方法論記事

リアルタイム皮質ネットワークマッピングのためのニューロイメージングガイド下TMS-EEG

DOI：

10.3791/67339

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2025年6月13日

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1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2Hertie-Insitute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 3Department of Neurology and Stroke, University of Tübingen, 4A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Eastern Finland, 5Division of Psychology, VISE, Faculty of Education and Psychology, University of Oulu, 6Neuroscience Center, Helsinki Institute of Life Science, University of Helsinki, 7BioMag Laboratory, HUS Medical Imaging Center, Aalto University, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 8Cognitive Brain Research Unit, Department of Psychology and Logopedics, Faculty of Medicine, University of Helsinki

この記事について

サマリー

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

皮質ネットワークの脳波記録(TMS-EEG)マッピングと組み合わせたパーソナライズされた経頭蓋磁気刺激のための新しいプロトコルで、複数の磁気共鳴画像法(MRI)データモダリティによって通知されます。

要約

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

大脳皮質は、構造的および機能的に分離されたネットワークに組織化されており、人間の脳は情報を非常に効率的に処理することができます。経頭蓋磁気刺激法(TMS)は、脳波記録法(EEG)と組み合わせることで、脳ネットワークをプローブするための非侵襲的なアプローチを提供し、皮質の興奮性と因果関係を明らかにします。しかし、この方法は、(a)情報利得を最大化するためにTMS誘発電位(TEP)の品質を確保すること、および(b)隣接する皮質部位からではなく、関心のあるネットワークから応答を引き出すこと、という2つの大きな課題に直面しています。

既存のTMSターゲティングアプローチでは、機能的に重要な皮質領域を正確に刺激することができず、治療効果やバイオマーカーの同定が妨げられていることがよくあります。提示されたプロトコルは、正確な皮質マッピングを統合してアーティファクトフリーのTEPを取得し、初期のTEPコンポーネントの信頼性と再現性のある測定を可能にします。この精度は、微妙な神経生理学的変動に対する感度を向上させ、臨床表現型との相関関係を強化し、神経精神疾患におけるバイオマーカーの発見をサポートします。

提案されたプロトコルは、構造的、機能的、および拡散磁気共鳴画像法(MRI)を利用して、関心のあるネットワークに属する皮質パッチを特定します。解剖学的パーセル化、機能的接続性、およびリアルタイムのトラクトグラフィーを適用して、ターゲットネットワークに関連する他の脳領域への強い接続性を持つ領域を特定します。結果として生じるパーソナライズされた皮質クラスターは、初期刺激ターゲットを定義します。

次に、TMS-EEGマッピングを使用して、興奮性の高い皮質領域を局在化することにより、TMSパラメータを最適化し、神経応答の大きさを高めながら、筋肉のアーチファクト、減衰、および初期のTMS-EEG応答に影響を与えるその他の交絡因子を含む非ニューロンノイズを低減します。皮質マントルの体系的な探索が行われ、刺激の位置、向き、強度を調整し、平均化されたTEPのリアルタイムな視覚化によるデータ品質モニタリングを継続的に行います。データ収集のために、明確に識別可能な初期のTEPコンポーネントでアーチファクトのない応答を生成するTMSパラメータが選択されます。

この記事では、ニューロイメージングガイド下TMS-EEGマッピング技術を紹介し、その応用を通じて達成可能な方法論の進歩と利点に焦点を当てます。

概要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

人間の脳は、明確な大規模の構造的および機能的ネットワークによって特徴付けられます。ネットワーク内およびネットワーク間の複雑な相互作用により、脳の優れた情報処理能力が可能になり、複雑な認知、感覚、運動のプロセスをサポートします。これらのネットワークの混乱は、構造的損傷、機能的調節不全、または接続性の障害によるものであっても、運動障害、認知障害、気分障害など、さまざまな神経学的および精神医学的状態1,2,3,4,5,6につながる可能性があります。このようなネットワーク関連疾患の進行を正確にモニタリングし、最適な治療戦略を特定するためには、特定のネットワークを選択的に摂動し、その機能的完全性を確実に定量化できる方法が必要です。

経頭蓋磁気刺激は、効率的に供給されると、ニューロン集団およびさらには皮質ネットワーク全体を非侵襲的に攪乱することができ、7,8,9,10,11,12,13,14,15、運動反応または行動変化などの測定を通じてそれらの評価を可能にする。TMSと脳波計(EEG)を組み合わせることで、TMSパルスに時間ロックされた試行平均のEEG応答であるTMS誘発電位(TEP)を測定できます。コイルの下に記録されたTEP波形は、刺激された領域の即時の皮質興奮性を捉え、離れた領域からの応答は脳領域間の効果的な接続性に関する洞察を提供し、TMS-EEGを皮質ネットワークを調査するための貴重なツールとして確立します。TEPは、さまざまな神経学的9,16,17および精神医学的状態18,19,20,21,22,23のバイオマーカーとしてすでに大きな可能性を示しています。さらに、同時TMS-EEGにより、EEG 24,25,26,27,28によって測定された個人の局所皮質反応性に基づいて、個別の刺激強度を決定することができます。しかし、この方法の課題は、特にバイオマーカー開発22,24に使用される場合、a)情報利得を最大化するためには、収集されたTEPの質が高くなければならず、最小限のアーチファクトと良好な反応性を持つ標的を見つけるために皮質領域のマッピングが必要であり、b)応答は隣接する皮質部位からではなく、関心のあるネットワークから来なければならない。TEP品質の低さは一般的な問題であり、多くの場合、ノイズ、アーティファクト、多感覚反応、または進行中の振動活動の力を超えない初期応答として現れます。この信号品質の低さは、通常、オフライン処理後にのみ特定され、多くの場合、データ収集からかなり経ってから特定されるため、対処が困難または不可能になります。

