方法論記事

加速動脈硬化家兎モデル: 内腸骨動脈バルーン傷害の方法論的視点

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DOI：

10.3791/55295

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2017年10月3日

 ,  ,  ,  , 
1Cardiology, Department of Medicine, University of Fribourg

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

動脈硬化症の動物モデルは、メカニズムを理解してプラークの開発や破断、先進国の死亡原因を防止するための新しいアプローチを調査するために不可欠です。このプロトコルは、ウサギ腸骨動脈の動脈硬化性プラークを誘発するのにバルーン傷害と高コレステロール食の組み合わせを使用します。

要約

動脈硬化性プラークの開発と破壊に続く冠動脈閉塞による急性冠症候群は、先進世界での死の主要な原因です。ニュージーランド ホワイト (nzw 種) ウサギは、アテローム性動脈硬化の研究の動物モデルとして広く使用されます。彼らは動脈硬化食事にうんざりした自発的な病変を開発します。ただし、これは 4-8 ヶ月の長い時間を必要があります。さらに強化し、粥状動脈硬化を促進、動脈硬化の食事と機械的血管内皮傷害の組み合わせがしばしば利用されます。家兎動脈硬化性プラークを誘導するため提示された手順は、動脈硬化の飼料 NZW ウサギの左総腸骨動脈の内皮細胞を破壊するのにバルーンカテーテルを使用します。バルーンカテーテルによるこのような機械的な損傷は、時間依存的新生内膜脂質の蓄積を開始する炎症反応の連鎖を誘発します。次のバルーン傷害ショー新生内膜肥厚広範な脂肪浸潤、高平滑筋細胞内容マクロファージの存在と動脈硬化性プラークには、泡沫細胞が派生しました。この手法、シンプルで再現性のある、内腸骨動脈内長の制御のプラークを生成します。全体の手順は 20-30 分以内に完了します。手順は、安全低死亡率では、実質的な内膜肥厚病変に高い成功を提供しています。バルーンカテーテルのプロシージャは、2 週間以内動脈硬化症における動脈傷害の結果を誘発しました。このモデルは病の病理を調査するため使用することができます画像診断と新しい治療戦略を評価します。

概要

動脈硬化性プラークの破裂は、先進国1死の主要な原因の 1 つです。過去十年にわたって研究は、プラークの進展に関与するいくつかの分子・細胞メカニズムを展開してきた、病気の進行の複雑なメカニズムを解明するだけでなく、新しいテストにも努力が必要まだ続けている治療近づきます。動脈硬化症を研究するいくつかの動物モデルを提案されています。遺伝子操作、コレステロール供給または機械的内皮損傷動脈硬化マウス、ウサギ、ミニブタなどのほとんどの動物モデルで共有標準戦略であります。これらのうち、NZW ウサギは、正常ラットおよびマウスでは、食餌療法のコレステロール2,3,4は大幅吸収しない中コレステロールの食事療法に敏感です。ウサギは自発的にコレステロール豊富な食事療法5,6にうんざりしたいくつかの線維性のコンポーネントとマクロファージの豊富な大動脈病変を開発します。しかし、動脈硬化 plaquesby コレステロール食事療法だけで6,7を給餌を誘発する 4-8 ヶ月の長い準備時間は実験的設定のほとんどのための主な欠点です。比較的短時間で病変を誘導するための追求、Baumgarter、ステューダー8でコレス トロールが高い食事療法およびバルーン傷害の組み合わせを開発しました。この手法の全体的な目標は、高コレステロール血症ウサギにおける泡沫細胞 (人間の脂肪のストリークに類似) 2 週間以内で構成される動脈硬化性プラークを誘導するためです。本手法では、nzw 種高コレステロール血症ウサギの腸骨動脈に高度なバルーンカテーテルを用いた Baumgarter の法に基づく動脈壁損傷の手順について説明します。

