Costruzione e validazione di un nomogramma per identificare l'ostruzione mucosa in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva

Summary

Questo studio mirava a identificare predittori clinici indipendenti di piccoli tappi di muco delle vie aeree rilevati dalla tomografia computazionale (TC) nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e a costruire e convalidare un nomogramma per una previsione individualizzata del rischio.

Abstract

L'impazione del piccolo muco delle vie aeree nella tomografia computerizzata toracica (TC) è un riscontro clinicamente significativo nella broncopatia ostruttiva cronica (BPCO), associata a un declino accelerato della funzione polmonare, maggiore frequenza di esacerbazioni acute e maggiore suscettibilità alle infezioni respiratorie. Tuttavia, attualmente manca uno strumento predittivo validato per identificare i pazienti a rischio di tappi di muco rilevati dalla TC. Questo studio mirava a sviluppare e convalidare un nomogramma per prevedere l'ostruzione del muco delle vie aeree in pazienti con BPCO. Abbiamo arruolato retroattivamente 212 pazienti con BPCO dallo Shenzhen Second People's Hospital (gennaio 2021-giugno 2022), di cui 47 avevano tappi di muco confermati per TC (gruppo tappi di muco, MP) e 165 no (gruppo non tappi di muco, NMP). Sono state utilizzate analisi univariate e caratteristiche operative del ricevitore (ROC) per identificare i predittori candidati. È stata condotta una regressione logistica multivariata per costruire il modello predittivo finale, che è stato poi trasformato in un nomogramma. La validazione interna veniva effettuata tramite campionamento bootstrap (1000 iterazioni). Bronchiectasi, rinosinusite cronica (CRS), indice di massa corporea (BMI), flusso espiratorio forzato al 25–75% del previsto (FEF25–75%pred), rapporto volume/capacità polmonare totale residua (RV/TLC) e 25-idrossivitamina D [25(OH)D] sirica sono stati identificati come fattori di rischio indipendenti per i tappi di muco CT. Il nomogramma ha dimostrato un eccellente valore predittivo con un AUC di 0,9611. Le curve di calibrazione e le analisi delle curve decisionali hanno dimostrato una buona utilità clinica. La validazione interna bootstrap supportava ulteriormente la stabilità predittiva del modello. Questa nomogramma fornisce uno strumento pratico e personalizzato per facilitare l'identificazione precoce e la gestione personalizzata dei pazienti con BPCO a rischio di ostruzione del muco delle vie aeree piccole.

Introduction

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è caratterizzata da una limitazione persistente e in gran parte irreversibile del flusso d'aria. L'Organizzazione Mondiale della Sanità afferma che si prevede che diventerà la terza causa di morte a livello globale entro il 2030¹. La malattia si innata principalmente nelle piccole vie aeree (vie aeree con diametro interno inferiore a 2 mm), che rappresentano un sito fondamentale della patologia della BPCO. I cambiamenti strutturali e infiammatori in queste regioni spesso precedono l'emergere dei sintomi clinici di diversi anni, ma contribuiscono in modo sostanziale all'ostruzione del flusso d'aria. I segni patologici della malattia delle vie aeree piccole nella BPCO includono l'infiltrazione da parte delle cellule infiammatorie,2,3,4 il compromissione dei meccanismi di difesa epiteliale ^5,6 il rimodellamento delle vie aeree e la^{fibrosi 7,8,9} e la formazione di tappi mucosi (MP)^10,11.

I tappi di muco delle vie aeree nella BPCO rappresentano un accumulo patologico di muco all'interno del lume delle vie aeree, causando una limitazione del flusso^{d'aria 12}. La formazione di tappi mucosi è associata a un ambiente pro-infiammatorio, caratterizzato da un elevato conteggio di eosinofili e da una regolazione all'alto dell'espressione del gene delle citochine^{di tipo 2 13}. Un eccesso di muco intraluminale compromette la diffusione dell'ossigeno e causa ipossia nelle cellule epiteliali delle vie aeree, creando condizioni favorevoli alla colonizzazione batterica persistente e a infezioni ricorrenti delle vie respiratorie^{inferiori 14}. Queste infezioni aggravano la gravità della malattia e aumentano il rischio^{di mortalità 15}. L'aumento della secrezione di muco delle vie aeree è stato inoltre identificato come precursore di eventi di esacerbazione acuta nella^{BPCO 16}. Questo evidenzia la necessità critica di una diagnosi precoce e una comprensione meccanicistica dei fattori che contribuiscono ai tappi di muco nei pazienti con BPCO.