Navigated TMS(nTMS)29は、構造磁気共鳴画像法を利用して特定の脳領域を標的とし、20年以上にわたって臨床診療と研究に利用されてきました。これは、術前評価30,31,32のための運動皮質および発話皮質領域のマッピング、およびそれをEEG9,33,34,35と組み合わせて運動、視覚、または行動反応を伴わない領域を対象とするために重要でした。ただし、構造MRIを使用して脳機能の個々の変動を検出することができないため、神経解剖学的に非特異的である(つまり、皮質領域間の境界が明確ではない)および機能的には特異的である可能性があります。そのため、現在のTMSターゲティングアプローチは、一般的に運動皮質やその他の解剖学的ランドマークの位置に依存しており、機能的に関連性のある皮質領域を刺激できないことが多く、治療効果と信頼性の高いバイオマーカーの発見の両方が制限されています。これらの課題を克服するために、機能的MRIや拡散MRIなどの他のMRIモダリティの使用を統合し、アーチファクトのないTEP取得のための正確な皮質マッピングを統合する包括的なフレームワークが開発されました。このアプローチにより、特に微妙な神経生理学的変化に非常に敏感な初期のTEP成分について、信頼性と再現性のある測定が可能になります。TEP解析の感度を高めることにより、このフレームワークは臨床表現型との強固な相関を促進し、神経精神疾患におけるバイオマーカー探索の強力な基盤を確立します。

提案されたパイプラインは、解剖学的パーセル化36(図1A)、機能的MRI(fMRI)ベースの機能的接続性37,38(図1B)、およびリアルタイムトラクトグラフィー39(図1C)を組み合わせて、皮質領域全体をマッピングするように設計されています。解剖学的パーセル化は、事前定義された解剖学的テンプレートまたは個々の脳解剖学的構造に非線形に登録された脳アトラスを使用して、個人の特定の脳ネットワークに対応する皮質領域の描写を可能にします。機能的コネクティビティは、血中酸素レベル依存性(BOLD)信号40によって反映されるように、異なる脳領域の生理学的活動間の相関を測定する統計的指標を提供する。最後に、リアルタイムトラクトグラフィーは、拡散MRI(dMRI)に基づく方法であり、脳の構造的な接続の可能性をリアルタイムで記述する流線を推定して表示します。これらの方法を組み合わせることで、TMS-EEGマッピング中の構造的および機能的接続性に基づいて皮質領域を標的にすることができます。これにより、刺激パラメータをリアルタイムで微調整し、アーチファクトのないTEP取得を確保できます。

提案された新しい方法論は、TMSターゲティングとTEP取得の複合的な課題に対処し、臨床および研究環境でのより正確なバイオマーカーの同定と効果的な神経調節戦略への道を開きます。

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図1:代表的な被験者のMRI由来の情報 (A)標的背外側前頭前野(DLPFC)を概説する解剖学的パーセルレーション。(B)生殖下帯状皮質との反相関を示す機能的接続マップ(明るい色は強い反相関を示します)。(C)対象エリアからシードされた流線を表示するリアルタイムのトラクトグラフィ。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

プロトコル

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

この研究は、ヘルシンキの病院地区とUusimaa倫理委員会によって承認されました。手順の前に、参加するための書面によるインフォームド コンセントが各被験者から得られました。

1. ハードウェアおよびソフトウェアの要件

  1. 実験セットアップの要件
    1. EEGシステムがTMSと互換性があり、Samp5000Hz以上の周波数で記録できることを確認してください。
    2. EEGキャップには、TMSパルス28による渦電流の誘導を最小限に抑えるために、少なくとも60個のAg/AgCl焼結C字型またはその他の電極を装備してください。
      注:提案されたプロトコルでは、パッシブ電極を使用する必要があります。能動電極はインピーダンスレベルに対して感度が低いが、減衰アーチファクト28の影響を受けやすく、初期のTEP部品を覆い隠す可能性がある。
    3. EMGシステムにモーターしきい値決定用のアルゴリズムが組み込まれているかどうかを確認します。そうでない場合は、10–20 のアプローチを使用する必要があります (ステップ 3.5.5 を参照)。
    4. TMSインタースティミュラスインタースティミュラスインターバルのジッタリングを最小2〜2.4秒の範囲で許容します。
    5. TMS再充電タイミングをTMSパルスの後(パルス後900〜1000ミリ秒など)に十分に遅延するように設定して、再充電アーティファクトが目的のタイムウィンドウを汚染しないようにします。
    6. オンラインニューロナビゲーションシステムが、解剖学的画像へのオーバーレイのインポートをサポートしていることを確認します。
      注:外部ソフトウェアを使用してオーバーレイを視覚化し、手動で座標をニューロナビゲーションシステムに転送することもできますが、このアプローチではセットアップが複雑になり、実験時間が長くなります。
    7. ノイズマスキング専用の聴力測定インサートイヤホンを入手してください。
  2. ソフトウェア要件
    1. 実験中にTEPをリアルタイムで可視化するには、ストリーミングされた脳波データをほぼ瞬時にプロットし、TMSパルスを中心に平均化するMATLABベースのツールであるrt-TEP25 (https://github.com/iTCf/rt-TEP)をインストールします。
      注:一部のEEGシステムでは、取得ソフトウェア内で直接同様の視覚化を作成できます。ツールの信頼性が高く、TMSアーティファクトのカットオフやフィルタリングなどのデータ操作を最小限に抑えることができることを確認してください。実験の成功は、オンラインでの視覚化に大きく依存します。
    2. リアルタイムトラクトグラムビジュアライザー(https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer)39 をLinuxPCにインストールして、トラクトをリアルタイムで視覚化できるようにします。
    3. ノイズマスキング41 (www.github.com/iTCf/TAAC)を取り付けます。
    4. MRI解析には、FreeSurfer42、fmriprep43、MRtrix344、およびnilearnライブラリ(https://nilearn.github.io)を含むPython環境のソフトウェアパッケージ(またはその代替品)をインストールします。