コレステロール豊富な食事と一緒に解消の内皮化が誘起されるバルーン傷害、動脈硬化に します。バルーン傷害はアテローム性動脈硬化病変の形成を加速し、均一なサイズと分布のプラークが生成されます。内膜肥厚は傷害の後の数日以内時間と内膜細胞浸潤の開始の期間にわたって増加します。実質的なマクロファージと脂肪筋はバルーン傷害の 7 ~ 10 日後現われ始めるし、アメリカ心臓協会分類 II 型病変として表されます。ウサギ バルーン傷害は、しばしば大動脈プラークの組成を研究する実行されます。新生内膜内皮細胞間接着分子の高レベルを表しています。プラークは、内側と外の変化に関連付けられます。動脈硬化病変、脂質、増殖平滑筋細胞 (SMCs)、コラーゲン線維と再生内皮の下で蓄積、大抵タイプ II 本質的に炎症性細胞の構成されます。原則としてひと大動脈9,10で報告に類似していたウサギのプラクの位相分布、大動脈腸骨動脈と比較してサイズは大きくより大きい長さのプラークになります。しかし、動脈硬化家兎のサイトとして総腸骨動脈を使用しての主な利点は、アクセシビリティ、ひと冠動脈11、制服病変開発12、高組織率に筋肉のコンテンツの類似性活動13と一貫性のある容器寸法ひと冠動脈形態と血管造影のエンドポイントに商業的に製造されたデバイスの評価に匹敵します。生きている動物のウサギ腸骨動脈のプラークを分析する侵襲的、非侵襲的な方法を検討しました。磁気共鳴画像 (MRI) をさらに 2.35 テスラ MR システム14の助けを借りての使用については以前のレポート、血管内超音波 (IVUS) や光コヒーレンス断層法 (OCT) カテーテルを適切にすることができます画像に適用ウサギ腸骨動脈で動脈硬化プラーク。総腸骨動脈は、高解像度の超音波を使用して超音波検査バリアフリーと大動脈は、この手法で調べることができます。

過去 10 年間でさらにプラーク進行15とプラーク回帰16のメカニズムを理解するバルーン傷害のこの家兎モデルをしました。さらに、モデルは、スタチン系薬剤、標準的な抗血小板剤、抗酸化剤17,18エベロリムスなどの薬剤溶出ステントなどの新規治療薬の影響を研究に使用されていますかゾタロリムス溶出ステント19,20新生内膜肥厚。このモデルは、血管内カテーテル21近赤外蛍光イメージングを調査する使用されています。

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プロトコル

、スイス連邦獣医局、スイス連邦共和国 (FR 2015/58)、フリブール州の獣医のオフィスによって承認されたこの実験的プロトコル

。

注: 3.2 2.8 キロの間の重量を量る雄 NZW ウサギが使用されました。動物は、従来の条件 (12 h 光と暗いサイクル、アドリブの水と食糧を提供) の下で収容されました。バルーン侵食前に動物は 1 週間中に、彼らは通常の食事の飼料で飼育した順応しました。順化 1 週間後ウサギは高脂肪 (8.6%) から成る動脈硬化の食事療法に切り替えていたし、全体の調査の持続期間のための 205 mg/kg (1%) のコレステロールの食事療法の飽和脂肪酸。左総腸骨動脈のバルーン傷害を行ったダイエット開始後 1 週間、2 週間または 4 週間バルーン傷害の後の動物が犠牲になった

。

1 術前手順

  1. ガラス ビーズ滅菌器やその他機器に使用する前にすべての手術器具を滅菌します。
    2. 。
  2. 準備とバルーン カテーテルのアセンブリをチェックします。
    1. アタッチ 1 mL ルアーロック シリンジはバルーンカテーテルのルアーロック部分に食塩に満ちています。閉じ込められた空気の欠席の理由を慎重に監視します。漏れの注射器のプランジャーを押して適切なバルーンの膨張を確認してください
      2. 。
  3. ウサギの重量を量るし、オンに 37 に thermopad ° C
  4. /Ml 0.01 mg/kg の投与量を皮下注入 0.3 mg の濃度のブプレノルフィン ソリューションを使用します
    5. 。
  5. 麻酔 5% イソフルランと 10-15 分のための部屋に誘導 5 L/min O 2 ウサギ
  6. は、手術のプラットフォーム上に保存加熱パッドに麻酔下のウサギを配置します。パッチや温度、呼吸、および心電図監視にクリップを配置します
    7. 。
  7. は、ウサギの鼻をマシンに適した麻酔マスクに接続します。イソフルラン (2.5 L/min O 2 4.0%) で麻酔を維持します。(筋肉の緊張の欠如とギャグと耳介反射の喪失によって示される) 適切な anesthetization を確認します
    8. 。
  8. は、角膜の乾燥を防ぐために両方の目に眼軟膏を適用されます。滅菌手術用シートで公開される下肢のみでウサギをドレープします
    9. 。

