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方法論記事

ラットにおける局所脳エネルギー基質取り込みの定量的測定のためのデュアルトレーサーPET‐MRIプロトコル

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DOI:

10.3791/50761

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2013年12月28日

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1Research Center on Aging and Department of Physiology and Biophysics, Université de Sherbrooke, 2Sherbrooke Molecular Imaging Center, Étienne-Le Bel Clinical Research Center, Université de Sherbrooke, 3Department of Computer Science, Université de Sherbrooke, 4Department of Nuclear Medicine and Radiobiology, Université de Sherbrooke

この記事について

サマリー

小動物陽電子放出断層撮影法は、脳の2つの主要なエネルギー基質であるグルコースとケトンの評価を可能にします。本方法では、11種類のC-アセト酢酸と18種類のF-フルオロデオキシグルコースを各動物に順次注入し、磁気共鳴画像から決定される特定の脳領域におけるそれらの取り込みを定量的に測定します。

要約

脳の2つの主要なエネルギー基質であるグルコースとケトン(この場合はアセトアセテート[AcAc])のラットの取り込みを比較する方法を提示します。開発された方法は、小動物陽電子放出断層撮影法(PET)プロトコルであり、11個のC-AcAcおよび18個のF-フルオロデオキシグルコース(18個のF-FDG)を各動物に順次注入します。このデュアルトレーサーPET取得は、11°C(20.4分)の短い半減期のために可能です。ラットはまた、PETプロトコルの7日前に磁気共鳴画像法(MRI)の取得を受けます。画像解析に先立ち、PET画像とMRI画像を同時登録して、脳の局所取り込み(皮質、海馬、線条体、小脳)を測定できるようにします。11C-AcAcおよび18F-FDGの脳取り込み(脳代謝率;μmol/100 g/min)の定量的測定は、画像由来入力関数(IDIF)法を用いたキネティックモデリングによって決定されます。当社の新しいデュアルトレーサーPETプロトコルは、堅牢で柔軟性があります。使用した2つのトレーサーは、脳内の他のプロセスを評価するために、異なる放射性トレーサーに置き換えることができます。さらに、私たちのプロトコルは、正常な老化やアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患などの複数の条件での脳燃料供給の研究に適用できます。

概要

コンテキストと理論的根拠

陽電子放出断層撮影法(PET)は、脳内の機能過程の低侵襲研究を可能にします。グルコースは脳の主要なエネルギー基質ですが、グルコースが不足している状況では、ケトン(アセトアセテート[AcAc]とβ-ヒドロキシ酪酸)が主要な代替エネルギー基質です。脳のエネルギー代謝は、最も一般的なPETトレーサーである18F-フルオロデオキシグルコース(18F-FDG)、グルコース類似体を使用して、PETによって広く研究されています。私たちのグループは最近、脳のケトン体代謝を測定するための新しい放射性トレーサー-11C-AcAc-を開発しました1。磁気共鳴画像法(MRI)は、PETよりもはるかに高解像度(0.1mm×0.1mmの面内分解能)技術であり、脳エネルギー代謝の局所PET分析に必要な解剖学的脳領域を明確に特定するために必要です。

PETデータは、一般的に標準化された取り込み値(SUV)2-6として表されます。SUVは、70年以上前に最初に提案されたように、注入された用量/単位重量の割合で正規化された組織活動濃度です7。これらのユニットは、よりシンプルなPET取得および画像解析方法論を必要とするため、依然として広く使用されています。ただし、重要な制限は、SUVが絶対単位ではなく相対的であるため、異なる研究間で結果を比較することが困難であることです。この比較の難しさは、高齢者の脳グルコース取り込みに関する文献の矛盾する発見に貢献している可能性があります8。したがって、定量的な脳代謝率(CMR;μmol/100g/min)には、9-11という特定の利点があります。CMR値の生成には動的なPET取得が必要であり、プラズマ放射能は時間の関数、つまりプラズマ時間活動曲線(TAC)または入力関数としてカウントされます。入力機能は、PET取得9,12全体にわたる複数の血液サンプリングによって、または関心領域が血液プール(心臓の左心室または大動脈)11,13-16上に描画される画像由来入力関数(IDIF)法によって得ることができる。