2. TMSターゲティングのためのMRIベースプライアーの作製

  1. 関心領域の選択
    1. 少なくとも 2 つの関心領域 (ROI) を選択します: 1 つは刺激される TMS ターゲット皮質領域として、もう 1 つは研究対象の脳ネットワークに大きく寄与すると理論化されたシードとして。シードからターゲットへの構造的および機能的な接続を使用して、TMS ターゲット定義を絞り込みます。
      注:TMSターゲットは刺激のためにアクセス可能でなければなりませんが、シードは扁桃体のような深い灰白質領域を含む任意の脳領域であり得る。
  2. MRI取得
    1. 1 mm の等方性ボクセルを使用して、高解像度の解剖学的 T1 強調 (T1w) 磁化準備迅速取得グラジエントエコー (MPRAGE) 画像を取得します。
    2. エコー平面イメージング(EPI)プロトコルを実行して、安静状態でfMRI BOLD信号を10分間記録します。シークエンスの間、被験者に目を開けたまま、画面に表示される十字を見つめるように指示します。
    3. dMRIにEPIプロトコルを適用し、少なくとも合計100の異なる勾配方向 (b = 1500および3000 s/mm2)と12の非拡散強調ボリューム(b = 0 s/mm2)の画像を前後位相エンコード方向で取得します。
      1. 逆位相符号化方向(後方-前方)で、加重されていないボリュームを少なくとも1つ追加で取得します。
      2. 被写体の動きなどによって引き起こされる歪みの許容度を向上させるには、逆位相符号化方向に拡散強調されていない画像を複数取得します。さらに、逆位相符号化方向での完全な取得を繰り返すことは、新しい補正方法45、46に有用であり得る。
  3. 解剖学的MRI分析
    1. FreeSurfer の42 recon-all コマンドを使用して T1w イメージを前処理します。脳マスク(brain.mgz)と胆孔表面(lh.pial および rh.pial)を目視検査し、硬膜が適切に除去されていることを確認します。神経組織が除外されている場合、または軟膜表面に非神経組織が含まれている場合は、調整された流域パラメータで recon-all を再実行します。-wsthresh オプションを使用してしきい値 (デフォルト: 25、範囲: 0–50) を設定するか、-wsmore を使用してブレイン・マスクを拡張するか、-wsless を使用して縮小します。
    2. Human Connectome Project multi-modal parcellation 1.036 を FreeSurfer の fsaverage 表面 (https://figshare.com/articles/dataset/HCP-MMP1_0_projected_on_fsaverage/3498446?file=5528837) に投影し、mri_surf2surf を使用してプロジェクトのパーセルレーションを被験者の脳表面にリサンプリングします。mri_aparc2asegを使用して、被験者の皮質領域と皮質下領域の体積パーセルレーションを作成します。パーセルレーションを元の T1w イメージに合わせるには、rawavg.mgz をテンプレートとして使用して mri_label2vol を実行します。
    3. HCPMMP 1.0 ルックアップ テーブルを使用して ROI パーセルを選択し、mri_binarize を使用して被験者のネイティブ空間の体積パーセルレーションから構造 ROI マップを抽出し ます。
      注: シード ROI が解剖学的位置ではなく文献の MNI 座標によって定義される場合は、変換行列を使用して MNI からの座標を被験者のネイティブ空間にマップします。FSL 関数 fslmaths -kernel sphere などのツールを使用して、結果の位置で球状 ROI を作成します。
  4. 機能的MRI解析
    1. fmriprep43 を使用して BOLD データを前処理します。これは、fmriprepのデフォルト設定で recon-all が呼び出されるため、解剖学的MRI分析の前に行うことができ、または、パイプラインに準備ができているFreeSurfer出力を提供します。
      注: 前処理を高速化するには、 --output-spaces T1w フラグを fmriprep に渡して、解析をサブジェクト固有のスペースに制限します。この場合、fmriprep は MNI 空間で共レジストレーションと結果分析を実行しません。
    2. 以下の手順に従って、Pythonやnilearnライブラリなどのお好みのツールで全脳シードからボクセルへの解析を行います。結果として得られるボリュームマップは、シード内のBOLD信号と脳の残りの部分との間の時間的相関を定量化します。
    3. MRスキャナーに記録されていないシーケンスの先頭にダミースキャンが含まれていることが確実でない限り、データから最初の4〜6つの時点を削除します。これにより、記録開始時の信号安定化期間がデータに含まれなくなります。
      注: nilearn の場合は、 .slicer メソッドを使用して img.slicer[..., 4:] を呼び出します。ここで、 img はインポートされた機能 MRI です。
    4. ノイズを除去するには、fmriprep によって推定された交絡を使用します。交絡因子の中から、頭部運動(trans_x、 trans_y、 trans_z、 rot_x、 rot_y、 rot_z)、脳内の平均信号(global_signal)、白質(white_matter)、脳脊髄液(csf)に対応するものを選択します。選択した値を一般線形モデルで撹乱リグレッサーとして使用して、信号の非ニューラル部分を削除します。
    5. 0.01〜0.08 Hzのバンドパスフィルタリングで誤検出を減らします。NILEARNを使用する場合は、関数に交 nilearn.image.clean_img 行列とカットオフ周波数を渡すことにより、交絡回帰とフィルタリングを実行します。
    6. 6 mm の全幅半値 (FWHM) ガウス カーネルを使用してデータを平滑化します。 smoothing_fwhm=6 パラメータを nilearn.maskers.NiftiMasker に渡して、画像を滑らかにします。
    7. シード マスクから時系列を抽出して平均化します。 nilearn.maskers.NiftiMasker を使用してシードROIマスクを適用し、機能データから時系列を抽出します。
    8. シードの平均時系列とブレインマスク内の他のすべてのボクセルとの間のピアソン相関係数を計算します。結果の相関係数をフィッシャーの Z スコアに変換して、相関係数を正規分布に変換します。
      注:相関を計算するには、 np.dot を使用して脳とROIの時系列の間の内積を取り、それを時系列の長さで割ります。np.arctanh を適用して、結果の係数を Fisher の Z スコアに変換します。
    9. 結果のマップを ROI に制限するには、相関マップと ROI マスクを乗算します (nilearn.image.math_img を使用するなど)。結果のイメージは、相関値をマスクのボクセル内に保持し、他の場所でゼロを保持します。
    10. 必要に応じて、マップにしきい値を設定します(たとえば、負の相関を持つボクセルのみを含めるように)。対応する threshold パラメーターと共に nilearn.image.threshold_img を使用します。
  5. 拡散MRI解析
    1. ノイズ除去47、運動補正48、感受性誘起歪み49、ギブスリンギング50、51、渦電流アーチファクト52を含むパイプラインを用いて拡散データを前処理する。繊維配向密度(FOD)マップとブレインマスクを生成します。
      注: DESIGNER ツールボックス (https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2/) は、完全に自動化された前処理パイプラインを提供します。FOD 推定は、MRtrix344 ツールボックス (https://www.mrtrix.org/) の dwi2response dhollander コマンドと dwi2fod msmt_csd 53,54,55 コマンドを使用して実行できます。FODとブレインマスクがニューロナビゲーションシステムと一致するようにT1スペースに同時登録されていることを確認します。勾配またはFODの向きが共登録56,57中に回転していることを確認します。MRtrix3 コマンド mrregister の使用をお勧めします。
    2. mri_label2volコマンドを使用して、FreeSurferのaparc+aseg.mgzセグメンテーションをネイティブMRI空間に移動します。次に、元の MRI 空間のセグメンテーションで aparc+aseg_to_trekkerACTlabels.py (https://raw.githubusercontent.com/dmritrekker/trekker/master/extensions/tools/aparc%2Baseg_to_trekkerACTlabels.py) を実行して、解剖学的に制約されたトラクトグラフィー (ACT) ファイルを作成します。
    3. T1、ブレインマスク、FOD、およびACTファイルをリアルタイムトラクトグラムビジュアライザーにアップロードし(ステップ1.2.2を参照)、視覚化されたトラクトが生存可能に見えることを慎重に確認する58。