2。外科プロトコル

  1. 動物のバリカンを使用して膝の関節のすぐ下の腹側領域から髪を削除します
    2. 。
  2. 皮膚をきれいにし緩い毛を取除く適切な消毒剤との区域を綿棒します
    3. 。
  3. 伏在動を見つけて、約 1.5 cm の小さな皮膚切開は、メスを使用して長さ
    4. 。
  4. 大腿静脈と大腿神経を損傷することがなく小さなカーブタイプ鉗子と伏在動のごく一部を公開します
    5. 。
  5. は、伏在動の下に 2 つの緩い合字ループ (5-0 絹糸) を置き、動脈の遠位端に向かって 1 つの合字ループを結ぶ。合字の内腸骨動脈から血流を停止する上記の微小血管クランプを配置します
    6. 。
  6. 局所動脈を拡張し、血管攣縮を防ぐためにパパベリンの一滴を適用します
    7. 。
  7. タイの合字の助けを借りて伏在動を持ち上げて確認、24 を使用して小さな切開切開ゲージ針します
    8. 。
  8. 微細鉗子で切開フラップを上げるし、動脈の内腔に静脈ピックや誘導針をゆっくりと挿入します
    9. 。
  9. は、2 フランス語肺葉動脈塞栓を伏在動脈に挿入します。静脈ピックおよび血管クランプ削除します
    10. 。
  10. 6 のマーク (20-25 cm) の位置に大体対応するまでカテーテルを進める 2 5 cm 腸骨の分岐上
    11. 。
  11. 0.1 mL 通常生理食塩水 1 mL の注射器を使用して、または 6 のわずかな圧力で風船を膨らませる 16 , 22 で説明するように規制手動空気入れを使用して atm
    12. 。
  12. 鉗子でバルーンカテーテルを押しながら戻って腸骨の arterytoward を 6 cm カテーテルを回転させながら挿入のポイントをドラッグします
    13. 。
  13. 注射器のピストンを引いてバルーンをしぼませる
    14. 。
  14. 完全な内皮細胞の侵食を確実に 2.10 に 2.13 の手順を 3 回繰り返します
    15. 。
  15. カテーテルを外し、すぐに出血を止めるため切開の真上結紮ループを結ぶ
    16. 。
  16. は傷の周囲の適切な防腐剤すべてを適用し、綿棒に血の塊。5-0 縫合糸で皮膚切開を閉じるし、消毒ポビドン ヨード溶液による手術サイト
    17. 。
  17. 手順 2.1 に 2.16 側のカテーテルを用いた腸骨
    18. 。
  18. 目から眼軟膏を綿棒します
    19. 。

3。術後ケア

  1. 管理 sulfadoxine 40 mg/kg とトリメトプリム 8 mg/kg または手術後すぐに他の適した抗生物質
    2. 。
  2. 麻酔回復期間中にきれいなオートクレーブ檻に入れられた熱パッド上にウサギを維持します
    3. 。
  3. 監視パッチとクリップを削除します
    4. 。
  4. 回復後、ホームの檻にウサギを戻る。ブプレノルフィン 0.05 を皮下注入 - 0.1 mg/kg のポスト - 48 h. もう 2 週間か 4 週間の続行動脈硬化の食事療法のすべての 6-12 h 作動します
    5. 。

