidrato (CA199), ossido nitrico espirato frazionario (FeNO) e ossido nitrico conduttore delle vie aeree (CaNO). Lo screening per la comorbidità includeva sinusite, asma, bronchiectasi, colonizzazione fungina e batterica, e malattie cardiovascolari e metaboliche. Tutti i dati sono stati recuperati dal sistema elettronico di cartelle cliniche (EMR) dell'ospedale. Le immagini HRCT sono state accessibili dall'archivio del sistema di archiviazione e comunicazione delle immagini (PACS) dell'ospedale. I dettagli del software e delle attrezzature utilizzate in questo studio sono forniti nella Tabella dei Materiali. Non venivano utilizzati reagenti fisici né materiali di laboratorio; Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando dati clinici e radiologici esistenti. Tutti i dati dei pazienti sono stati esaminati da due investigatori indipendenti. I dati mancanti venivano gestiti utilizzando il metodo di imputazione non parametrica 'missForest' implementato in R, per minimizzare la distorsione nelle analisi multivariate.

Criteri diagnostici HRCT per tappi mucosi

Tutti i pazienti hanno sottoposto una HRCT utilizzando protocolli di imaging istituzionali standardizzati. I tappi di muco sono stati definiti radiologicamente su tacce assiali TAC identificate come strutture tubolari o ramificate di attenuazione dei tessuti molli che occupano un lumen delle vie aeree, visibili su almeno due fette assiali contigue, coerenti con i criteri diagnostici pubblicati. Solo i casi con opacità chiaramente demarcate, segmentarie o subsegmentali delle vie aeree con attenuazione dei tessuti molli simile a quella dei tessuti molli e non attribuibili a artefatti o bronchiectasi sono stati etichettati come positivi al tappi mucosi. L'imaging HRCT è stato eseguito utilizzando uno scanner CT Siemens SOMATOM Definition AS (128-slice) con i seguenti parametri di acquisizione: spessore della fetta 1,0 mm, intervallo di ricostruzione 0,75 mm e uso del kernel ad alta risoluzione B70f. Le immagini sono state esaminate nelle impostazioni standard delle finestre polmonari (larghezza della finestra: 1600 unità di Hounsfield [HU]; Livello finestra: 600 HU. Due radiologi toracici certificati con oltre 8 anni di esperienza hanno esaminato indipendentemente tutte le scansioni. I casi con discrepanze interpretative sono stati risolti tramite discussione consensuale. I criteri diagnostici sono stati applicati in modo uniforme in tutti i casi per garantire la coerenza della classificazione.

Costruzione, valutazione e validazione del nomogramma

È stato sviluppato un nomogramma per prevedere i tappi di muco rilevati dalla TC nei pazienti con BPCO basandosi sui risultati di regressione logistica multivariata. Il modello finale ha incorporato i seguenti predittori indipendenti: bronchiectasi, rinosinusite cronica (CRS), esacerbazioni acute (AE), IMC, FEF25–75% pred, rapporto RV/TLC e livelli sierici di 25(OH)D. A ogni predittore viene assegnato un punteggio su una scala orizzontale; I punteggi individuali vengono sommati per ottenere un punteggio totale, che corrisponde a una probabilità prevista di presenza di tappi mucosi sulla scala di probabilità di output. Il nomogramma è stato sottoposto a validazione interna tramite ricampionamento bootstrap (1000 iterazioni) per valutare l'accuratezza predittiva e la discriminazione utilizzando curve di calibrazione (AUC e ROC).

Analisi statistiche

Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando R versione 4.1.2 e IBM SPSS Statistics versione 25.0. I dati categorici erano espressi come frequenze e percentuali; i confronti tra i gruppi sono stati effettuati utilizzando il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher, secondo le opportunità. I dati continui con distribuzione normale sono stati espressi come deviazione media ± standard (SD) e confrontati utilizzando il test t dei campioni indipendenti; i dati continui non normalmente distribuiti sono stati espressi come mediana (intervallo interquartile (IQR)) e confrontati utilizzando il test U di Mann-Whitney. Variabili con P < 0,1 nell'analisi di regressione logistica univariata sono state incluse nel modello, coerente con la pratica standard nello sviluppo di modelli predittivi. I pacchetti R utilizzati erano "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" e "missForest". La costruzione del nomogramma veniva implementata utilizzando le funzioni lrm e nomogram del pacchetto rms. Le curve ROC e i valori AUC venivano calcolati utilizzando le funzioni roc e auc dal pacchetto pROC. Le curve di calibrazione venivano generate con la funzione calibrate in RMS. L'analisi della curva di decisione (DCA) veniva eseguita utilizzando la funzione della curva decisionale dal pacchetto RMDA. L'imputazione dei dati mancanti veniva eseguita utilizzando la funzione missForest. La validazione interna di bootstrap (1000 iterazioni) veniva effettuata utilizzando il pacchetto di avvio. All'inizio dell'analisi veniva applicato un seed casuale fisso (set.seed[240708] per garantirne la riproducibilità. Un valore P di < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. La formula del modello di regressione logistica era:

glm(mucus_status ~ bronchiectasi + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, famiglia = "binomiale")

Results

Caratteristiche di base

Lo studio ha comprenduto una coorte di 212 pazienti con BPCO, suddivisi in due gruppi: 47 con tappi di muco (MP) e 165 senza tappi di muco (NMP). La presenza di tappi mucosi in questa popolazione con BPCO è stata riscontrata al 28,33%. L'analisi statistica, dettagliata nella Tabella 1, ha identificato differenze significative tra i gruppi MP e NMP in diverse metriche chiave. Questi includevano l'indice di massa corporea (BMI), la frequenza delle esacerbazioni acute (AE), la prevalenza di bronchiectasi e rinosinusite cronica, il flusso espiratorio forzato al 25–75% del volume polmonare (FEF25–75pred), il rapporto volume residuo/capacità polmonare totale (RV/TLC) e i livelli sierici di antigene carboidrato 199 (CA199) e 25-idrossivitamina D (25(OH)D), ciascuno con un valore P inferiore a 0,05. I pazienti con BPCO nel gruppo MP avevano AE significativamente più elevati, bronchiectasi combinata, sinusite, infezione fungina e indice CA199 rispetto al gruppo NMP (P < 0,05), e BMI, FEF 25–75% pred% e RV/TLC significativamente più bassi rispetto al gruppo NMP (P < 0,05). La Tabella 1 presenta le caratteristiche demografiche e cliniche di base delle coorti di BPCO, offrendo una panoramica dettagliata e quantitativa della popolazione studiata. Questa tabella è fondamentale per evidenziare le differenze cliniche e fisiologiche tra i gruppi MP e NMP tra i pazienti con BPCO, gettando così le basi per ulteriori analisi e interpretazioni cliniche.

Analisi di regressione logistica univariata

Per identificare potenziali predittori della formazione dei tappi mucosi, abbiamo inizialmente condotto analisi di regressione logistica univariata per le variabili cliniche e radiologiche sopra descritte. Diversi fattori hanno dimostrato associazioni con la presenza di tappi mucosi a una soglia P < 0,1 e sono stati quindi selezionati per ulteriori valutazioni. Questo criterio inclusivo ha contribuito a garantire che le variabili rilevanti non venissero escluse prematuramente. Questi candidati predittori sono stati successivamente sottoposti ad analisi ROC e a regressione logistica multivariata per sviluppare il modello predittivo finale.

Analisi ROC e valori ottimali di cutoff

In questo studio, l'impazione mucoide è stata definita come la variabile dipendente. Abbiamo selezionato otto variabili che mostrano differenze statisticamente significative tra i gruppi MP (mucoid impaction positive) e NMP (mucoid impaction negative) per l'analisi della curva delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC). I risultati di questa analisi sono presentati metodicamente nella Tabella 2. Inoltre, utilizzando l'analisi delle curve ROC, sono stati determinati i valori ottimali di soglia per queste variabili, con i risultati accuratamente documentati nella Tabella 3. In questo studio, i punti di soglia ottimali per le variabili sono stati determinati utilizzando l'indice massimo di Youden, come dettagliato nella tabella. Lo stato positivo al tappo di muco è stato definito in base ai criteri HRCT: presenza di densità dei tessuti molli all'interno del lume bronchiale che occupa almeno il 50% del diametro delle vie aeree, presente in almeno due tagli assiali consecutivi e compatibile con muco piuttosto che con artefatto o liquido. I valori di soglia per le variabili continue (ad esempio, FEF25–75, RV/TLC, vitamina D) sono stati determinati tramite analisi della curva ROC. La soglia ottimale per ciascuno è stata determinata utilizzando l'indice di Youden (sensibilità + specificità – 1), che identifica la soglia che massimizza simultaneamente sensibilità e specificità. Questo identifica il valore che massimizza sensibilità e specificità. Queste soglie sono state utilizzate per trasformare variabili in categorie binarie per la regressione logistica multivariata.