Una serie di fattori di rischio sono stati associati alla formazione di tappi di muco delle vie aeree nelle malattie croniche delle vie aeree, incluse infezioni^{virali 17,18}, colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa ^19,20 episodi acuti ricorrenti di esasperazione, compromisso della funzione polmonare misurata da volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)²¹, storia del^{fumo 22}, livelli elevati di perossidasi eosinofila²³concentrazioni di proteine intrabronchiali mucina 5B (MUC5B) e livelli di 25-idrossivitamina D (25(OH)D), oltre a infezioni attribuibili a micoplasma e specie di Aspergillus^. 24,25,26. Tuttavia, il profilo di rischio specifico per lo sviluppo di tappi mucosi nei pazienti con BPCO rimane incompletamente caratterizzato, e l'utilità prognostica dei singoli fattori di rischio isolatamente è limitata.

Un approccio multifattoriale che integra diversi predittori può generare una stratificazione del rischio più significativa dal punto di vista clinico. I nomogrammi sono stati ampiamente applicati in diverse specialità mediche, tra cui oncologia, cardiologia e pneumologia, per facilitare previsioni di sopravvivenza, stratificazione del rischio e decisioni^{terapeutiche 27}. Offrono un modo sfumato e interpretabile per catturare interazioni complesse tra diverse variabili cliniche. Nonostante la loro ampia utilità, non esiste un nomogramma validato per prevedere i tappi di muco rilevati dalla TC nei pazienti con BPCO. Questo studio colma questa lacuna identificando fattori di rischio indipendenti per la formazione di tappi mucosi nella BPCO e sviluppando un nomogramma predittivo convalidato per consentire una valutazione individualizzata del rischio. Uno strumento del genere potrebbe essere facilmente integrato nei processi di gestione della BPCO, in particolare nei centri con accesso all'imaging HRCT e alla spirometria, per supportare interventi mirati precoci e ridurre il carico delle esacerbazioni nei pazienti a rischio.

Protocol

Il presente studio è stato approvato dal Comitato Etico del Secondo Ospedale Popolare di Shenzhen (Protocollo n. 20193357024). Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i partecipanti o dai loro rappresentanti legali prima dell'iscrizione.

Popolazione e metodologia di studio

Questo studio è stato progettato come uno studio di coorte retrospettivo a centro singolo. Sono stati esaminati i referti medici dei pazienti con diagnosi primaria di BPCO presso il Dipartimento di Medicina Respiratoria del Shenzhen Second People's Hospital, da gennaio 2021 a giugno 2022. Tutti i pazienti adulti (≥18 anni) con una diagnosi primaria di BPCO sono stati inizialmente sottoposti a screening utilizzando la codifica e la revisione delle cartelle cliniche della Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD-10) dal sistema elettronico di cartelle cliniche (EMR) dell'ospedale.

Criteri di inclusione

(1) Diagnosi confermata di BPCO in conformità con le linee guida della Global Initiative for chronic obstructive polmonary disease (GOLD); (2) Disponibilità di tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace eseguita entro una settimana dal ricovero; (3) Disponibilità di spirometria completa e dati di laboratorio; e (4) Almeno un anno di dati di follow-up per il monitoraggio delle esacerbazioni acute.

Criteri di esclusione

(1) Infezioni polmonari attive (ad esempio, polmonite o tubercolosi) al momento dell'imaging HRCT; (2) Malignità polmonare convivente; (3) Interventi chirurgici toracici precedenti con potenziale impatto sull'anatomia delle vie aeree; e (4) Dati clinici critici mancanti o immagini non valutabili a causa di artefatti di movimento. Dopo l'applicazione di questi criteri, è stata arruolata una coorte finale di 212 pazienti, composta da 47 pazienti nel gruppo mucoso positivo (MP) e 165 pazienti nel gruppo non-muco plug (NMP). Immagini rappresentative HRCT sono illustrate nella Figura 1. I pazienti del gruppo NMP (n = 165) hanno svolto il ruolo di controlli interni, permettendo il confronto statistico di caratteristiche cliniche, indici di funzione polmonare e biomarcatori di laboratorio tra gruppi. Tutte le analisi sono state condotte su questa coorte controllata internamente per supportare lo sviluppo di modelli guidati da ipotesi.