ゴール

私たちの方法の目的は、脳の2つの主要なエネルギー基質であるグルコースとケトンの取り込みを初めて定量的に比較することでした。これは、げっ歯類のPETとMRIを使用して行うことでした。11名C-AcAcと18個のF-FDGを同じ動物で順次使用しました。このプロトコルは、MR 画像ではっきりと見えるさまざまな関連する脳構造 (皮質、海馬、線条体、小脳) の局所的な取り込みを測定するように設計されました。このプロトコルは、トレーサーの脳取り込み、すなわち18F-FDGと11C-AcAcの両方のCMRの定量分析を可能にすることも特に意図されていました。このプロトコルは脳のエネルギー基質を研究するために開発されましたが、私たちが使用した放射性トレーサーは他のものに置き換えることができ、同じ方法論を使用してさまざまな脳の機能プロセスを研究することができます。

既存の方法に対する利点

PETおよびMRIは、取得後に動物を犠牲にする必要はありません。したがって、治療の追跡調査が可能です。したがって、実験条件に続くベースラインデータを同じ動物内で測定できるため、生物学的変動性と必要な動物数の両方を減らすことができます。当社のデュアルトレーサーPETプロトコルの主な利点は、同じイメージングセッション内で同じ動物で両方のトレーサーの取り込みを同じ生理学的条件下で比較することで、さらに生物学的な変動性と体系的な不一致を減らすことです。このデュアルトレーサーPETプロトコルは、主に11C(20.4分)の短い物理的半減期と11C-AcAcの迅速な生物学的ウォッシュアウトにより、18F-FDGによる2回目の取得時に最小限の残留11C放射能が残るため、実現可能です。MRIスキャンは、特定の脳領域でのトレーサーの取り込みを研究することを可能にするため、このプロトコルの重要な特徴です。さらに、この方法は、SUV法によって得られる相対的な単位とは対照的に、脳トレーサーの取り込みの絶対的な定量的測定を可能にします。最後に、11C-AcAc 画像は、生理学的条件下での脳内 AcAc の取り込みが比較的低いため、S/N 比が低く、11C-AcAc および MR 画像の自動登録が困難になります。したがって、11C-AcAc と 18の F-FDG 取得はシーケンシャル(動物の動きなし)であるため、18F-FDG から MRI へのアライメントを 11の C-AcAc 画像に適用できます。

プロトコルが使用された主な論文

私たちは、若いラット2の絶食状態とケトジェニックダイエット(KD)の比較を含む研究で、デュアルトレーサーPETプロトコルを使用しました。空腹時とKDの両方が、11C-AcAcと18F-FDGの両方の脳の取り込みを有意に増加させることを示しました。しかし、その時点では動的PETイメージングとトレーサー動態モデリングの方法論を使用していなかったため、これらは定量的な結果ではありませんでした。その後、高齢ラットの脳代謝に関する地域的および定量的研究に着手し、老化とKDの影響が脳11C-AcAcおよび18F-FDG取り込み11に及ぼす影響を評価しました。また、脳領域全体の分布の割合が11C-AcAcと18F-FDGで異なることも示しました。さらに、11C-AcAcのCMRだけでなく、18F-FDGのCMRも、KDの老齢ラットの線条体だけでなく、脳全体でも増加しました。

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プロトコル

すべての実験は、シェブールーク大学の動物ケアおよび使用委員会およびカナダ動物ケア評議会の規定に従って実施されました。実験プロトコルは、施設動物研究倫理審査委員会によって承認されました（プロトコル #011-09）。

1. MRIによる脳解剖学

  1. プロトコルの開始前に、ラットを動物飼育施設で最低7日間順化させる。麻酔からの完全に回復させるため、デュアルトレーサーPETプロトコルの1〜2週間前に脳MRIスキャンを行う。
  2. 導入チャンバー内でラットを麻酔にかける。プロトコル全般の麻酔には、2% isofluraneと1.5 L/minの酸素を使用する。後肢をピンチし、動物が完全に麻酔状態にあることを確認する。注意：isofluraneの吸入は、場合によって頭痛、めまい、または意識喪失を引き起こす可能性がある。そのため、必ず適切に換気された部屋で、空気交換システムがある状態で使用すること。
  3. isoflurane用のノーズコーンを装着し、ラットをMRI検査台の上に頭側から腹臥位で配置する。呼吸プローブと直腸プローブを配置する。実験中は呼吸数をモニタリングし、自動温風システムを用いて体温を37 °Cに維持する。
  4. 既報11に詳述した撮像パラメータを用いて、高速スピンエコーパルスシーケンスによりT2強調MR画像を撮像する。麻酔からの回復中は、ラットを加熱マットの上に置く。