Analisi di regressione logistica multivariata della MP

È stata eseguita un'analisi avanzata di regressione logistica a passi, con la presenza di tappi mucosi come variabile dipendente. L'analisi ha utilizzato predittori dicotomici per identificare fattori di rischio indipendenti. Questi risultati sono approfonditi nella Tabella 4. Utilizzando variabili significative nell'analisi univariata, il modello di regressione logistica multivariata ha rivelato risultati statisticamente significativi. L'analisi ha identificato diversi fattori di rischio indipendenti per i tappi di muco rilevati dalla TC nei pazienti con BPCO. Queste includevano bronchiectasia, con un rapporto di probabilità (OR) e un intervallo di confidenza (IC) al 95% di 13,699 (4,256, 44,1); rinosinusite cronica, con IC OR al 95% di 7,291 (1,867, 28,467); indice di massa corporea, con un IC OR 95% di 0,17 (0,053, 0,547); Flusso espiratorio forzato al 25–75% del volume polmonare previsto (FEF25–75% pred), con un IC OR 95% di 0,091 (0,027, 0,307); rapporto volume residuo/capacità polmonare totale (RV/TLC), con un IC OR 95% di 0,144 (0,038, 0,541); e livelli sierici di 25-idrossivitamina D (25(OH)D), con un IC OR 95% di 0,042 (0,011, 0,151) (P < 0,05). Questi risultati sono approfonditi nella Tabella 5.

Valutazione del nomogramma

Il nomogramma costruito in questo studio è una traduzione visiva del modello di regressione logistica multivariata e funge da strumento individualizzato e interpretabile per la stima del rischio. A ogni predittore del modello viene assegnato un valore in punti su un asse orizzontale; Questi punti vengono sommati per ottenere un punteggio totale, che si mappa su una scala di probabilità che indica il rischio di presenza di tappi di muco. Questa interfaccia grafica consente ai clinici di stimare il rischio specifico per paziente utilizzando dati clinici e di imaging disponibili di routine. Questo approccio segue quadri precedentemente validati, come il nomogramma per embolia polmonare proposto. La Figura 1 mostra la modellazione del diagramma a colonne e linee, mentre la Figura 2 mostra un diagramma colonna-linea costruito per visualizzare l'influenza relativa delle caratteristiche predittive nel modello nomogramma. Le colonne rappresentano i singoli fattori di rischio (ad esempio, bronchiectasi, CRS, BMI), mentre le altezze delle linee indicano la loro forza di contributo alla probabilità prevista di presenza di tappi mucosi. Il diagramma aiuta l'interpretazione delle pesi e delle interazioni delle caratteristiche. Tutti i valori sono stati generati dall'output di regressione logistica multivariata. Non sono applicabili barre di errore o di scala; i risultati della validazione, illustrati nella Figura 3, dimostrano una significativa concordanza tra le occorrenze previste e reali dei tappi mucosi nei pazienti con BPCO. L'AUC nella Figura 4 valida l'accuratezza del modello. Il modello mostrato dalle curve di calibrazione nella Figura 5 evidenzia con enfasi il valore predittivo affidabile del nomogramma in un contesto clinico, mentre la Figura 6 sottolinea l'accuratezza dell'affidabilità del modello attraverso il grafico di sensibilità.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:

Tutti i dati grezzi rilevanti a supporto dei risultati di questo studio sono stati presentati come Tabella Supplementare.

