Terapia di stimolazione magnetica transcranica personalizzata guidata da fMRI per depressione resistente al trattamento

Sommario

Questo protocollo descrive il flusso di lavoro della terapia di stimolazione magnetica transcranica personalizzata guidata da fMRI, consompatrita roboticamente, per la depressione resistente al trattamento. L'implementazione clinica con questo protocollo è fattibile e i risultati open-label supportano l'efficacia reale di questo approccio.

Abstract

Il miglioramento degli esiti della terapia di stimolazione magnetica transcranica (TMS) per la depressione resistente al trattamento può essere ottenuto personalizzando il targeting della corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e fornendo una somministrazione precisa della dose. Abbiamo recentemente riportato i risultati clinici iniziali di uno studio in apertura che utilizzava una terapia TMS personalizzata guidata da risonanza magnetica funzionale (fMRI) in modalità robotica nella depressione resistente al trattamento. Qui descriviamo il protocollo utilizzato nell'implementazione clinica della TMS personalizzata per la depressione resistente al trattamento. Questo protocollo è stato implementato clinicamente da novembre 2021. I pazienti con depressione resistente al trattamento vengono valutati e acconsentiti alla terapia TMS. I pazienti idonei effettuano una risonanza magnetica anatomica e 15 minuti a occhi aperti, a riposo. I dati anatomici e funzionali vengono caricati su una piattaforma cloud per calcolare il bersaglio ottimale della TMS all'interno della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC) tramite un approccio consolidato. L'output di questa pipeline di elaborazione identifica cluster cerebrali caratterizzati dalla più forte anticorrelazione tra i segnali fMRI nella corteccia cingolata subgenuale (SGC) e DLPFC. Il bersaglio TMS viene raffinato in base all'anatomia individuale (ad esempio, posizione del giro) e alla dimensione dei cluster corticali mirati. Un punto di ingresso del cuoio capelluto per il bersaglio viene calcolato tramite un software di neuronavigazione. La neuronavigazione viene utilizzata per guidare una bobina TMS montata su un braccio robotico, permettendo una stimolazione precisa e costante all'interno e tra le sessioni. I pazienti svolgono sessioni quotidiane di TMS per 4-6 settimane utilizzando stimolazione intermittente theta-burst con una soglia motoria a riposo del 120%. La risposta ai sintomi viene valutata 2 settimane dopo il completamento del trattamento. Questo protocollo dimostra le risorse e il flusso di lavoro necessari per la TMS personalizzata guidata da fMRI tramite robot per la depressione resistente al trattamento.

Introduzione

La TMS è una terapia biologica indicata per la depressione resistente al trattamento. Dal primo trial clinico nel^2007, ci sono state varie iterazioni dei protocolli TMS, tra cui l'uso di diverse bobine, forme d'onda di stimolazione, numero di impulsi di stimolazione per seduta, numero e frequenza di sedute per trattamento, intensità di stimolazione e metodi di targeting cerebrale. Tali iterazioni terapeutiche contribuiscono alla differenza tra i tassi di risposta e remissione negli studi clinici TMS^{iniziali e} più^recenti 2,3,4,5. Un altro fattore che può spiegare questa differenza, specifico dei metodi di targeting cerebrale, è la precisione e la precisione del miramento. Il targeting convenzionale della TMS si basa su euristiche basate sul cuoio capelluto, ma evidenze più recenti suggeriscono che l'esito del trattamento potrebbe essere correlato alla connettività funzionale a riposo (RSFC) tra il sito di stimolazione della corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e la corteccia cingolata subgenuale (SGC). Questa ipotesi è stata proposta per la prima volta nel 2012/13⁶, seguita dall'idea che i target ottimali basati sulla connettività potrebbero differire tra gli^{individui 7}. Nel 2021, il nostro team ha sviluppato una metodologia computazionale che ha reso possibile determinare bersagli riproducibili basati sulla connettività con^{precisione millimetrica 8}. La nostra ricerca retrospettiva del 2021 ha dimostrato per la prima volta che una vicinanza più stretta a obiettivi ottimali basati sulla connettività era associata a migliori esiti terapeutici⁹; una scoperta che è stata successivamente^{replicata 10}. Abbiamo recentemente pubblicato il primo studio prospettico open-label che ha dimostrato risultati clinici superiori con targeting personalizzato nei pazienti con^{depressione 11}, in particolare quelli con poche comorbidità. In particolare, l'unica differenza in questo studio rispetto alla terapia TMS convenzionale è stata l'uso di un targeting personalizzato basato sulla connettività, che è stato effettuato tramite un braccio robotico. Altri protocolli TMS^12,13 potrebbero analogamente derivare parte della loro efficacia clinica da metodologie di targeting correlate.