3. TMS-EEG実験

  1. 脳波の準備
    1. 研磨剤と導電性のゲルに、崩壊アーチファクトを引き起こす可能性のある金属成分が含まれていないことを確認してください。
    2. キャップケーブルがEEGシステムに接続できるほど近くに配置された椅子に被験者を座らせ、周囲に動きを制限できないスペースを残します。
      注:被験者をTMSチェアに座らせてEEGの準備を行うことは可能です。ただし、椅子のヘッドレストと全体的なかさばりにより、被験者の頭へのアクセスがより困難になり、プロセスがより時間がかかる可能性があります。
    3. 被験者の頭囲を測定することから脳波の準備を開始します。EEGキャップの一致するサイズを選択します。
      注意: 頭囲がキャップサイズの間にある場合は、緩いフィット感が電極と頭皮の間に隙間を作る可能性があるため、小さいサイズを選択してください。
    4. キャップをキャップの下に保持しながら、額から始めてキャップをかぶってください。キャップがほぼ所定の位置にあるとき、鼻腔からイオンまでの距離と左から右の耳珠までの距離を測定します。キャップの位置を調整し、Czが解剖学的ランドマークの中間に配置されていることを確認します。
    5. 刺激側の反対側の乳様突起と頬骨の皮膚をアルコールワイプと研磨テープで洗浄し、接地電極と参照電極を準備し、導電性を向上させます。接地電極を頬骨に、基準を乳様突起にリング電極ワッシャーを使用して配置します。
      注:電極の配置はラボによって異なります(Hernandez-Pavon et al., 2023,28を参照)。Czはリファレンスとしてよく使用されますが、コイルに近いため、最適ではない場合があります。乳様突起と頬骨の配置、またはキャップの下の額の位置が推奨されます。これは、刺激ターゲットからの距離とニューロナビゲーションのセットアップによって異なります。
    6. 接地電極と参照電極を準備します。最初に研磨ペーストを塗布し、鈍い針または綿棒で電極の下の皮膚を軽くこすります。次に、電極に導電性ゲルを充填します。
    7. あごの下の面ファスナーを使用してキャップを所定の位置に固定します。耳のスリットが正しく配置されていることを確認し、ニューロナビゲーションのために耳にアクセスできるようにし、ノイズマスキングのためにイヤホンを配置します。
    8. キャップ電極は、グランドおよびリファレンスと同様の方法で準備します。まず、少量の研磨ジェルを追加し、鈍い針または綿棒の木製の端を使用して電極の下の髪を取り除き、皮膚が見えるようにします。
    9. 電極を優しく押し下げながら、電極に導電性ゲルを充填して、ゲルの量が十分であるが過剰にならないことを確認します。TMS-EEG実験のすべての電極のインピーダンスを5kΩ未満に保ちます。
      注:導電性ゲルの量は、頭皮と電極の間に接続を作成するのに十分でなければなりませんが、過剰な量は隣接する電極間のブリッジにつながる可能性があります。
    10. インピーダンスが初期準備後よりも高い場合は、鈍い針または綿棒を再度使用し、電極内で回転させて皮膚をさらにこすります。電極から髪の毛が抜けないようにしてください。固定電極に導電性ゲルを再度充填し、インピーダンスを確認します。すべての電極が5kΩ未満になるまでこのプロセスを繰り返します。
  2. EMGの準備
    1. 各電極部位をアルコールワイプで洗浄し、研磨テープで皮膚を軽く引っ掻き、再度アルコールで拭いて乾かします。能動電極を筋肉腹(通常は右外転筋短外筋(APB)および/または第1背側骨間(FDI))に置き、参照電極を筋腱に、接地電極を手の背側に置きます。
  3. ニューロナビゲーションの準備
    1. 被験者を椅子に快適な位置で置き、首、手、脚をリラックスさせて快適に座れるようにします。チェアの高さを調整して、オペレーターが調査中の領域全体を快適に刺激できるようにします。
    2. ヘッドトラッカーを医療グレードの両面ステッカーまたはテープで固定し、刺激セッション中にヘッドトラッカーが安定していることを確認します。TMSコイルが頭の上で自由に動くのを妨げないようにステッカーを配置します。
      注意: 左半球を刺激するときはトラッカーを額の少し右に、右半球を刺激するときは少し左に配置します。この配置により、前頭葉領域へのアクセスが容易になります。
    3. 被験者の MRI 上の基点 (鼻腔点と耳介前点) を特定します。
      注:耳介前点を定義するときは、MRI取得中にフォームと耳の保護具によって被験者の耳が押されたかどうかを注意深く確認してください。らせんの腓骨など、MRIスキャンで変形しにくい耳たぶのより深い部分を選択します。
    4. デジタイジングペンを使用して、MRIで特定されたものに対応する被験者の頭上の基点に印を付けます。
    5. 頭蓋骨の表面を横切る追加のポイントをデジタイズして、レジストレーションエラーを最小限に抑えます。
    6. レジストレーションエラーが3mm未満であることを確認します(2mm未満が望ましい)。
    7. デジタイズペンを被写体の頭に押し付け、3Dヘッドモデル上の対応するポイントが正しく見えることを確認します。そうでない場合は、共同登録の手順を繰り返します。
  4. ノイズマスキング
    1. ノイズマスキング41を準備します—ホワイトノイズのループオーディオ録音と、使用されているコイルのタイプから録音されたコイルクリックが混在しています。TMSパルスが送達されるときだけノイズマスキングがオンになっていることを確認して、被験者の不快感を軽減してください。
    2. 耳栓のような先端を備えた専用のエアチューブイヤホンを使用して、録音中のTMSクリックのノイズをマスクします。
    3. イヤーチップの正しいサイズを選択し、外耳道に入れる前にイヤーチップを絞るように被験者に指示します。イヤホンが正しく取り付けられていることを視覚的に確認します。
    4. 開始する前に、被験者に生の脳波信号を見せ、顔の筋肉の食いしばり、まばたき、目の動きがどのようにアーティファクトを作成するかを示します。これらのアーティファクトはデータの品質を低下させ、筋肉の緊張ノイズを最小限に抑えるために被験者の位置を快適に調整することを説明します。
    5. TMSパルスが与えられたときに、被験者に目の前にある固定十字に視線を合わせるように指示します。
    6. コイルを頂点から数センチ上に固定します。実験に必要とされそうにない高い刺激強度(例えば、MSOの80%)を選択して、ノイズレベルが大きなコイルのクリック音を抑制するのに十分な高さであることを確認してください。
    7. ノイズマスキングの性質と、彼らの仕事は、頭の上に置かれたコイルからのコイルのクリック音と、音量レベルが上がるにつれてイヤホンから来るクリック音を区別しようとすることであることを被験者に説明します。TMSコイルからのカチッという音が聞こえなくなったと思われる場合は、親指を持ち上げるなどのサインを出すように被験者に指示します。
    8. ノイズマスキングをオンにして、デフォルト設定から開始し、ホワイトノイズクリック率を60%に変更します。
    9. ジッター間刺激間隔でパルスを与え始めます。ノイズマスキングを使用してPCの音量を一度に1%〜2%上げ、被験者がクリックを認識できなくなったという兆候を示すまで。
    10. 被写体がまだクリックを知覚できる場合は、ホワイトノイズとクリックの比率を上(クリックの高音成分の場合)または下(低音成分の場合)に調整してみてください。必要に応じて、Russo et al., 202241 に詳細な指示を参照してください。
