5.9: Reazione di accoppiamento catalizzata da palladio

1. Aggiungere 4-iodoacetofenone (246 mg, 1 equivalente, 1 mmol), acido acrilico (100 μL, 1,5 equivalenti, 1,5 mmol), carbonato_{di sodio}(Na 2 CO₃, 318 mg, 3 equivalenti, 3 mmol), PdCl₂ (2 mg, 0,01 equivalenti, 0,01 mmol) e acqua (5 mL, 0,2 M) a un pallone a fondo rotondo (~ 20 mL) dotato di una barra magnetica.
2. Riscaldare la reazione a circa 100 °C e mescolare fino al consumo completo di 4-iodoacetofenone (circa 1 ora).
   1. La reazione può essere monitorata da TLC.
3. Raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente dopo il completamento.
4. Acidificare la miscela di reazione con 1 M HCl acquoso a ~ pH di 1.
   1. Il pH della miscela di reazione può essere controllato con cartina di tornasole.
   2. Un solido dovrebbe precipitare.
5. Raccogliere il solido tramite filtrazione.
6. Purificare il materiale grezzo mediante ricristallizzazione utilizzando una miscela 1:1 di metanolo/acqua.

Le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate dal palladio sono uno strumento prezioso per creare nuovi legami carbonio-carbonio.

Il loro sviluppo ha permesso ai chimici di costruire composti organici complessi da frammenti di idrocarburi e il loro uso nell'industria chimica fine e farmaceutica si è diffuso su larga scala.

Il loro impatto sulla chimica organica è così profondo che sono stati oggetto del Premio Nobel per la Chimica nel 2010.

Questo video illustrerà i principi delle reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate dal palladio, oltre a una dimostrazione della tecnica in laboratorio.

In questi tipi di reazioni, un catalizzatore di palladio viene utilizzato per facilitare l'aggiunta di un nucleofilo, che è tipicamente un composto organometallico, a un nucleofilo, che è tipicamente un organoalogenuro

Una specie Pd(0) reagisce con l'organoalogenuro tramite addizione ossidativa per formare un organopalladio di due specie, che poi reagisce con il nucleofilo per formare un nuovo legame carbonio-carbonio.

Tutte queste reazioni, ad eccezione dell'accoppiamento di Heck, seguono lo stesso meccanismo: dopo l'addizione ossidativa per formare un organopalladio di due specie, si verifica una fase di transmetallazione con il nucleofilo organometallico, formando una nuova specie con due legami carbonio-palladio. Infine, l'eliminazione riduttiva avviene per creare un nuovo legame carbonio-carbonio e per rigenerare il catalizzatore zero del palladio, che può continuare ad accoppiare un altro nucleofilo ed elettrofilo.

Nelle reazioni di accoppiamento di Heck, l'organopalladio a due specie si forma in modo simile alle precedenti reazioni di accoppiamento, ma al contrario di una fase di transmetallazione, si verifica una fase di coordinazione in cui le due specie di palladio formano un complesso con un'olefina. Dopo la fase di coordinamento, la carbopalladazione avviene per generare un nuovo legame carbonio-carbonio e carbonio-palladio. Successivamente, l'eliminazione del beta-idruro produce l'olefina sostituita desiderata e una specie di due idruri di palladio, che subisce un'eliminazione riduttiva per rigenerare il catalizzatore zero di palladio.

Ora che abbiamo discusso i principi delle reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate dal palladio, diamo un'occhiata a una tipica procedura di accoppiamento Heck.

Per sintetizzare un acido carbossilico ?,?-insaturo, faremo reagire il 4-iodoacetofenone e l'acido acrilico in presenza di un catalizzatore di palladio. Iniziare riempiendo un pallone a fondo tondo da 20 ml con acetofenone, acido acrilico, cloruro di palladio due e diluire con 5 ml di acqua. Quindi aggiungere carbonato di sodio per ridurre il catalizzatore a zero palladio e aggiungere una barra di agitazione magnetica per la miscelazione

Dopo aver aggiunto i reagenti al pallone, mescolare il contenuto e riscaldare la reazione fino al reflusso

Monitorare l'andamento della reazione mediante cromatografia su strato sottile, o TLC, garantendo il consumo completo di acetofenone.

Una volta completata la reazione, rimuovere il pallone dalla fonte di riscaldamento e lasciare raffreddare la miscela a temperatura ambiente.

Una volta che la miscela si è raffreddata, acidificare a pH 1 con 1 molare di HCl acquoso, monitorando il pH con cartina di tornasole, e il prodotto di accoppiamento dovrebbe precipitare dalla soluzione.

Dopo che la miscela è stata acidificata, versare il contenuto su un imbuto Böchner coperto con carta da filtro e raccogliere il solido mediante filtrazione sottovuoto.

Per verificare la struttura del prodotto di accoppiamento, sciogliere 2 mg di materiale essiccato in 0,5 mL di DMSO-d6 e analizzare mediante NMR.

Ora che abbiamo visto un esempio di procedura di laboratorio, vediamo alcune utili applicazioni delle reazioni di cross-coupling catalizzate dal palladio.

Un requisito importante nella produzione di composti farmaceutici è la minima tossicità e infiammabilità e la massima stabilità nel processo. Le condizioni di reazione di accoppiamento di Suzuki sono abbastanza sicure e questa reazione è ampiamente utilizzata nella chimica di processo, come nella sintesi di crizotinib, un farmaco per il cancro del polmone, da un bromuro arilico e un estere boronico.

Il taxolo, un prodotto naturale con proprietà antitumorali, è stato scoperto nella corteccia del tasso del Pacifico, Taxus brevifolia. Sfortunatamente, è possibile raccogliere solo 10 grammi di composto puro per 1,2 tonnellate di corteccia. La quantità di taxolo necessaria nella clinica ha richiesto lo sviluppo di una sintesi chimica efficiente e una reazione di accoppiamento Heck intramolecolare è stata determinante per la sua produzione su larga scala.

Hai appena visto l'introduzione di JoVE alle reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate dal palladio. A questo punto dovresti comprendere i principi alla base, come eseguire un esperimento e alcuni dei loro usi. Grazie per l'attenzione!