In questo studio sul protocollo, riferiremo i flussi di lavoro clinici, di neuroimaging e software necessari per replicare la terapia TMS personalizzata e guidata da fMRI, fornita roboticamente per la depressione in contesti clinici e di ricerca. Commenteremo i suoi risultati reali e la fattibilità dell'implementazione basandoci sulla nostra esperienza personale nell'utilizzo di questo protocollo. Infine, descrivremo come questo protocollo possa supportare altre iterazioni terapeutiche, come quelle volte ad adeguare la dose e la velocità di somministrazione, o i suoi potenziali vantaggi per le indicazioni terapeutiche oltre la depressione.

Protocollo

Le procedure di ricerca sono state approvate dal Comitato Etico della Ricerca Umana locale (Uniting Care, Brisbane, Australia) e i partecipanti hanno fornito il consenso. Il software descritto in questo protocollo ha ricevuto l'approvazione del prescrittore autorizzato dalla Therapeutic Goods Administration. L'elaborazione dei dati di neuroimaging è stata effettuata su servizi di cloud computing (vedi Tabella dei Materiali) in conformità con gli standard nazionali sulla privacy dei dati. Questo protocollo è in uso da novembre 2021.

1. Valutazione pre-trattamento e neuroimaging

1. Identificare i pazienti con impianti o dispositivi metallici, claustrofobia e gravidanza, poiché queste caratteristiche cliniche presentano criteri di esclusione di sicurezza dalla risonanza magnetica e possono influenzare la qualità dell'immagine (ad esempio, artefatto metallico, artefatto di movimento).
2. Gravità completa dei sintomi pre-trattamento utilizzando la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), ¹⁴ Hamilton Anxiety Scale (HAM-A), ¹⁵ e la Hospital Anxiety Depression Scale (HADS). ¹⁶ Assegnare i pazienti a sottogruppi secondo la diagnosi di MDD senza comorbidità psichiatrica (Gruppo 1, RCT-accettabile), MDD con comorbidità psichiatrica (Gruppo 2, Naturalistico), MDD con comorbidità neurologica (Gruppo 3) e depressione bipolare (anche Gruppo 3), simile alla classificazione prognostica descritta da Sforzini et ^al.17.
3. Fai una scansione ai pazienti in un centro di imaging che possiede una licenza software per l'imaging BOLD (Blood-Oxygen-level-Dependent-Addiction). Acquisire immagini ponderate T1, una sequenza di riposo a occhi aperti di 15 minuti e due mappe di campo spin-echo codificate a fase inversa in una risonanza magnetica a 3 Tesla (3T) con bobina a 64 canali (vedi Tabella dei Materiali).
   NOTA: Possono essere utilizzate macchine MRI 3T di qualsiasi grande produttore. L'acquisizione completa del protocollo di neuroimaging è descritta nel File Supplementare 1.

2. Pre-elaborazione della neuroimaging e analisi della connettività funzionale a riposo

1. Utilizzare il software dcm2niix (vedi Tabella dei Materiali) per convertire i file MRI DICOM del paziente in formato NIFTI, che genererà anche le strutture di file e cartelle JSON conformi a BIDS (la generazione di organizzazioni in formato JSON conforme a BIDS è descritta in Li et ^al.18).
2. Esegui gli argomenti della riga di comando in fMRIprep (vedi Tabella dei Materiali) per avviare il flusso di lavoro di preprocessing (l'operazione fMRIprep è descritta in Esteban et ^al.19 e i passaggi completi di preprocessing sono descritti nel File Supplementare 2).
   NOTA: La pre-elaborazione viene effettuata su calcolo basato su cloud, ma può essere utilizzato anche un cluster ad alte prestazioni.
3. Iniziare l'analisi RSFC generando la serie temporale SGC utilizzando la seedmap SGC, che è un modello derivato da 2000 scansioni acquisite nel Progetto Connettoma^{Umano 20}. Fai questo moltiplicando la seedmap SGC per i dati della fMRI a riposo del singolo paziente per derivare la serie temporale SGC (i passaggi di analisi RSFC sono descritti in Cash et ^al.3).
4. Calcolare la correlazione tra la serie temporale di ciascun voxel nel DLPFC e quella del SGC. Applicare una soglia da -0,001% superiore a -0,2% superiore al DLPFC per identificare e mantenere solo voxel di clustering dove la serie temporale è più anticorrelata con l'SGC. Calcolare il voxel del sito target nelle coordinate x, y, z al centro di gravità (cioè sito di massima anti-correlazione (ovvero il sito di massima anti-correlazione del DLPFC) del più grande cluster DLPFC (i passaggi di targeting DLPFC sono descritti in Cash et ^al.3).
5. Identificare le coordinate standard dello spazio cerebrale situate nel cluster di gravità anti-correlato sinistro del DLPFC nel formato x, y, z. Ottieni la mappa di connettività funzionale standard DFLPC-SGC nello spazio, prodotta in formato NIFTI. Identificare una coordinata cerebrale standard dello spazio (x = -36, y = -26, z = 66) corrispondente all'area motoria brevis del dottor destro (M1) per approssimare il bersaglio per il test della soglia motoria a riposo (RMT).
6. Deformare le coordinate DLPFC e M1 e la connettività funzionale DLPFC-SGC mappano dallo spazio standard (MNI152NLin6Asym) allo spazio nativo del paziente utilizzando trasformazioni generate dalla pipeline iniziale di preprocessing descritta nel passo 2.2. (Vedi Supplementary File 2 per le istruzioni sul warping nello spazio nativo).
7. Fornire lo psichiatra che esegue la TMS che mira le coordinate cerebrali native dello spazio per DLPFC e M1 (in formato x, y, z usando orientamento RAS) e la mappa di connettività funzionale DLPFC-SGC.