      注意: 聴覚反応が持続する場合は、イヤホンの配置を確認する必要があります—イヤーチップの位置が浅すぎる可能性があります。
    11. ノイズマスキングの音量が、実験の推定期間41の安全限界を超えないように確認する。容量が定義されたら、被験者に実験期間中、その容量が許容範囲として経験するかどうかを尋ねます。
      注:米国国立労働安全衛生研究所(NIOSH)59によると、88dBの騒音レベルは最大4時間安全に耐えることができます。このレベルを3dB上回るごとに、許容露光時間は半分になりますが、3dB減少するごとに、許容露光時間は2倍になります。
    12. 20〜30パルスを照射しながら、リアルタイムのTEP可視化を確認します。コイルの下の電極と時間電極のパルス後、100〜200ミリ秒の遅延内に目に見える振幅変化がある場合、それはクリックに対する聴覚反応(聴覚誘発電位)である可能性が高いです。マスキングノイズの音量を2%刻みで増やし、この成分が消えるまで待ちます。
  5. 安静時運動閾値(RMT)の決定
    1. 手のひらを上に向けて筋肉をリラックスさせるように被験者に指示します。
    2. EMG信号のノイズ(ピークツーピーク)が静止時に20μVを超えないことを確認します。そうしないと、モーターの誘発電位(MEP)のサイズの決定に支障をきたす可能性があります。ノイズが持続的に発生する場合は、EMGケーブルの位置を再配置するか(該当する場合)、不要な電気機器をソケットから取り外して、環境ノイズを最小限に抑えてください。
    3. TMSコイルをモーターノブの上に配置し、電界を溝に垂直にします。~30% の MSO から始め、局所的な筋肉の活性化が観察されるまで強度を調整します。
    4. 強度を維持し、APBに特有の筋肉応答60、61を誘発するターゲットが見つかるか、または選択の別の筋肉が見つかるまで、モーターノブ上のコイルの位置と向きを調整する。モーターしきい値決定の目標位置を保存します。
    5. 保存された位置を使用して、RMTを決定するための自動アルゴリズム62 または10〜20アプローチ60のいずれかを使用します—固定強度で与えられた20パルスのうち、10は50μVを超える振幅のMEPを生成する必要があります。強度の値を保存して、後で使用できるようにします。
  6. 皮質マッピング
    1. ニューロナビゲーションソフトウェアのMRIデータを使用して作成された解剖学的パーセレーションと機能的接続マップを重ね合わせます。
      注: 通常、一度に使用できるオーバーレイは 1 つだけです。まず、解剖学的パーセルレーションマップを重ね合わせて脳領域の範囲を理解し、次に機能的接続マップに切り替えて、より小さな関連するサブ領域を特定します。
    2. リアルタイムのトラクトグラフィーを使用して、最も接続性が高い場所を調査します。最適な刺激ターゲットは、仮説が特定の白質経路を優先しない場合、広範な構造的接続性63,64、または調査中の皮質ネットワークの他の領域につながる有意な数の流線のいずれかを示さなければならない。
    3. TMS-EEGでテストする機能的および/または構造的な接続性の点で有望なターゲットを少なくとも2〜3個定義します。
    4. コイルを、誘導電界の後方-前方方向との最も強い機能的接続特性を示す領域に配置します。
    5. ノイズマスキングをオンにした状態で、選択した位置でRMTの100%から110%でTMSパルスの照射を開始します。一度に平均 20 パルスを行い、結果の TEP を検査します。目に見えるTEP応答がある場合は、初期のTEP(15〜50ミリ秒の遅延)振幅が6μV(6〜10μVが最適な範囲25)よりも大きくなるまで、刺激強度を2%MSO刻みで増減します。
    6. 識別可能なTEPが観察されない場合は、TEP振幅が目標しきい値の6μVに達するまで、刺激強度をMSOの5%ずつ徐々に増やします。有望なTEP応答を生成する刺激位置を記録し、これらの部位に戻ってさらに最適化します。
    7. 信号を監視して、筋肉と減衰のアーティファクトを検出します。筋肉のアーチファクトが15msを超えて続く場合は、まずコイルを回転させて最小限に抑えます。失敗した場合は、MRIオーバーレイによって導かれて、目的の構造領域内に留まりながら、刺激部位を内側および後方に調整します。
      注: 最適化では、15 ミリ秒を超えるアーティファクトが常に排除されるとは限りませんが、改善することは可能です。特に前頭葉や側頭部を刺激する場合は、刺激が痛みを伴う可能性のある被験者の快適さを確保します。痛みの知覚は、アーティファクトのサイズと相関しない場合があります。このような場合は、最適なターゲティングよりも忍容性を優先して、筋肉の緊張の増加、感覚アーチファクト、データ品質の低下を回避します。
    8. 初期成分が 6 μV を超える筋と減衰のアーチファクトのない TEP を生成する位置と向きが見つかった場合は、TEP に 50 ms を超える可視成分が存在するかどうかを確認します。TEP成分が存在しない場合は、MSO刻みで刺激強度を増加させます。強度の増加が必要な結果をもたらさない場合は、ステップ3.6.3で定義された次の刺激ターゲットに刺激ターゲットをシフトします。
    9. 複数の潜在的な刺激ターゲットが特定された場合は、リアルタイムのトラクトグラフィーを使用して各ターゲットを慎重に評価します。これを実現するには、ニューロナビゲーションシステムから位置座標をコピーするか、解剖学的ランドマークを使用してターゲットを特定します。該当する場合は、関心領域への直接的な接続を示すターゲット(ステップ2.1.1で概説)またはより高いグローバル構造接続性を示すターゲットを優先します。
    10. TMSに対して最も顕著な応答を示す位置と向きが見つかったら、それらに関する情報を保存して録音を開始します。
  7. TMS-EEGデータ記録
    1. 各データ記録を開始する前に、電極インピーダンスを測定してください。インピーダンスが5kΩを超える電極がある場合は、乾燥により実験全体でインピーダンスが増加する可能性があるため、インピーダンスを下げるために少量の導電性ゲルを追加します。この調整が不十分な場合は、EEGの準備プロセスを繰り返し、必要な場合にのみゲルを追加します。
    2. 被験者がコイルのカチッという音を聞かないことを確認し、痛みや不快感について尋ねます。被験者にストレッチを促してから、快適な姿勢を見つける前に、目の固定を維持するための指示を繰り返します。
      注: 実験時間が長い場合は、マッピング セッションとレコーディング セッションの間に短い休憩を含めます。水を提供し、被験者のプロセスに対する快適さと耐性を評価します。休憩は眠気を防ぐのにも役立ちます。必要に応じて椅子の位置を調整し、休憩のたびに電極のインピーダンスを再確認してください。
    3. ステップ 3.6.10 で確定した刺激の位置、向き、強度を使用して、ノイズマスキングで少なくとも 300 回の試行を収集します。インタースティミュラス間隔は異なる場合がありますが、ジッターがあり、2秒を超える必要があります。
      注:パルスの数は、各研究の目的とニーズによって異なります28。
    4. ニューロナビゲーションシステムを使用して電極の位置を慎重にデジタル化し、結果として得られるデータ分析を実現します。