4。組織の収穫とプラークの組成分析

  1. (初期の薄いプラーク) の 2 週間、3 週間バルーン傷害の後前述のように同様の方法でイソフルランを使用してウサギを麻酔します
    2. 。
  2. 胸腔内を開き、intracardial デスメタルでウサギを安楽死させる
    3. 。
  3. は、 23 で説明したように総腸骨動脈を分離します。
    1. 簡単に、腹部を開くし、後腹膜を公開します。腸骨の分岐に向けて大動脈をトレースし、分岐上に結ぶ。慎重に公開し、左右の腸骨動脈を分離する周囲の組織を削除します
      2. 。
  4. Dissect 両方の腸骨動脈をして冷たいリン酸緩衝生理食塩水でそれらを浸します。鉗子の助けを借りて、血栓を除去します。動脈内プラークの厚さを特徴付けるための 4-6 セグメントに各総腸骨動脈を分割します
    5. 。
  5. すぐに凍結する液体窒素を使用して最適な切削温度化合物を含む金型で動脈セグメントを埋め込み、クライオスタットを使用して 24-70 ° c. の準備 5 μ m 厚いセクションにそれを維持します
    6. 。
  6. 実行組織や蛍光抗体の免疫染色形態計測、プラークの脂質および細胞内容 10 , 25 で説明したようします
    。 注: 簡単に言えば、リン酸緩衝生理食塩水 (PBS) で動脈のセクションを洗い、0.2% を使用してを permeabilize トリトン。PBS のセクションを洗い、抗 α-SM アクチン (レバレッジ) や RAM11 抗体 (レバレッジ) 37 ° C で 1 時間のセクション 30 分加温 2% ウシ血清アルブミンと非特定のサイトをブロックします。PBS でセクションをすすぎ、PBS で再び 37 ° c. の洗浄で 30 分の適切な二次抗体とインキュベートしてヘキストを追加 (5 μ g/mL) 10 分間核の検出にします
    7. 。

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結果

総腸骨動脈のバルーン傷害は、(図 1) の合併症もなく正常に実行されました。20 〜 30 分の怪我のため手術時間の合計は、のみ 1 つの腸骨動脈、および両方の動脈の損傷のための 35 〜 45 分を行います。ウサギはバルーン損傷後 1 h 以内に回復。すべての動物は、有意な体重を失うことがなく健康な登場。感染症、浮腫や動脈血栓症発生しませんでした。創傷部は縫合のサイトでいくつかの軽度の線維化以外にも正常であった。動脈硬化食事餌やりの 4 週間、続いてウサギ展示高コレステロール血症 44 ± 18 mM/l。

図 2 a図 2 e、および図 2 iを右無傷腸骨動脈 (バルーン損傷にさらされていない) 通常の外観と。(図 2および図 3

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ディスカッション

ウサギ腸骨動脈のアテローム性動脈硬化モデルは動脈硬化研究で広く使用されます。このプロトコルでウサギは急速にコレステロールの食事療法のみで開発された自発的な病変と比較してより厳しいと高度なプラクを開発しました。重要なは、動物は手術から迅速に回復します。

粥状動脈硬化のための主要な刺激は、血管内皮細胞を傷つける、distends 容器壁26バルーンカテーテルによる機械的損傷です。この手順は、マクロファージの募集そして脂質蓄積 hypercholestorolemic ダイエット、血管平滑筋細胞の遊走および増殖、強化されたマトリックスに関連付けられている炎症によって特徴づけられる改造反応を誘導します。合成、および時間依存の方法15,16で侵襲的新生内膜の確立。バルーンカテーテルを挿入するプロシージャの最も重要な部分です。強制的にバルーンを挿入することを避けるために注意を行使する必要があります。末梢の伏在動脈、総腸骨動脈にアク...