3. Preparazione della neuronavigazione

1. Utilizzando la barra dei menu nel software di neuronavigazione (vedi Tabella dei Materiali), clicca su File > Nuova Sessione per accedere alla posizione di archiviazione delle immagini T1w native del paziente. Crea una cartella di sessione e seleziona DICOM (.dcm) o nifti (.nii), a seconda del formato di archiviazione delle immagini T1w.
   NOTA: Qualsiasi software di neuronavigazione può essere utilizzato, ma assicurati la compatibilità con altri hardware utilizzati nel flusso di lavoro TMS facendo riferimento al manuale utente.
2. Regola le soglie superficiali sul cuoio capelluto e sul cervello e predefinisci i punti di riferimento anatomici sull'immagine T1w utilizzando le seguenti opzioni software nella barra del menu.
   1. Regola la soglia della superficie del cuoio capelluto per gonfiarsi o sgonfiarsi usando l'opzione Regola la soglia del cuoio capelluto. Assicurarsi di minimizzare lo spazio epidurale o il sovragonfio del cuoio capelluto dalla definizione della superficie del cuoio capelluto.
   2. Definisci la superficie cerebrale segmentando i tessuti cerebrali (ad esempio, sostanza bianca e sostanza grigia) da tessuti non cerebrali (ad esempio, dura e cranio) utilizzando l'opzione di segmentazione cerebrale. Esegui questo selezionando Un grande tratto di sostanza bianca e cliccando sul pulsante Calcola , così il software può determinare i valori di contrasto relativo del tessuto cerebrale e non cerebrale. Controlla che la superficie cerebrale definita sia adeguatamente allineata con quella della sostanza grigia.
   3. Predefinisci i punti di riferimento anatomici utilizzando l'opzione Registrazione del Paziente. Segna il nasion, il tragus destro e il tragus sinistro sull'immagine T1w dello spazio nativo del paziente in preparazione alla co-registrazione con i punti di riferimento effettivi del cuoio capelluto descritti nel passo 4.3.
3. Inserisci il target DLPFC nello spazio nativo e il M1 come coordinate x, y, z in orientamento RAS usando l'opzione di pianificazione situata nella barra dei menu.
4. Riposiziona il bersaglio DLPFC al giro più vicino se cade all'interno di un solco. Verifica che la nuova coordinata cerebrale creata dal riposizionamento sia ancora all'interno del cluster anti-correlato selezionato controllandola nel software di visualizzazione della risonanza magnetica. Fai ciò sovrapponendo la mappa funzionale DLPFC-SGC dello spazio nativo sull'immagine T1w dello spazio nativo del paziente e inserendo le coordinate del bersaglio cerebrale riposizionato.
   NOTA: Qualsiasi software di visualizzazione per risonanza magnetica può essere utilizzato.
5. Se necessario, riposizionare la coordinata M1 al giro pre-centrale.
6. Calcola i punti di ingresso perpendicolari della bobina TMS sul cuoio capelluto per le coordinate DLPFC e M1. Assicurati che l'angolo di avvicinamento della bobina TMS, rispetto al lato sinistro della testa, sia programmato per essere a 45° durante il calcolo del punto di ingresso.
7. Sovrappongi una griglia di ingresso/bersaglio di 6 per 4 (cioè la griglia M1) distanziata a intervalli di 5 per 5 mm nell'opzione ingresso/bersaglio nell'area di controllo per creare bersagli aggiuntivi per il test della soglia motore a riposo (RMT).