結果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

記載されたプロトコルは、健康なボランティアの左背外側前頭前皮質 (DLPFC) から TMS–EEG データを収集するために使用されました。この研究は、ヘルシンキ大学病院の調整倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。被験者はインフォームドコンセントフォームに署名しました。データ取得の詳細については、 資料表を参照してください。

左のDLPFCは一般的な関心領域であり、大うつ病性障害(MDD)の反復TMS治療のための臨床診療で使用される65。MDD 3,66,67 の病態生理学における、生殖下前帯状皮質 (sgACC) と DLPFC の機能的結合の重要性を強調する文献が増えています。特に、左の DLPFC の領域に対して実施される TMS 治療は、左の sgACC と強い反相関を示し、より高い有効性を示す可能性があるという兆候があります 38,68,69,70。これらの知見に続いて、sgACC BOLD活性と機能的に反相関する標的から記録されたTMS-EEGデータは、さらなるバイオマーカー開発に最も有益であると仮定されています。

DLPFC の構造 MRI マスクは、HCPMMP36 の領域 9a、9p、9-46d、46、a9-46v、および p9-46v の組み合わせとして定義され、Brodmann 領域 9 と 46 を包含しました。sgACCマスクは領域25であり、Brodmann領域25に相当します。記載されたプロトコルに従って、fMRIデータを使用してシードとボクセルの相関マップを導き出し、DLPFC ROIに属するボクセルのみを選択しました。次に、マップは、負の相関を持つボクセルのみを表示するように閾値が設定されました。相関関係の絶対値は、視覚化を簡略化するために取得されました。得られたクラスターは、TMS-EEG実験中にニューロナビゲーションの構造MRIに重ね合わせました(図2A)。

最初のTMS-EEGマッピングターゲットは、sgACCと最も強い機能的反相関を示した領域から選択されました。次に、これらのターゲットをTMS-EEGマッピング手順を通じて反復的に精製し、TEPの品質とsgACCと最も高い反相関を持つ皮質パッチへの近接性に基づいて、最も有望な刺激部位を特定しました。その後、潜在的な刺激部位の最終的なセットを、リアルタイムのトラクトグラフィーを使用して分析しました。sgACC から DLPFC への直接的な経路は知られていないため、間接的な白質経路を考慮する必要がありました。特定の直接的または間接的な経路が先験的にわかっている場合は、これらを優先する必要があります。sgACCでは、MDD3 の影響を受ける大規模な脳ネットワークが、トラクトグラフィーによる標的選択の際に考慮されました。TMSターゲットの構造的結合性も評価され、腹内側前頭前野、ブローカ野、頭頂葉など、他の脳領域への広範な接続性を示す領域が優先されました。