Raccolta dati

L'estrazione dei dati seguiva un protocollo strutturato e sequenziale. Le variabili demografiche raccolte includevano età, sesso, indice di massa corporea (BMI) e stato di fumo. Le variabili della storia clinica comprendevano la durata della BPCO, la frequenza di esacerbazioni acute e le comorbidità. Parametri di spirometria recuperati tra cui FEV1%, FEV1 a capacità vitale forzata (FVC), capacità vitale (VC), flusso espiratorio forzato (FEF25–75%pred), volume residuo (RV), capacità polmonare totale (TLC) e rapporto RV/TLC. Gli indici di laboratorio includevano immunoglobulina totale E (IgE) sirica, 25-idrossivitamina D(25(OH)D), calcio sierico (Ca²⁺), fosforo, antigene carboidrato (CA199), ossido nitrico espirato frazionario (FeNO) e ossido nitrico conduttore delle vie aeree (CaNO). Lo screening per la comorbidità includeva sinusite, asma, bronchiectasi, colonizzazione fungina e batterica, e malattie cardiovascolari e metaboliche. Tutti i dati sono stati recuperati dal sistema elettronico di cartelle cliniche (EMR) dell'ospedale. Le immagini HRCT sono state accessibili dall'archivio del sistema di archiviazione e comunicazione delle immagini (PACS) dell'ospedale. I dettagli del software e delle attrezzature utilizzate in questo studio sono forniti nella Tabella dei Materiali. Non venivano utilizzati reagenti fisici né materiali di laboratorio; Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando dati clinici e radiologici esistenti. Tutti i dati dei pazienti sono stati esaminati da due investigatori indipendenti. I dati mancanti venivano gestiti utilizzando il metodo di imputazione non parametrica 'missForest' implementato in R, per minimizzare la distorsione nelle analisi multivariate.

Criteri diagnostici HRCT per tappi mucosi

Tutti i pazienti hanno sottoposto una HRCT utilizzando protocolli di imaging istituzionali standardizzati. I tappi di muco sono stati definiti radiologicamente su tacce assiali TAC identificate come strutture tubolari o ramificate di attenuazione dei tessuti molli che occupano un lumen delle vie aeree, visibili su almeno due fette assiali contigue, coerenti con i criteri diagnostici pubblicati. Solo i casi con opacità chiaramente demarcate, segmentarie o subsegmentali delle vie aeree con attenuazione dei tessuti molli simile a quella dei tessuti molli e non attribuibili a artefatti o bronchiectasi sono stati etichettati come positivi al tappi mucosi. L'imaging HRCT è stato eseguito utilizzando uno scanner CT Siemens SOMATOM Definition AS (128-slice) con i seguenti parametri di acquisizione: spessore della fetta 1,0 mm, intervallo di ricostruzione 0,75 mm e uso del kernel ad alta risoluzione B70f. Le immagini sono state esaminate nelle impostazioni standard delle finestre polmonari (larghezza della finestra: 1600 unità di Hounsfield [HU]; Livello finestra: 600 HU. Due radiologi toracici certificati con oltre 8 anni di esperienza hanno esaminato indipendentemente tutte le scansioni. I casi con discrepanze interpretative sono stati risolti tramite discussione consensuale. I criteri diagnostici sono stati applicati in modo uniforme in tutti i casi per garantire la coerenza della classificazione.