4. Preparazione del flusso di lavoro del braccio robotico

1. Fai sedere il paziente su una sedia da trattamento motorizzata con un poggicollo. Assicurati che il paziente sia reclinato, con le gambe sollevate in una posizione comoda e il collo a sostegno adeguato di testa e collo.
   NOTA: È consigliabile avere una sedia che possa accogliere più assi di movimento per ottenere una posizione ideale della testa rispetto alla posizione della bobina.
2. Fissa il tracciatore di riferimento del paziente (un marcatore fiduciario contenente sfere riflettenti) usando una fascia o un nastro a doppia faccia sulla fronte destra del paziente. Posizionare la testa del paziente utilizzando la sedia motorizzata in modo che sia nel campo visivo della telecamera di neuronavigazione.
   NOTA: Qualsiasi telecamera di neuronavigazione può essere utilizzata, ma assicurati la compatibilità con altri software/hardware utilizzati nel flusso di lavoro TMS facendo riferimento al manuale utente.
3. Torna all'opzione di registrazione del paziente nella barra del menu per co-registrare i punti di riferimento anatomici e la superficie del cuoio capelluto del paziente ai punti di riferimento anatomici predefiniti e alla superficie del cuoio capelluto nell'immagine T1w. Tocca il puntatore (un marcatore fiduciario portatile contenente sfere riflettenti) i veri punti di riferimento del cuoio capelluto del paziente, poi acquisisci questi premendo il pulsante Verde sull'interruttore piede/mano.
4. Tocca il puntatore verso il cuoio capelluto e passalo delicatamente sul cuoio capelluto del paziente per ottenere trecento punti di riferimento mentre premi il pulsante verde sull'interruttore piede/mano.
   NOTA: Se il tracciatore di referenze del paziente viene spostato durante la seduta in qualsiasi momento dopo la coregistrazione, allora i passaggi 4.3 e 4.4 devono essere ripetuti.
5. Controlla l'accuratezza dell'allineamento spaziale dei punti di riferimento anatomici reali e predefiniti e della superficie del cuoio capelluto al termine della procedura di registrazione del paziente, che viene riportata in millimetri di deviazione quadratica media (RMS). Assicurarsi che i valori RMS siano inferiori a 3 mm; altrimenti, ripetere i passaggi 4.3 e/o 4.4 fino a raggiungere questo risultato.
6. Riposizionare il paziente sulla sedia motorizzata in modo che il tracciatore di riferimento del paziente sia a una distanza e angolazione ideali per il campo visivo della telecamera di neuronavigazione. Assicurarsi che il campo visivo della telecamera di neuronavigazione possa anche vedere uno dei punti di riferimento cobot (vedi Tabella dei materiali) (marcatori fiduciali fissi contenenti sfere riflettenti situati sul lato anteriore sinistro e destro del cobot). Controlla il campo visivo selezionando l'opzione Verifica il Sistema di Tracciamento nella barra del menu.
7. Abilita la modalità manuale nell'opzione cobot nell'area di controllo per spostare manualmente il braccio robotico montato sulla bobina (vedi Tabella dei materiali) nello spazio di lavoro (indicato dalla luce verde sul portaattrezzi che sostiene la bobina e dalla cupola verde visualizzata nel software di neuronavigazione). Clicca sul pulsante Sposta in posizione parcheggio nel pannello delle opzioni cobot nell'area di controllo del software di neuronavigazione per spostare la bobina in posizione neutra.
8. Posiziona manualmente il cobot o regola la posizione della sedia motorizzata in modo che la bobina si appoggi immediatamente sopra la testa del paziente con una separazione di diversi centimetri.
9. Calibra la funzione sensore di forza della bobina situata nell'opzione cobot nell'area di controllo del software di neuronavigazione, che attiverà una finestra pop-up del sensore con quattro luci a pressione. Metti un dito sulla bobina e aumenta gradualmente e poi diminuisci la pressione delle dita sulla bobina in modo che tutte e quattro le luci di pressione si accendano e poi si spenguano in sequenza.

5. Test della soglia motore a riposo

1. Esegui i test RMT nella prima sessione di TMS. Posizionare tre elettrodi elettromiografici, collegati al monitor MEP situato sul retro della macchina TMS (vedi Tabella dei Materiali), lungo la lunghezza ventrale dell'abduttore pollice breve destro. Seleziona il protocollo MEP sulla macchina TMS, imposta la sensibilità a 200uV/div, seleziona l'opzione Richiamo e poi seleziona l'opzione Timing per aprire l'interfaccia MEP.
2. Istruire il braccio robotico montato sulla bobina di spostarsi verso il primo dei bersagli M1 nella griglia. Fallo andando nell'area di controllo, selezionando il bersaglio M1 nel pannello di entrata/opzione bersaglio, e poi selezionando il pulsante Allineamento della bobina nel pannello delle opzioni cobot per posizionare la bobina sul cuoio capelluto del paziente.
3. Seleziona l'opzione stimolatore nell'area di controllo del software di neuronavigazione e imposta l'intensità iniziale della stimolazione al 40% nell'opzione ampiezza. Clicca sul pulsante Single Pulse per inviare un impulso, muovendosi in modo sequenziale verso ciascuno dei bersagli nella griglia M1. Assicurati che la mano e il braccio del paziente siano a riposo durante il test RMT.
4. Aumenta l'intensità della stimolazione se necessario per osservare una MEP (>50 mV su EMG) o la flessione del pollice. Osservare la MEP più forte (come si vede sullo schermo della macchina TMS e nel pannello dei marcatori di stimolazione nel software di neuronavigazione) e la flessione del pollice/dita/polso destro con ampiezza maggiore (come osservato visivamente dallo psichiatra), indicando il target ottimale M1 per il test RMT.
5. Seleziona il bersaglio M1 ottimale nel pannello Entry/Target e poi clicca sul pulsante Allineamento della bobina nel pannello delle opzioni cobot per posizionare la spirale sul cuoio capelluto del paziente. Aumentare o diminuire l'intensità di stimolazione dei singoli impulsi a questo obiettivo a intervalli prestabiliti fino a determinare la RMT. Determina la RMT trovando l'intensità minima di stimolazione richiesta per evocare 5 movimenti su 10 che hanno una soglia minima di MEP (>50 mV su EMG).