Figura 1: Immagine rappresentativa HRCT di un paziente con BPCO del gruppo muco positivo (MP) che mostra lo stato del piccolo tappo mucoso delle vie aeree. Le frecce gialle indicano strutture di attenuazione dei tessuti molli tubolari che occupano piccoli lumen delle vie aeree su fette assiali contigue, coerenti con la formazione di tappi mucosi. L'immagine è stata acquisita utilizzando uno scanner TAC Siemens SOMATOM Definition AS (128-slice) con impostazioni di finestra polmonare (larghezza: 1.600 HU; livello: −600 HU). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 2: Nomogramma per la previsione dei tappi di muco delle vie aeree piccole rilevati dalla TC nei pazienti con BPCO. Ogni predittore è rappresentato su un asse orizzontale con un valore in punti assegnato. I punteggi individuali vengono sommati per generare un punteggio totale, che corrisponde alla probabilità prevista di presenza di tappi di muco sulla scala di output. I predittori includevano: bronchiectasia, rinosinusite cronica (CRS), indice di massa corporea (BMI), FEF25–75% pred, rapporto RV/TLC e livelli sierici di 25(OH)D. Tutti i valori sono stati derivati dal modello di regressione logistica multivariata. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 3: Curva della caratteristica operativa del ricevitore (ROC) del nomogramma. La curva rossa dimostra la performance discriminatoria del modello nel distinguere i pazienti con tappi di muco positivi da quelli con BPCO negativi a tappo di muco. L'asse x rappresenta il tasso di falsi positivi (1 − specificità), mentre l'asse y rappresenta il tasso di veri positivi (sensibilità). La linea di riferimento diagonale rappresenta un classificatore non discriminante. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 4: Curva di calibrazione per la validazione interna del nomogramma. L'asse x rappresenta la probabilità prevista dal nomogramma, e l'asse y rappresenta la probabilità osservata (reale) della presenza di tappi mucosi. Sono visualizzate tre curve: Apparente (punteggiata), Corretto al bias (solido) e Ideale (tratteggiato). La validazione interna bootstrap veniva eseguita con B = 1.000 ripetizioni (n = 212); Errore assoluto medio = 0,035, indicando una forte concordanza tra probabilità previste e osservate. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 5: Analisi della curva di decisione (DCA) per il nomogramma. Il beneficio clinico netto (asse y) viene rappresentato in base a un intervallo di probabilità di soglia ad alto rischio (asse x) per tre strategie: il nomogramma (rosso), il tratta-tutto (blu) e il tratta-nessuno (nero). Il nomogramma dimostra un beneficio netto superiore rispetto alle strategie predefinite nell'intervallo di soglia clinicamente rilevante. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 6: Curva di caratteristica operativa del ricevitore (ROC) validata dal bootstrap del nomogramma. La curva nera rappresenta la curva media ROC, mentre le barre di errore rosse indicano la variabilità tra 1.000 iterazioni di ricampionamento bootstrap. L'area sotto la curva (AUC = 0,9611; IC 95%: 0,9382–0,984) conferma l'elevata performance discriminatoria e la stabilità predittiva del nomogramma. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Variabile	MP (n = 47)	NMP (n = 165)	Valore P
Età (anni)	68 (65–78)	69 (64–74)	0.39
Maschio (%)	39 (82.98%)	139 (84.24%)	1
Femmine (%)	8 (17.02%)	26 (15.76%)	—
BMI (kg/m²)	20.76 (19.55–23.10)	23.03 (21.90–24.51)	<0.001
Durata della malattia (mesi)	10 (5–20)	10 (5–13)	0.06
Fumo (anni da confezione)	30 (0–40)	20 (0–40)	0.35
AE ≥2/anno (%)	17 (36.17%)	19 (11.52%)	<0.001
Insufficienza respiratoria (%)	8 (17.02%)	25 (15.15%)	0.82
Bronchiettasi (%)	33 (70.21%)	38 (23.03%)	<0.001
Rinosinusite cronica (%)	18 (38.30%)	24 (14.55%)	<0.001
Infezione fungina (%)	5 (10.64%)	5 (3.03%)	0.05
FEF25–75%	12.00 (9.40–18.71)	19.00 (13.27–29.30)	<0.001
RV/TLC (%)	45.51 (42.85–49.25)	48.68 (43.32–54.51)	0.02
CA199	26.82 (17.65–49.94)	13.86 (10.60–20.61)	<0.001
25(OH)D (ng/mL)	21.05 (18.49–23.40)	25.32 (23.66–27.74)	<0.001

Tabella 1: Caratteristiche cliniche e demografiche di base della coorte dello studio. Confronto tra i gruppi tappi di muco positivo (MP) e quello del muco negativo (NMP). I dati sono presentati come n (%), media ± SD, o mediana (IQR) a seconda dei criteri. Abbreviazioni: BMI, indice di massa corporea; AE, esacerbazioni acute; FEV1%, volume di scadenza forzato in 1 secondo percentuale previsto; FEV1/FVC, rapporto FEV1/capacità vitale forzata; FEF25–75% pred, flusso espiratorio forzato previsto tra il 25 e il 75%. Abbreviazioni; RV = volume residuo; TLC = capacità polmonare totale; RV/TLC = rapporto residuo volume/capacità polmonare totale; IgE = immunoglobulina E; 25(OH)D = 25-idrossivitamina D; CA199 = antigene dei carboidrati 199; FeNO = ossido nitrico espirato frazionario; CaNO = ossido nitrico conduttore delle vie aeree.