2. デュアルトレーサーPET撮像

  1. アバランシェフォトダイオード検出器を備え、軸方向視野が約7.5 cm、等方性空間分解能が1.2 mmの小動物用PETスキャナを使用する17。物理的半減期が短いため、各実験の前に、サイクロトロンを用いて天然窒素を陽子照射し（14N(ρ,α)11C核反応を通じて）、11Cをオンサイトで調製する。
  2. PETスキャン前に、ラットを18時間絶食させる。絶食により、11C-AcAcおよび18F-FDGの脳への取り込み量が高まり、信号対雑音比（S/N比）が向上する。
  3. 導入チャンバー内でラットを麻酔にかける。ラットをイソフルラン用ノーズコーン付きの加熱マットに移す。このタイミングで11C-AcAcの合成を開始する。既報の通り1、合成は照射終了から18分かかる。
  4. ラットを側臥位にする。ヘパリン添加0.9%塩化ナトリウム溶液（生理食塩水）を満たしたPE50ポリエチレンカテーテルを準備する。トレーサー注入用に尾静脈にカテーテルを留置する。また、撮像中の血液サンプリング用に、尾部の腹側中央動脈に2本目のカテーテルを留置する。
  5. ラットを、イソフルラン用ノーズコーンを付けた状態で、頭側から伏臥位にして速やかにスキャナテーブルへ移す。呼吸用および直腸用プローブを設置する。実験中は呼吸数をモニタリングし、自動温風システムを用いて体温を37 °Cに維持する。脳と心臓を同時に適切に撮像できるよう、スキャナテーブルをスキャナ内部へ前進させる。解剖学的指標として、（レーザーラインを用いて）視野の端をラットの目の位置に合わせる。
  6. 高濃度11C-AcAc溶液（~1 GBq/ml）を用いて、放射能約50 MBq（45-55 MBqの範囲であれば許容される）のシリンジを準備する。生理食塩水で液量を300 μlに調整する。注意：放射能は健康に有害である可能性がある。常に鉛遮蔽体の背後で取り扱うこと。実験者は全身およびリング線量計を着用しなければならない。また、実験中はガイガーカウンターを起動させておく必要がある。
  7. シリンジを注入ポンプにセットする。1 ml/minの速度で11C-AcAcのボルス注入を開始する（注入時間：~19秒）。2本目のポンプを用いて、11C-AcAcの注入終了直後に300 μlの生理食塩水を1 ml/minの速度で注入する。これは、トレーサーを血中に最適に注入するために重要である。
  8. ボルス注入開始の30秒前から、合計20.5分間のダイナミックPETデータ収集を開始する。トレーサー注入前の30秒間のデータ収集は、後のPETデータから差し引くための周囲バックグラウンドの測定値を目的とする。サンプリングモードを通常（regular）に設定し、エネルギーウィンドウを250-650 keVに設定する。
  9. 11C-AcAc注入開始後、約15分と18分の時点で200 μlの血液サンプルを2回採取する。血液凝固を防ぐため、サンプリングごとにカテーテル内にヘパリン添加生理食塩水を注入する。血液サンプリングの開始時刻と終了時刻を記録し、その平均時間を使用する。6,000 RPMで5分間遠心分離し、血漿を回収する。PETスキャナで校正したガンマカウンターを用いて、血漿中の放射能カウントを測定する。
  10. 11C-AcAcスキャンの後、放射能の大部分が崩壊するまで20分間の待機時間を設ける。この期間は15-30分で変動し得る。スキャナベッドは移動させず、この期間中もラットをイソフルラン下に保持する。
  11. この待機時間中に、高濃度18F-FDG溶液（~5.5 GBq/μl）を用いて、約50 MBqのシリンジを準備する。手順2.6および2.7と同様に操作を行う。注入前の30秒を含む、合計40.5分間のダイナミック収集を開始する。18F-FDG注入開始後、約30分と35分の時点で200 μlの血液サンプルを2回採取する。
  12. 18F-FDG収集の最後に、最後の200 μlの血液サンプルを採取する。遠心分離して血漿を回収する。グルコースおよびAcAc分析のため、血漿サンプルを-80 °Cで保存する。
  13. 最後に、覚醒期間中にラットを加熱マットの上に置く。動物を縦断的フォローアップに回すか、あるいは、脳サンプリングおよびさらなる生化学的研究のためにラットを安楽死させる。
  14. 以下のタイムフレームシーケンスに従ってPET画像を再構成する：1 × 30 sec、12 × 5 sec、8 × 30 sec、およびn × 300 sec（nは11C-AcAc収集では3、18F-FDG収集では7とする）。