6. Fornire stimolazione al target DLPFC personalizzato

1. Istruisci il paziente a chiudere gli occhi, rilassarsi e cercare di non concentrarsi su alcun pensiero, poiché questo garantisce che gli stati cerebrali (e le coordinate TMS ottimali) siano simili tra le sessioni di fMRI e^{TMS 21,22}.
2. Istruire il braccio robotico montato sulla bobina di spostarsi verso il bersaglio DLPFC. Fallo andando nell'area di controllo, selezionando il bersaglio DLPFC nel pannello delle opzioni entry/target, e poi selezionando il pulsante Allineamento della bobina nel pannello delle opzioni cobot per posizionare la spirale sul cuoio capelluto del paziente.
3. Vai all'opzione menu della macchina TMS e seleziona il protocollo Theta Burst Stimulation Programmato a 3 minuti (iTBS ). Seleziona il pulsante Richiamo e poi il pulsante Timing per preparare la macchina TMS a fornire il protocollo iTBS di 3 minuti.
4. Seleziona l'opzione Stimolatore nell'area di controllo. Imposta l'intensità della stimolazione all'80% RMT nella prima sessione, al 100% RMT nella seconda e al 120% RMT in ogni sessione successiva. Clicca sul pulsante Start/Stop Trains nell'opzione dello stimolatore per eseguire l'intero ciclo di impulsi TMS ripetitivi.
5. Esegui stimolazione DLPFC sinistra ogni giorno per un massimo di 20-30 sessioni feriali (cioè per 4-6 settimane).

7. Valutazione post-trattamento

1. Valuta la risposta al trattamento del paziente fino a 2 settimane dopo aver completato l'ultima seduta TMS. Compilare le stesse scale standardizzate per clinici e pazienti dal passo 1.2.
2. Definire la risposta al trattamento come uguale o superiore al 50% di riduzione dei sintomi rispetto ai punteggi MADRS e HAM-A pre-trattamento. Definire la risposta alla remissione come punteggi MADRS ≤ 10 e punteggi HAM-A ≤ 7 nella valutazione^{post-trattamento 1}.
3. Rivedere i punteggi HADS prima del trattamento, durante la TMS (a intervalli settimanali) e dopo il trattamento per valutare la tendenza nella risposta ai sintomi tra i trattamenti.

Risultati

Abbiamo recentemente pubblicato i risultati di uno studio open-label che utilizza questo protocollo, come riportato da Hearne et ^al.11. Lo studio ha dimostrato un tasso di risposta complessivo del 52% e un tasso di remissione del 33% (N = 61; Figura 1). Questi risultati erano numericamente superiori a uno studio recente in aperto (tasso di risposta del 31%, tasso di remissione del 23%⁾²³, e a una recente meta-analisi degli esiti di uno studio clinico (tasso di risposta del 45%, tasso di remissione del 22%⁾²⁴, in cui sono stati utilizzati metodi di targeting standard e scale valutate dal clinico standardizzato. I sottogruppi a priori (vedi Passo 1.2) mostrano profili distinti di risposta e tasso di remissione (Figura 1A,B), indicando che comorbidità e depressione bipolare sono associate a una minore reattività al trattamento. Prima del trattamento, la connettività funzionale media di gruppo (N=61) dell'SGC-DLPFC era di -0,25. Utilizzando un sottoinsieme di pazienti che hanno effettuato fMRI pre- e post-TMS (n = 28), i risultati mostrano anche una riduzione specifica della RSFC anticorrelata (RSFC negativa avvicinandosi a zero) tra la DLPFC sinistra e la SGC destra (Figura 2B, test t a due code: Mdiff = −0,10, t(26) = 4,34, d = 0,63, p < 0,001). Infine, abbiamo valutato possibili cambiamenti nell'attività cerebrale regionale utilizzando l'ampiezza frazionaria delle fluttuazioni a bassa frequenza (fALFF) nel SGC. La media di fALFF di gruppo nell'SGC è diminuita dal pre-trattamento (0,19) al post-trattamento (0,18) (t(26)=2,18, d=0,34, p=0,039, non corretto). Questa riduzione ha una correlazione debole con i cambiamenti nella gravità della depressione (punteggi MADRS).