Variabile	AUC	IC al 95%	Valore P
25(OH)D	0.826	0.755–0.896	<0.001
BMI	0.737	0.652–0.821	<0.001
CA199	0.757	0.670–0.843	<0.001
Bronchiectasi	0.736	0.651–0.820	<0.001
FEF25–75%	0.716	0.632–0.800	<0.001
RV/TLC	0.616	0.535–0.697	0.015
AE	0.623	0.526–0.721	0.01
Rinosinusite cronica	0.619	0.522–0.716	0.013

Tabella 2: Risultati dell'analisi ROC per variabili predittive candidate. I valori dell'area sotto la curva (AUC) sono presentati per otto variabili che dimostrano differenze statisticamente significative tra i gruppi MP e NMP, insieme a intervalli di confidenza, sensibilità e specificità del 95%.

Variabile	Taglio	Sensibilità	Specificità	Indice di Youden
BMI	21.11	0.842	0.617	0.459
25(OH)D	23.06	0.806	0.745	0.551
RV/TLC	49.82	0.473	0.787	0.26
FEF25–75%	15.35	0.679	0.702	0.381
CA199	17.08	0.809	0.685	0.494
Bronchiectasi	0.5	0.702	0.77	0.472
AE	0.5	0.362	0.885	0.247
Rinosinusite cronica	0.5	0.383	0.855	0.238

Tabella 3: Valori ottimali di cutoff per predittori continui. I valori di soglia sono stati determinati dall'indice di Youden (sensibilità + specificità − 1) dall'analisi della curva ROC. Le variabili sono state dicotomiate a queste soglie prima dell'ingresso nella regressione logistica multivariata.

Variabile	OPPURE	IC al 95%	Valore P
BMI	0.116	0.056–0.239	<0.001
25(OH)D	0.082	0.039–0.177	<0.001
FEF25–75%	0.201	0.099–0.406	<0.001
RV/TLC	0.301	0.141–0.646	0.002
CA199	7.109	3.403–14.852	<0.001
Bronchiectasi	7.878	3.825–16.226	<0.001
AE	4.354	2.030–9.341	<0.001
Rinosinusite cronica	3.647	1.757–7.568	0.001

Tabella 4: Analisi di regressione logistica univariata dei candidati predititori. I risultati sono presentati come odds ratio (OR) con intervalli di confidenza (IC) del 95% e corrispondenti valori P. Le variabili con P < 0,1 sono state selezionate per essere incluse nel modello di regressione logistica multivariata.

Variabile	β	OPPURE	IC al 95%	Valore P
Bronchiectasi	2.617	13.699	4.256–44.100	<0.001
Rinosinusite cronica	1.987	7.291	1.867–28.467	0.004
BMI	-1.771	0.17	0.053–0.547	0.003
FEF25–75%	-2.397	0.091	0.027–0.307	<0.001
RV/TLC	-1.941	0.144	0.038–0.541	0.004
25(OH)D	-3.179	0.042	0.011–0.151	<0.001

Tabella 5: Analisi di regressione logistica multivariata a passo a passo che identifica fattori di rischio indipendenti per i tappi mucosi rilevati dalla TC. I risultati sono presentati come odds ratio (OR) con intervalli di confidenza (IC) del 95% e valori P. P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Discussion

In questo studio, la prevalenza della formazione di tappi mucosi rilevati dalla TC tra i pazienti ricoverati con BPCO era del 22,16%, coerente con le stime riportate nella letteratura^{precedente 27}. I tappi di muco nella BPCO sono clinicamente significativi a causa della loro associazione con un accelerato declino della funzione polmonare, un aumento della frequenza di esacerbazioni acute e un rischio di mortalità^{più elevato 28}. Nonostante ciò, in precedenza mancava uno strumento predittivo validato per identificare i pazienti a rischio. Questa analisi ha identificato bronchiectasia, rinosinusite cronica (CRS), BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC e 25(OH)D come fattori di rischio indipendenti per i tappi mucosi rilevati dalla TC, e questi sono stati integrati in un nomogramma con eccellenti prestazioni discriminatorie.