マッピングプロトコルに従って、刺激のターゲット、配向、および強度は、結果として得られるTEPが6μVより大きく、アーチファクトの影響が最小限であることに基づいて選択されました。各最適化の反復には、最小限の前処理で20パルスを記録することが含まれていました。次に、最終的に最適化されたターゲットを使用して、データ解析のために300パルスを収集しました。

リアルタイムの rt-TEP 使用をシミュレートするように設計された最小限の前処理パイプラインには、次の手順が含まれていました。
1. エポックへのデータの分割
2. ベースライン補正
3. TMSパルスの周りの-2〜10 msのデータをゼロに置き換えることにより、TMSアーティファクトを除去
4. 不良チャネルの除去
5. 平均参照への再参照
6. 必要に応じて、80 Hzのローパスフィルタと48〜52 Hzのノッチフィルタを適用して、ラインノイズと高周波ノイズに対処しました。

完全な前処理パイプラインは、Mutanen et al., 2024,71 で概説されている手順に従いました。TMS-EEG前処理の詳細については、Hernandez-Pavon et al., 202272, Rogasch et al., 201773, Mutanen et al., 201874, and Mutanen et al., 201675を参照してください。要約すると、プロセスには次のものが含まれます。
1. エポックへのデータの分割
2. ベースライン補正
3. TMSパルスの周囲で-2〜10 msのTMSアーティファクト除去、および除去間隔の前後の5 msのデータを使用した3次補間
4.不良チャネルの削除(合計4つ:Fpz、F1、FT10、TP9、PO4)
5. 不良試験の除去
6. 堅牢なトレンド除去によるドリフトの除去
7. 眼のアーチファクト除去のためのICA
8. ベースライン補正
9. SOUND74 アルゴリズムを適用して頭蓋外ノイズを抑制し、その後、平均基準に再参照する
10. TMS誘発性筋アーチファクトを除去するSSP-SIR75 アルゴリズム
11. 80 Hzのローパスフィルタリングと48〜52 Hzのノッチフィルター
12. タイムウィンドウの終了点を切り取って、エッジの影響の可能性を取り除く
13. 残存する高ノイズ試験を確実に除外するための不良試験の追加削除(合計300件の拒否のうち22件)

実験手順は、安静時運動閾値の特定から始まりました。被験者のRMTは41%MSOでした。

実験手順では、主に対象領域(AF3、F1、F3、F5、FC3)上の電極(図2B)を調べて、得られたTEPの品質を評価しました。他の電極は、低インピーダンスについて継続的に監視され、ステップ3.1.10で概説された手順に従って、必要に応じてインピーダンスを下げました。誘導電界による皮質の直接活性化を反映する10〜60ミリ秒の時間枠内の初期のTMS応答を使用して、生成されたTEPの品質を評価しました。

マッピング手順( 図3参照)は、fMRIクラスターの1つ(図3A)と、ターゲット領域の構造的結合性の調査(図3B)から始まり、主に対側半球と前頭極の相同領域への流線が示されました。

刺激のために、コイルは正中線に対して45度に向けられました。刺激強度は49%MSOに設定され、ホットスポットでの推定Eフィールド最大96V/mおよびRMT120%に相当した。図3Cでは、F3、F1、およびFC3電極で電位TEP様応答が観察されています。AF3電極は大振幅のリンギングアーチファクトを示しますが、F5はTMSパルス76,77の直後の高周波高振幅ピークで認識できる小さな筋肉アーチファクトの影響を受けます。録音中のリンギングアーチファクトを最小限に抑えるために、電極を押し下げて動きを減らすネットキャップを使用するか、コイルの下に薄いフォーム層を使用することができます(Hernandez-Pavon et al., 202328を参照)。このようなアーティファクトはフィルタリングによって除去できることがよくありますが、AF3のみが汚染されていたため、不要なフィルタリングを避けるために平均参照から除外し、図3Dに示すデータになりました。

F3電極(図3F)に注目すると、F5で観察された筋肉アーチファクトの影響をほとんど受けていないように見えます。特徴的な大振幅波形は約15msで回復し、22msから32msの間の5マイクロボルトの偏向は、TMSに対する真の皮質反応である可能性が高いです。信号をフィルタリングすると(図3E、 G)、振幅が他のチャンネルのノイズの影響を受けないことが確認されます。

F5チャネルの筋肉アーチファクトがコイルの回転によって減少できるかどうかを調べるために、他のすべての刺激パラメータを一定に保ち(図4)、最初にコイルを前後方向に回転させ(図4A)、Eフィールドの最大値を80 V / mと推定し、次に横方向内側方向に回転させました(図4E)、最大101 V/m Eフィールド。筋肉の活性化の急激な増加は、後-前コイルの向きで観察されました(図4B、C)、被験者によって不快であると報告されました。横方向-内側向きは、 図3に示すものと同様の信号を生成しましたが、振幅が大きくなり、F3電極で早期に12μVのTEP応答が得られ(図4F、G)、刺激強度の低下が可能になります。過剰な筋肉、衰退、またはリンギングアーチファクトの欠如と、初期のTEP応答のサイズにより、この刺激パラメータの組み合わせはデータ収集の有望な候補になります。

図5 は、低興奮性ターゲットにおけるTEP応答に対する刺激強度の影響を示しています。次に、2番目のfMRIクラスター(図5A)とその構造的結合性(図5B)を調査しました。最初のターゲットと同様に、構造的な接続は前頭葉に限定されているようです。注目すべきは、2つのfMRIクラスター間の距離が28mmであるにもかかわらず、前のターゲットに使用された刺激強度である49%MSO(77 V/m、120%RMT)では、TMS応答が識別できなかったことであり、TEPに基づく刺激強度の選択の重要性が強調されています。 図5B、Cは、55%MSO(89V/m、134%RMT)でのTMS応答を示しています。10ミリ秒後に観察された大きなたわみは、本物のTMS応答ではなく、筋肉アーチファクトの回復の継続であることに注意することが重要です。したがって、パルスの25 msより後に発生する信号のみを考慮する必要があり、その結果、26 msから60 msの間に4 μVの振幅が得られます。強度をさらに 60% MSO(97 V/m、146% RMT)に増やして、明確な早期応答を得ようとしました(図 5F、G)。55% の MSO 強度と比較して、筋アーチファクトの振幅の増加が予想されましたが、TEP 振幅の増加はほとんどまたはまったくありませんでした。観察された波形とより高い刺激強度の必要性に基づいて、このターゲットは以前のターゲットと比較して皮質の興奮性が低いと考えられ、データ収集のための情報量が少なくなります。ただし、同様の特性を持つターゲットが治療プロトコルに適している場合があります。