Figura 1: Esiti clinici personalizzati della TMS. (A) I punteggi medi della Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) per sottogruppo a priori (G1: simile all'RCT, G2: Naturalistico, G3: Bipolare e comorbidità neurologica), con intervalli di confidenza del 95%, sono visualizzati a sinistra. La proporzione di pazienti che ottengono una risposta clinica (cioè riduzione dei sintomi del 50%) e una remissione (≤ punteggio dei sintomi 10) per ciascun sottogruppo a priori e per la coorte totale (All) è visualizzata a destra. (B) I punteggi medi pre e post-trattamento della Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA-A) per sottogruppo a priori, con intervalli di confidenza del 95%, sono mostrati a sinistra. La proporzione di pazienti che ottengono una risposta clinica (cioè riduzione dei sintomi del 50%) e remissione (punteggio ≤ 7 sintomi) per ciascun sottogruppo a priori e per la coorte totale (All) è visualizzata a destra. (C) Variazione dei punteggi della Scala di Ansia e Depressione Ospedaliera - Depressione (HADS-D) per ciascun sottogruppo a priori . (D) Cambiamento nei punteggi della Scala di Ansia e Depressione Ospedaliera - Ansia (HADS-A) per ciascun sottogruppo a priori . Questa cifra è stata modificata rispetto^{a 11}. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 2: Bersagli personalizzati di stimolazione TMS per ogni paziente e gruppo variazione media della connettività funzionale a riposo prima e dopo il trattamento. (A) Bersagli di stimolazione della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC) per ogni paziente (N=61), codificati a colori in base alla riduzione percentuale del punteggio della Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) dal pre- al dopo il trattamento. (B) Variazione media di gruppo nella connettività funzionale dello stato di riposo (RSFC) (misure ripetute, intervalli di confidenza al 95%) tra il sito di stimolazione personalizzata nella DLPFC e la sotto-cingolata subgenuale (SGC) per un sottogruppo di pazienti che hanno effettuato fMRI post-trattamento (N=28) è visualizzata a sinistra. Per confronto, la variazione media di gruppo nella RSFC tra la stimolazione personalizzata nella DLPFC e in tutte le altre regioni cerebrali (Global) è visualizzata a destra. Questa cifra è stata modificata rispetto^{a 11}. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

File supplementare 1: Protocollo di neuroimaging. Clicca qui per scaricare questo file.

File supplementare 2: Preprocessing, denoise e warping di neuroimaging dal protocollo dello spazio standard al protocollo dello spazio nativo. Clicca qui per scaricare questo file.

Discussione

Questo protocollo fornisce un riassunto di alto livello del targeting personalizzato della TMS tramite fMRI per pazienti con depressione resistente al trattamento utilizzando una neuronavigazione e una configurazione a bobina emessa roboticamente. I passaggi critici di questo protocollo richiedono la comprensione di varie dipendenze di risonanza magnetica, software e neuronavigazione, in modo che l'accuratezza conferita dal targeting RSFC possa essere fornita con precisione in clinica. Innanzitutto, questo protocollo richiede l'accesso a un servizio di radiografia con licenza software per acquisire immagini in BOLD. È fondamentale che almeno 15 minuti di acquisizione BOLD a riposo con una risoluzione voxel isotropa di ~2mm sono raccomandati per un SNR adeguato nell'analisi delle RSFC dall'SGC, come descritto in Cash et ^al.8. La successiva preparazione dei dati fMRI per l'analisi RSFC è consentita tramite l'uso di pacchetti software di pre-elaborazione standardizzati e disponibili pubblicamente (l'uso di questi pacchetti per scopi commerciali richiede permessi ad hoc). Una volta preelaborati i dati fMRI, l'analisi RSFC include l'estrazione di una serie temporale pesata dall'SGC destro in uno spazio cerebrale standard, che viene poi correlata con la serie temporale del DLPFC sinistro per generare una mappa di connettività funzionale. Questa mappa viene poi sogliata per identificare cluster anticorrelati. La selezione della coordinata cerebrale DLPFC personalizzata per la stimolazione è determinata da quanto costantemente un cluster anti-correlato viene identificato a varie soglie e dalla posizione del giro più vicino rispetto ai massimi del cluster anti-correlato. Una volta che la coordinata cerebrale selezionata viene spostata dallo spazio cerebrale standard a quello nativo, viene segnalata allo psichiatra per la pianificazione dei bersagli TMS nel software di neuronavigazione. Il software di neuronavigazione viene utilizzato per co-registrare la superficie del cuoio capelluto del paziente e i punti di riferimento anatomici rispetto a quelli predefiniti nell'immagine della risonanza magnetica, così che il targeting delle coordinate cerebrali possa essere pianificato con precisione e precisione. L'uso della bobina montata sul braccio robotico garantisce che l'accuratezza conferita dal targeting RSFC possa essere fornita con precisione alla coordinata cerebrale prevista all'interno e tra le sessioni. È fondamentale che lo stato cerebrale del paziente prima della consegna della TMS sia simile a quello indicato al momento dell'acquisizione della fMRI (cioè lo stato di riposo).