La bronchiectasi ha dimostrato la più forte associazione indipendente con la formazione di tappi mucosi (OR = 13,70), coerente con il suo ruolo consolidato nell'indebolire della pulizia muciliare e nella promozione della stasi mucosa. Questi risultati supportano la concettualizzazione della sovrapposizione bronchiectasi-BPCO (BCO) come un fenotipo clinico distinto con maggiore suscettibilità all'ostruzione delle vie aeree^{piccole 29}. La bronchiectasia è stata rilevata radiologicamente nel 24,5% dei pazienti con BPCO in uno studio^{precedente 29}, e i pazienti con malattia concomitante hanno mostrato un coinvolgimento delle vie aeree più esteso, inclusa intrappolazione dell'aria e ispessimento della parete peribronchiale. L'associazione indipendente della CRS con il rischio di tappo muco riflette probabilmente l'ipotesi unificata delle vie aeree, in cui i processi infiammatori delle vie aeree superiori e inferiori sono collegati meccanicamente. Per quanto riguarda l'IMC, i pazienti ricoverati per esacerbazioni acute di BPCO con BMI più basso presentavano livelli elevati di mucina dell'espettoro ed elastasi dei neutrofili, suggerendo che una carenza nutrizionale possa potenziare l'ipersecrezione di muco, in particolare nelle malattie avanzate.

FEF25–75% pred è un marcatore spirometrico sensibile di ostruzione delle vie aeree piccole, e la sua associazione inversa con la formazione del tappi mucosi è coerente con le evidenze pubblicate che collegano l'impazione del muco CT a una diminuzione del flusso espiratorio delle vie aeree^{piccole 30}. Uno studio trasversale ha dimostrato una correlazione significativa tra la puntuazione del muco luminale, i parametri della funzione polmonare e la qualità della vita correlata alla salute nei pazienti con BPCO. Un altro studio che ha coinvolto 500 partecipanti ha riportato una prevalenza del 22% di impattazione del muco CT, con una maggiore iniziativa globale per i pazienti in stadio di patologia polmonare ostruttiva cronica (GOLD) che mostrano un carico di impazione maggiore e valori di FEV1 e FEF25–75% più bassi; in particolare, il 73% dei pazienti con ostruzione iniziale del muco TC lo ha mantenuto dopo cinque anni. Un ulteriore studio ha dimostrato che il FEV1 prevedeva indipendentemente la valutazione del muco luminale nei pazienti ricoverati con esacerbazioni acute della BPCO (AECOPD) (R2 = 0,348, F = 18,960, P < 0,001)³¹. Un aumento della RV/TLC riflette l'intrappolamento dei gas, una conseguenza fisiologica della malattia delle vie aeree piccole, che corrobora il ruolo dell'iperinflazione dinamica nella patogenesi dei tappi^{mucosi 32}.

La vitamina D svolge un ruolo fondamentale nella difesa immunitaria polmonare, inclusa la regolazione della produzione di citochine, l'aumento della fagocitosi dei macrofagi e l'attenuazione delle risposte^{infiammatorie 33}. Studi precedenti hanno dimostrato associazioni tra bassi livelli sierici di 25(OH)D e peggiore funzione polmonare³⁴, o gravità della BPCO³⁵. Questi risultati di livelli significativamente più bassi di 25(OH)D nel gruppo MP sono coerenti con questo corpus di evidenze e sottolineano il potenziale ruolo dell'integrazione di vitamina D come bersaglio di intervento modificabile. La carenza di vitamina D è stata associata a un aumento della colonizzazione batterica^{respiratoria 36,37}, a una ridotta clearance ciliare tramite alterazioni dell'omeostasi calciale intracellulare ed extracellulare, e a una maggiore suscettibilità alle infezioni respiratorie. È stato inoltre dimostrato che l'aumento della mortalità nei pazienti maschili con BPCO da lieve a moderata è associato a livelli sierici di 25(OH)D significativamente più^{bassi, 38,39}.