3. 血漿グルコースおよびAcAcの分析

  1. 臨床化学分析装置を用いて血漿グルコースおよびAcAcを測定する。AcAcからアセトンへの脱炭酸反応を最小限に抑えるため、採血後48時間以内に測定を行う。グルコース濃度は既報18のDF40キットを用いて測定し、AcAcはオープンチャネル2を用いて測定する。この種の分析装置は、試験紙（0.1 μM）よりも精度が高く、検出ウィンドウも広い。

4. 定量的PET解析

  1. 小動物PET画像解析には、PMODソフトウェアまたは同等のシステムを使用する。
  2. 血漿時間活性曲線（TAC）
    1. 18F-FDGデータをロードする。注入後（トレーサーが主に血液中にあるとき）の最初の60秒間の画像フレームを合算する。
    2. 手動描画ツールを用いて、左心室腔の血液プール（画像の下部中央にある大きなプール）に関心領域（VOI）を描画する。組織が含まれないようにし、また組織の放射能が血液プールに漏れ込むのを防ぐため、血液プールのエッジ（赤色ボクセル）から約1 mm内側にVOIを描画する（Figure 1A）。VOIをダイナミック画像シリーズ全体にコピーし、時間の関数として放射能の曲線（TAC）を生成する。
    3. スプレッドシートを用いて、撮像中に採取した2つの血漿サンプルの放射能カウントを用いて血漿TACを補正する（Figure 1B）。以下の式を用いる：
      IDIF補正式、画像補正法；方程式；科学データ解析概念
      血漿TACに対して適宜スムージングを行うことができる。
    4. 注入前の18F-FDGスキャンの最初の30秒間に、11C-AcAcからの残留放射能が存在するか確認する。存在する場合は、TACの以降のすべての時間フレームから以下の係数を差し引く：
      指数関数的減衰式、R×e^{-(ln2/t_{1/2})×T}、放射性崩壊解析,
      ここでRは残留放射能、t1/2は11Cの半減期（20.4 min）、Tは時間フレームである2,13。20分間の待機後における11C-AcAcからの残留放射能は、最大で18F-FDG最大カウントの1.5%に達することがある。
  3. 18F-FDG/MRI共レジストレーション
    1. 18F-FDG画像で得られた共レジストレーションを11C-AcAc画像に適用する。これは、11C-AcAc画像は信号対雑音比が低く、自動共レジストレーションが困難であるためである。
    2. 対応するMRIデータをロードする。28枚すべての18F-FDG時間フレームを、MR画像と同じ方向（3軸方向）でロードする。
    3. 28時間フレームの18F-FDG合算画像を算出する。これによりカウントの高い画像が生成されるため、個々の画像フレームよりもMRIとの共レジストレーション作業が容易になる。
    4. MR画像上で18F-FDG合算画像の自動共レジストレーションを行う（Figure 2）。この変換をすべての個別の18F-FDG画像フレームに適用する。後に11C-AcAc画像に適用するために、この変換を保存する。
  4. 関心領域（VOI）
    1. PMODなどのセグメンテーションソフトウェアを使用して、MRIデータを選択し、手動描画に適した平面を選択する。脳領域のサイズと画像のコントラストに応じて、手動または半自動の描画ツールを選択する。標準的なラット脳アトラス19に従って脳構造を特定する。
    2. VOIを描画する。Figure 3に示すように、全脳、皮質、海馬、線条体、小脳をセグメント化するが、他の領域を選択することも可能である。共レジストレーションされた18F-FDGおよび11C-AcAc画像に適用するために、VOIを保存する。
    3. 共レジストレーションされた18F-FDG画像にVOIを適用する。VOI統計を選択して脳TACを可視化する。必要に応じて、最初の30秒間の減衰補正済み平均放射能を以降のすべての時間フレームから差し引くことでTACを補正する。
  5. 脳代謝率の算出
    1. 脳および対応する血漿TACをロードする。
    2. Patlakプロット速度論モデル20,21を選択する。一括定数（lumped constant）を0.4822に設定し、対応する血漿グルコース濃度を入力する（Figure 4B）。Patlakプロットからの最大相対偏差を5%に設定する。データをモデルに適合させる。
  6. 11C-AcAc画像
    1. 11C-AcAcスキャンと同じフレーム数にするため、最初の24時間フレームの18F-FDG合算画像を算出する。そうしないと、11C-AcAc/MRI共レジストレーションに失敗する。MRI上で18F-FDGの自動共レジストレーションを行う。11C-AcAc画像の共レジストレーションに使用する変換プロセスを保存する。
    2. 11C-AcAc画像に対して、ステップ4.2および4.3を繰り返す。ステップ4.6.1では18F-FDGの変換を使用し、それをすべての個別の11C-AcAc画像フレームに適用する。ステップ4.4および4.5を繰り返し、保存した18F-FDGのVOIを使用する。一括定数を1に設定する。