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開示事項

著者は競合する金銭的な利益を宣言しません。

謝辞

この作品は、スイスの国立科学財団助成 150271 によって支えられました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
ニュージーランド 白ウサギチャールズリバー研究所、フランスCre:KBL(NZW)
コレステロールが豊富な食事Ssniff spezialdiä10Ssniff EF K 高脂肪およびコレステロール
ガラスビーズ滅菌器 - Germinator 500VWR、レスターシャー、英国101326-488
フォガティバルーン塞栓切除カテーテル、2 FrenchEdwards Lifesciences、スイス120602F単回使用のみ
ルアーロックシリンジベクトン、ディキンソンアンドカンパニー、米国309628
サーモパッドタイプ226ソリス、Switzerland AG397387
Buprenorphine- TemgesicReckitt Benckiser AG, Switzerland7.68042E+12
IsofluranePiramal Critical Care, Inc, Bethlehem, PA 180172667-46-7
Anaesthesia machine-combi-vet Base Anesthesia SystemRothacher Medical GmbH, SwitzerlandCV 30-301-A
Cardell touch veterinary vital signs monitor米国オハイオ州ミッドマーク8013-001
眼科軟膏-HumigelVirbac, フランス
動物用バリカンAesculap AG, ドイツGT420
消毒剤-ベタジン溶液MundipharmaMedicalCompany, Switzerland14671-1203
Dumont #7 ForcepsFST ドイツ11274-20
中小マイクロシザー、メドラインインターナショナルスイス、SàrlUC4337
微小血管クランプFST, ドイツ18051-28
パパベリンESCA chemicals, SwitzerlandRE 356 803
Vein PickHarvard Apparatus, Cambridge, UK72-4169For single use only
SalineLaboratorium Dr. G. Bichsel AG, , Switzerland1330055
Polysorb 5-0 sutureCovidien AG, SwitzerlandUL 202Monofilament
Sulfadoxine and Trimethoprim-TrimethazolWerner Stricker AG, SwitzerlandSwissmedic Nr. 50'361
Antiseptic- OcteniseptSchülke &Mayr AG, SwitzerlandGTIN: 4032651214068
Phosphate Buffered SalineRoth1058.1
Isobutanol-2-MethylbutaneSigma-Aldrich, SwitzerlandM32631-1L
Optimum Cutting Temperature compound-Tissue-TekVWR Chemicals, Belgium25608-930
CryostatLeica, Glattbrugg, SwitzerlandLeica CM1860 UV
スライドガラス - Superfrost PlusThermo Scientific4951PLUS4
Mayer's HaematoxylinSigma-Aldrich, SwitzerlandMHS32-1L
Eosin 0.5% aq.Sigma-Aldrich, SwitzerlandHT110232-1L
Oil Red OSigma-Aldrich, SwitzerlandO0625-25G
α-smooth muscle actin antibodyAbcam, UK.ab7817
マクロファージクローン RAM11 抗体DAKO, SwitzerlandM063301
HoechstAbcam, UK.ab145596
Goat polyclonal 二次抗体 (Chromeo 546)Abcam, UK.ab60316
Alexa Fluor 488/547アブカム、英国。
グリセルゲル封入剤、水性DAKO、スイスC056330
Movat ペンタクロム染色用ヘマトキシリンSigma-Aldrich、スイスH3136-25G
Movat ペンタクロム染色用塩化第二鉄Sigma-Aldrich、スイス157740-100G
Movat 染色用ヨウ素Sigma-Aldrich、スイス207772-100G
Movatペンタクローム染色用ヨウ化カリウムSigma-Aldrich、スイス60400-100G-F
Movat染色用アルシアンブルーSigma-Aldrich、スイスA5268-10G
Movatペンタクローム染色用強アンモニアSigma-Aldrich、スイス320145-500ML
Movatペンタクローム染色用ブリリアントクロセインMOOSigma-Aldrich、スイス210757-50G
Movat ペンタクロム染色用酸性フクシンSigma-Aldrich、スイスF8129-50G
Movat ペンタクロム染色用チオ硫酸Sigma-Aldrich、スイス72049-250G
Movat ペンタクローム染色用リンタングステン酸Sigma-Aldrich、スイス79690-100G
Movat ペンタクローム用クロシン染色Sigma-Aldrich, Switzerland17304-5G
EUKITT for Movat pentachrome stainingSigma-Aldrich, Switzerland03989-100ML
ナトリウム

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