A differenza degli strumenti prognostici consolidati per la BPCO come l'indice BODE (indice di massa corporea, ostruzione del flusso d'aria, dispnea, capacità di esercizio) o il punteggio ADO (età, dispnea, ostruzione del flusso d'aria) - che incorporano parametri clinici sistemici e misurazioni spirometriche (indici della funzione polmonare derivati dalla spirometria, inclusi FEV1, FVC e rapporti derivati) per prevedere esiti come rischio di esacerbazione o mortalità — questo modello mira specificamente alla presenza radiologica di piccoli tappi mucosi delle vie aeree. Questo rappresenta una caratteristica patologica distinta con implicazioni cliniche indipendenti che non viene affrontata dagli strumenti di rischio esistenti. Questo nomogramma, quindi, fornisce un valore aggiunto per il fenotipaggio a livello delle vie aeree nelle popolazioni con BPCO. Con ulteriori validazioni esterne multicentriche, il modello potrebbe essere incorporato in piattaforme di segnalazione radiologica o in sistemi di cartelle cliniche elettroniche (EHR) per segnalare pazienti ad alto rischio per la terapia mucolitica precoce, terapie di pulizia delle vie aeree o intervento broncoscopico.

Questo studio dimostra anche il valore di integrare più domini biomarcatori, sierologici, funzionali, radiologici e clinici, in un unico quadro predittivo. Uno studio farmacologico su modello animale ha dimostrato che la tetrandrina riduce significativamente la produzione eccessiva di MUC5AC e sopprime l'espressione di TNF-α, IL-6, IL-8 e IL-17A in un modello⁴⁰ di ipersecrezione mucosa indotto da lipopolisaccaridi, suggerendo vie terapeutiche candidate. Le evidenze a livello di popolazione della coorte di Copenaghen hanno stabilito una forte associazione tra funzione polmonare compromessa, ipersecrezione cronica di muco e mortalità sia per ogni causa che specifica per^{BPCO 41} , mentre lo studio sul gene BPCO ha confermato che l'ostruzione luminale rilevata tramite TC è correlata con limitazione del flusso d'aria, riduzione della qualità della vita e fenotipi enfisematosi⁴².

In conclusione, questo studio identifica bronchiectasi, rinosinusite cronica, BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC e 25(OH)D siero come fattori di rischio indipendenti per i piccoli tappi di muco delle vie aeree rilevati tramite TC nei pazienti con BPCO e presenta un nomogramma convalidato con alta accuratezza predittiva (AUC = 0,96), forte calibrazione e dimostrata utilità clinica. Il modello si distingue per l'integrazione di diversi domini predittivi, il suo formato grafico interpretabile e la sua dipendenza da dati clinici disponibili di routine. Offre potenziale per un'integrazione futura nei flussi di lavoro di cura della BPCO e nei sistemi EHR per supportare decisioni individualizzate e basate sui dati.

Questo studio retrospettivo a centro singolo è soggetto a un bias di selezione intrinseco, e la dimensione relativamente piccola del campione (n = 212) limita il potere statistico per le analisi dei sottogruppi. Attualmente il nomogramma manca di convalida esterna tra popolazioni di pazienti indipendenti e sistemi di imaging, che è un prerequisito fondamentale per un'adozione clinica su larga scala. Lo studio è stato condotto in un singolo centro terziario cinese e la generalizzazione ad altre popolazioni etniche o contesti sanitari richiede un'indagine. Gli studi futuri dovrebbero perseguire la validazione multicentrica prospettica, considerare approcci di machine learning (come foreste casuali o gradient boosting) per migliorare le prestazioni predittive e automatizzare la selezione delle caratteristiche, e valutare il valore predittivo longitudinale del modello per monitorare la dinamica dei tappi mucosi e la risposta al trattamento nel tempo.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Scansioni HRCT	Shenzhen Second Ospedale Popolo		Utilizzato per diagnosticare l'ostruzione del muco delle vie aeree in pazienti con BPCO
SPSS 25.0 Software	1BM		Software statistico utilizzato per l'analisi dei dati, inclusi t-test e regressione logistica.
R Software (Pacchetti: mms, mstate, ecc.)	R Foundation for Statistical Computing		Utilizzato per l'analisi statistica e la validazione del modello, incluso il calcolo dell'indice C.
Sistema Elettronico di Cartella Medica	Shenzhen Second Ospedale Popolare		Fonte di dati per variabili cliniche e di laboratorio, inclusa storia clinica del paziente e parametri diagnostici.
Regressione Logistica Equazione	Custom (applicato tramite SPSS e R)		Utilizzato per lo screening di fattori di rischio indipendenti legati a muco delle vie aeree piccole in pazienti con BPCO.