Utilizzando questo protocollo dal 2021, abbiamo apportato diverse modifiche per migliorare l'affidabilità e semplificare l'implementazione clinica del metodo. Ad esempio, inizialmente abbiamo usato un metodo di acquisizione BOLD chiamato multibanda, impostato a un fattore 8, per dare priorità alla risoluzione temporale tramite acquisizione multi-slice (cioè, più dati acquisiti in un dato tempo). Tuttavia, ciò causava problemi SNR all'SGC, che si amplificavano particolarmente nei pazienti con maggiore movimento della testa. Inoltre, il multibanda 8 causava significative distorsioni dell'immagine. L'uso del fattore multibanda più basso (cioè 4) ha limitato questi problemi, migliorando l'affidabilità delle mappe di correlazione basate su semi generate dalle regioni^{subcorticali 25}, come l'SGC. Una seconda modifica era fornire allo psichiatra la mappa di connettività funzionale SGC-DLPFC e almeno due opzioni di cluster. Questo permetteva allo psichiatra di adattare la coordinata cerebrale in caso di un bersaglio profondo o sulcale e di riposizionare bersagli intollerabili per il paziente (a causa della stimolazione del nervo facciale e del trigemino), mantenendo comunque fiducia nella stimolazione all'interno di un cluster selezionato. Sebbene questo approccio consenta una maggiore libertà da parte del clinico sulla selezione delle coordinate cerebrali, altri protocolli RSFC simili hanno automatizzato questo processo, tanto che al^{clinico 26} vengono fornite solo coordinate basate su giro. Infine, inizialmente abbiamo implementato le pipeline software per la preprocessing e l'analisi RSFC in un cluster locale ad alte prestazioni. Successivamente abbiamo implementato queste pipeline di analisi utilizzando un servizio cloud conforme a livello medico, facilitandone l'uso da parte di personale non ricercatore. La transizione di questo flusso di lavoro da un cluster computazionale locale ad alte prestazioni specifico per la ricerca a una piattaforma cloud ha migliorato la riproducibilità e la scalabilità, consentendo un'esecuzione coerente tra i siti clinici e semplificando il dispiegamento di pipeline standardizzate di preprocessing fMRI e analisi della connettività. Questa scalabilità supporta una traduzione clinica più ampia e una riproducibilità multicentrica dei protocolli TMS personalizzati.

La principale limitazione dell'attuale protocollo è la sua natura ad alta intensità di risorse ed esperienza, che solleva considerazioni di accessibilità ed economica per l'utente finale (ad esempio, clinici e pazienti^)3,27. Innanzitutto, trovare un servizio di radiografia con licenza software per eseguire imaging BOLD può essere difficile, poiché l'uso commerciale e clinico della fMRI è limitato. Un'ulteriore considerazione di questa dipendenza dalla risonanza magnetica è che alcuni pazienti sono esclusi dall'utilizzare questo protocollo a causa di problemi di sicurezza (ad esempio, dispositivi impiantati, gravidanza, claustrofobia). Tuttavia, secondo la nostra esperienza, il numero di pazienti idonei alla TMS esclusi da questo metodo a causa di problemi di sicurezza nella risonanza magnetica è raro (<5%). In secondo luogo, le spese associate all'acquisizione della risonanza magnetica, all'elaborazione software e all'uso della neuronavigazione devono essere considerate nella considerazione costi-benefici per il paziente e nel modello di business della clinica TMS. Sono necessari studi futuri per valutare la costo-efficacia del metodo di targeting rispetto ai metodi standard TMS. Questa analisi sarà condotta in un prossimo studio clinico (ACTRN12625000528459). L'esperienza necessaria per attuare questo protocollo richiede ancora un ecosistema di personale scientifico e clinico per passare dal laboratorio al letto del paziente. Tuttavia, soluzioni integrate, in cui il software necessario per la pre-elaborazione della risonanza magnetica e l'analisi RSFC è integrato nella neuronavigazione e nell'impianto TMS robotico, sono già^{all'orizzonte 28}. Tali configurazioni incorporeranno soluzioni pragmatiche per minimizzare o eliminare la necessità per l'utente finale di risolvere i problemi, come il metodo menzionato che fornisce il targeting automatico del giro²⁶. Inoltre, sono necessari lavori futuri per determinare se il monitoraggio in tempo reale dell'attività cerebrale tramite elettroencefalografia (EEG) possa offrire un approccio più pratico ed economico per personalizzare e potenzialmente migliorare la terapia TMS per la^depressione 29,30,31.