Costruzione, valutazione e validazione del nomogramma

È stato sviluppato un nomogramma per prevedere i tappi di muco rilevati dalla TC nei pazienti con BPCO basandosi sui risultati di regressione logistica multivariata. Il modello finale ha incorporato i seguenti predittori indipendenti: bronchiectasi, rinosinusite cronica (CRS), esacerbazioni acute (AE), IMC, FEF25–75% pred, rapporto RV/TLC e livelli sierici di 25(OH)D. A ogni predittore viene assegnato un punteggio su una scala orizzontale; I punteggi individuali vengono sommati per ottenere un punteggio totale, che corrisponde a una probabilità prevista di presenza di tappi mucosi sulla scala di probabilità di output. Il nomogramma è stato sottoposto a validazione interna tramite ricampionamento bootstrap (1000 iterazioni) per valutare l'accuratezza predittiva e la discriminazione utilizzando curve di calibrazione (AUC e ROC).

Analisi statistiche

Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando R versione 4.1.2 e IBM SPSS Statistics versione 25.0. I dati categorici erano espressi come frequenze e percentuali; i confronti tra i gruppi sono stati effettuati utilizzando il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher, secondo le opportunità. I dati continui con distribuzione normale sono stati espressi come deviazione media ± standard (SD) e confrontati utilizzando il test t dei campioni indipendenti; i dati continui non normalmente distribuiti sono stati espressi come mediana (intervallo interquartile (IQR)) e confrontati utilizzando il test U di Mann-Whitney. Variabili con P < 0,1 nell'analisi di regressione logistica univariata sono state incluse nel modello, coerente con la pratica standard nello sviluppo di modelli predittivi. I pacchetti R utilizzati erano "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" e "missForest". La costruzione del nomogramma veniva implementata utilizzando le funzioni lrm e nomogram del pacchetto rms. Le curve ROC e i valori AUC venivano calcolati utilizzando le funzioni roc e auc dal pacchetto pROC. Le curve di calibrazione venivano generate con la funzione calibrate in RMS. L'analisi della curva di decisione (DCA) veniva eseguita utilizzando la funzione della curva decisionale dal pacchetto RMDA. L'imputazione dei dati mancanti veniva eseguita utilizzando la funzione missForest. La validazione interna di bootstrap (1000 iterazioni) veniva effettuata utilizzando il pacchetto di avvio. All'inizio dell'analisi veniva applicato un seed casuale fisso (set.seed[240708] per garantirne la riproducibilità. Un valore P di < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. La formula del modello di regressione logistica era:

glm(mucus_status ~ bronchiectasi + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, famiglia = "binomiale")

Results

Caratteristiche di base

Lo studio ha comprenduto una coorte di 212 pazienti con BPCO, suddivisi in due gruppi: 47 con tappi di muco (MP) e 165 senza tappi di muco (NMP). La presenza di tappi mucosi in questa popolazione con BPCO è stata riscontrata al 28,33%. L'analisi statistica, dettagliata nella Tabella 1, ha identificato differenze significative tra i gruppi MP e NMP in diverse metriche chiave. Questi includevano l'indice di massa corporea (BMI), la frequ...

Discussion

In questo studio, la prevalenza della formazione di tappi mucosi rilevati dalla TC tra i pazienti ricoverati con BPCO era del 22,16%, coerente con le stime riportate nella letteratura^{precedente 27}. I tappi di muco nella BPCO sono clinicamente significativi a causa della loro associazione con un accelerato declino della funzione polmonare, un aumento della frequenza di esacerbazioni acute e un rischio di mortalità^{più elevato 28}. Nonostante c...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
HRCT Scans	Shenzhen Second People's Hospital		Usato per diagnosticare l'ostruzione da muco delle piccole vie aeree nei pazienti con BPCO
SPSS 25.0 Software	1BM		Software statistico utilizzato per l'analisi dei dati, inclusi test t e regressione logistica.
R Software (Pacchetti: mms, mstate, ecc.)	R Foundation for Statistical Computing		Utilizzato per l'analisi statistica e la convalida del modello, incluso il calcolo dell'indice C.
Sistema di Cartella Clinica Elettronica	Shenzhen Second People's Hospital		Fonte di dati per variabili cliniche e di laboratorio, inclusa la storia del paziente e i parametri diagnostici.
Equazione di Regressione Logistica	Personalizzata (Applicata tramite SPSS e R)		Utilizzata per selezionare i fattori di rischio indipendenti correlati all'ostruzione da muco delle piccole vie aeree nei pazienti con BPCO.