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結果

図2に示されているように、脳内における11C-AcAcの取り込みは低いです。前述の通り、短期間の絶食状態では脳によるケトン体の消費は非常に低くなります。11C-AcAcの取り込みは、舌および頬の筋肉でより高くなります。実際に、ラットの骨格筋ではケトン体が急速に取り込まれます23。対照的に、18F-FDGの取り込みは主に脳と頬の筋肉で見られます。図2は、共登録（coregistration）プロセスにおいて、MR画像は固定され、軸方向平面でのアライメントによりPET画像が移動することを示しています。

脳への取り込みを決定するためにPatlakキネティックモデル20,21を使用します。このモデルは、 previously 11C-ketoneおよび18F-FDGのキネティックモデリング9,12,24,25に使用されてきました。このモデルでは式1を...

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ディスカッション

重要なステップ

このデュアルトレーサーPETプロトコルの重要なステップは、心臓の左心室と脳を同時にスキャンできることです。これには、十分な軸方向の長さ、 つまり 最低 7.5 cm の PET スキャナーが必要です。脳と心臓が正しくスキャンされるスキャナーテーブルの正確な位置(x、y、z値)を決定するには、いくつかのテストスキャンが必要です。

トレーサー注入も、PET 取得を成功させるための重要なポイントです。カテーテルは静脈に正しく挿入する必要があります。ヘパリン化生理食塩水は、血液凝固することなくスムーズに静脈に流れ込む必要があります。脳の取り込みを定量的に測定するには、正確な血漿TACが不可欠です。左心室の血液にVOIを描画する場合、可能な限り少ない組織ピクセルを含めることが重要です。血液サンプルは、PET 画像から得られた血漿 TAC を補正するためにも重要です。実際、 図1Bに見られるように、血漿サンプル中の放射能はIDIFとは異なる可能性があります。これは、IDIFに影...

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開示事項

著者らは、競合する金銭的利益はないと宣言している。

謝辞

この研究は、Fonds de la recherche en santé du Québec、Canadian Institutes of Health Research、Canadian Foundation for Innovation、Canada Research Chairs Secretariat (SCC)から資金提供を受けました。Sherbrooke Molecular Imaging Centerは、FRQSが資金提供するÉtienne-Le Bel Clinical Research Centerの一部です。著者は、寛大な支援と技術支援を提供してくれたMélanie Fortier氏、Jennifer Tremblay-Mercier氏、Alexandre Courchesne-Loyer氏、Fabien Pifferi博士、M'hamed Bentourkia博士、Otman Sarrhini博士、Jacques Rousseau博士、Caroline Mathieu氏、Mélanie Archambault氏に感謝します。著者は、画像分析および視覚化プラットフォーム(http://pavi.dinf.usherbrooke.ca)の協力に感謝します。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
MRIスキャナーVarian7 Tesla
小動物用PETスキャナーGamma MedicaLab-PET/-Triumph
ヒートマットSunbeamPN 143937
ヒーターシステムSA Instruments761 100 Rev B
呼吸ゲーティングSA InstrumentsSAII's P-resp
臨床化学分析装置シーメンスヘルスケア診断765000.931寸法Xpandプラス
ポリエチレンチューブ50 ベクトン・ディッキンソン427411
インジェクションポンプKD サイエンティフィックモデル 210
ガンマカウンターGMIパッカード コブラ II
遠心分離機サーモサイエンティフィック75002416ヘレウス ピコ 21
PMOD ソフトウェアPMOD テクノロジーPMOD 3.2 バージョン
ガイガーカウンターフルーク・バイオメディカルASM-990高度の調査のメートル
の試薬
のイソフルランAbbott Laboratories、株式会社B506
0.9% NaClの解決Hospira4888010
HeparinSandoz1004336
酢酸イソプロペニルAldrich1177899%
メチルリチウムAldrich1973431.6 M
THFAldrich87371
Flex 試薬カートリッジ グルコースシーメンス ヘルスケア診断DF40
Trizma ベースSigmaT6066-500Gトリスバッファーを調製 100 mM pH 7.0
シュウ酸ナトリウムSigmaO275120 mM
NADHRoche101280150010.15
mM b-ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ東洋紡HBD-3011 U/ml
ズ

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