Emergono evidenze che l'aumento della precisione e della precisione del targeting basato su RSFC, in particolare quando supportato dalla neuronavigazione e dalla consegna delle bobine a braccio robotico, conferisce vantaggi rispetto al targeting basato sul cuoio capelluto e ad altri metodi di montaggio a bobina. Non solo abbiamo pubblicato lo studio open-label che indica risultati superiori rispetto a studi simili che utilizzano metodi di targeting standard¹¹, ma uno studio naturalistico recente ha anche mostrato il miglioramento degli esiti terapeutici specifici del targeting RSFC, indipendentemente dai miglioramenti conferiti da un aumento della dose di TMS nell'uso dei protocolli^{accelerati 32}. Ciò dimostra che affrontare le fonti della varianza degli esiti della TMS è in effetti in parte legato all'accuratezza e alla precisione della stimolazione, indipendentemente dalla varianza indotta dalle differenze di dosaggio. A proposito, un'implementazione comune del targeting RSFC è il suo utilizzo in combinazione con i protocolli TMS^accelerati 5,12,13,32,33, dove una durata, una velocità e un numero totale di sedute di trattamento aumentati somministrano dosi più elevate in modo intensivo sia per il paziente che per l'operatore TMS. L'uso del puntamento RSFC in questo contesto richiede la neuronavigazione, anche se l'uso di un braccio robotico montato su bobine non è obbligatorio. Tuttavia, il braccio robotico offre vantaggi rispetto a una bobina fissa montata sul braccio in termini di controllo del movimento della testa^{del paziente 34}, che è più probabile in sessioni TMS di durata più lunga e si accumula in sedute ripetute. Inoltre, l'automazione robotica migliora l'affidabilità e la sicurezza degli operatori TMS e riduce la fatica rispetto alle bobine portatili che si^{avvicinano a 27}. Questo è particolarmente rilevante per protocolli intensivi come la TMS accelerata, che hanno implicazioni significative sulla forza lavoro (ad esempio, orari di lavoro estesi, personale clinico a rotazione).

La neurostimolazione mirata basata su circuiti cerebrali, come descritta in questo protocollo, si espande più facilmente oltre l'indicazione terapeutica della depressione e la modalità TMS. Condizioni come il Disturbo Ossessivo-Compulsivo (DOC), in cui la dinamica cerebrale in stato di riposo è caratterizzata in modo affidabile da disturbi nei sistemi frontostriatali. ^22,35,36,37, potrebbero essere la prossima condizione soggetta a un targeting funzionale basato sulla connettività della neurostimolazione non invasiva. In effetti, la natura resistente al trattamento del DOC può essere in parte spiegata dall'eterogeneità biologica del disturbo, dove differenze funzionali che emergono a livello individuale possono richiedere approcci^{personalizzati 38}. Sono necessari lavori futuri per valutare se il targeting robotico neuronavigato possa essere necessario per la consegna accurata e precisa della TMS a piccole strutture corticali²⁷, come la corteccia orbitofrontale, che è costantemente implicata nella patologia del^{DOC 36}. Inoltre, le regioni sottocorticali implicate nel DOC, come lo striato^{ventrale 37}, potrebbero beneficiare di approcci robotici che impiegano tecnologie emergenti di neurostimolazione non invasive, come l'ecografia^{focale 39,40}, dove la precisione è necessaria non solo per l'efficacia ma anche per la sicurezza.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Bobina Testa e Collo a 64 canali	Siemens	10606850
Servizio di calcolo nel cloud	Amazon	https://aws.amazon.com/?refid=536ef9fe-bc1d-4318-ae84-3df0523ed98a
Cobot	Axilum	https://www.axilumrobotics.com/en/	Questo cobot ha un'integrazione specifica di software e hardware con il sistema di neuronavigazione e la bobina.
DCM2NIIX	Rordern Lab	https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix	Vedi https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix per il manuale operativo.
fMRIPrep	NiPreps	https://fmriprep.org/en/stable/api.html	Strumento software open source per la pre-elaborazione della fMRI, vedi https://fmriprep.org/en/stable/ per il manuale operativo.
Macchina per risonanza magnetica	Siemens	166026	3 Tesla di intensità.
MRICron	NITRC	https://www.nitrc.org/projects/mricron	Strumento software open source per visualizzare immagini di risonanza magnetica, vedi https://www.nitrc.org/projects/mricron per il manuale operativo.
Telecamera di neuronavigazione	Northern Digital Inc.	P7-11191	Questa fotocamera di neuronavigazione, e altre della gamma dello stesso produttore   sono compatibili con TMS Navigator
Bobina TMS	MagVenture	9016 E0151	Questa bobina è progettata per integrarsi hardware con il braccio robotico Cobot e viene dotata di un proprio sistema di raffreddamento.
Sistema di neuronavigazione TMS	Località	10225	Questo sistema di neuronavigazione dispone di funzioni software integrate specifiche con il cobot e lo stimolatore TMS.
Stimolatore TMS	MagVenture A/S	9016E0721	Questo sistema di stimolazione TMS è progettato per integrarsi con la bobina e il sistema di neuronavigazione per il feedback di stimolazione (ad esempio, numero di impulsi, registrazione del potenziale evocato motorio).