合計で、刺激パラメータの16の異なる組み合わせが、20回の試行マッピング手順を使用して調査されました。EEGとEMGの準備(約30分かかった)を除く手順の合計時間は2時間35分でした。最終的な刺激ターゲットを 図6Aに示します。このターゲットは、初期ターゲットに非常に近い(図3A)一方で、はるかに広範な構造的接続性を示し(図6B)、ホットスポットから他の皮質領域への信号伝搬に関するより多くの情報を提供できる可能性があります。刺激強度は49%MSO(102V/m、120%RMT)に保たれました。

最終刺激ターゲットから収集された最初の20パルスの最小前処理を 図6C、Dに示します。 大振幅のリンギングがF1電極を汚染し、その後拒否されました。しかし、この除去後も他の電極には残留ノイズが残っていました。リンギングアーチファクトが存在するにもかかわらず、関心領域内に筋肉アーチファクトが存在しないため、16ミリ秒後の待ち時間を真の神経信号と見なすことができました。フィルタリング後、17 msから35 msの間の初期コンポーネントの振幅は9 μVでした。

図6E、F は、300パルスデータセットに適用された完全な前処理パイプラインの結果を示しています。結果として得られるTEPは、20パルスから導出された波形によく似ており(図6D)、TEPのリアルタイム監視の関連性を示しています。20 msから40 msの間の早期応答は6 μVであり、前処理による振幅の減少が予想されます。

figure-results-1
図2:ニューロナビゲーションと電極のセットアップ。 (A) 被験者の 3D MRI ベースの頭部モデルと fMRI 由来の接続性を重ね合わせたもの。(B)EEG電極の配置の概略図で、刺激コイルの下に目的の電極がオレンジ色でマークされています。電極の位置は、3Dヘッドモデル上でデジタル化されることに注意してください(ステップ3.7.4)。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図3:最小限のTMS-EEGデータ処理の例 。 (A)ニューロナビゲーションディスプレイには、刺激部位とコイルの向きが表示されます。赤い矢印は二相性パルスの強い方向を示し、青い矢印は弱い方向を示します。刺激強度は、最大刺激装置出力 (MSO) と安静時運動閾値 (RMT) のパーセンテージで表されます。(B)刺激位置でのリアルタイムのトラクトグラフィー。(C)刺激コイルの下の電極からの生のTMS-EEGデータ。(D)ノイズの多いチャネル拒否後のTMS-EEGデータ、拒否されたチャネルをゼロに置き換えたもの。(E)フィルタリング後のTMS-EEGデータ。(F)不良チャネル除去後のF3電極の拡大図。(G)フィルタリング後のF3電極の拡大図。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図4:筋肉のアーチファクトに対する刺激の向きの影響。 (A)後方-前方コイルの向きと対応する強度を持つ刺激ターゲット。(B)筋肉のアーチファクト汚染を示す、前後方向の生データ。(C)大きな筋肉アーチファクトを有するF3電極からのデータ。(D)刺激位置に対応するリアルタイムトラクトグラフィー。(E)側内側向きと対応する強度を持つ刺激ターゲット。(F)側方-内側向きの生データで、きれいなTEPを示しています。(G)F3電極からのTEPで、アーチファクトのない大きな早期応答を示します。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図5:低興奮性ターゲットにおけるTEP応答に対する刺激強度の影響。 (A)刺激ターゲットの位置と強度。(B)55%MSOで記録された生データ。C) F3 電極データ、識別可能な初期 TEP 成分が欠けている。(D)刺激位置に対応するリアルタイムトラクトグラフィー。(E)ターゲットを一定に保ちながら刺激強度が増加しました。(F)60%MSOで記録された生データ。(G)高刺激強度による筋肉アーチファクトを示すF3電極データ。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図6:TMS-EEGデータに対する最小および完全な前処理パイプラインの影響(A)最終刺激ターゲットと強度。(B)刺激位置のリアルタイムトラクトグラフィー。(C)生データは20回の試行で平均されました。(D)F3電極での20試行平均TEP。(E)完全に前処理されたTEPは、平均して300回以上試行されました。(F)F3電極で完全に前処理された300回の試行平均TEP。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

ディスカッション

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

この方法論のパイプラインは、複数のニューロイメージング技術を使用して、パーソナライズされた脳のマッピングとターゲティングのための新しいアプローチを導入します。個別化された皮質マップは、解剖学的パーセル化と機能的および構造的な接続性を組み合わせることで構築され、最適な刺激ターゲットの初期探索領域を定義するのに役立ちます。次に、TMS-EEGマッピングを使用して、ターゲットの位置、向き、および刺激強度を改良し、TMSに対する初期のニューロン応答の反応性を高め、筋肉、衰弱、およびその他のアーティファクトを減らすことを目指しています。関心領域内の皮質領域を体系的に探索し、刺激位置、電界の向き、強度を調整するとともに、平均化されたTEPsをリアルタイムで可視化することでデータ品質を継続的に監視します。最終的な刺激ターゲットは、明確に識別可能な初期のTEP成分を持つアーチファクトフリーの応答に基づいて選択されます。このパイプラインは、TMS-EEGベースのバイオマーカーの探索に焦点を当てた研究に特に有用です。

パイプラインは、いくつかの重要で要求の厳しいステップで構成されています。最初のステップは、TMS-EEGマッピングの皮質領域境界を定義することです。これがなければ、ターゲットは、機能的に関連性のあるものとは異なる細胞構造を持つ領域から選択される可能性があります。これに対処するために、構造的および機能的接続性の組み合わせに基づいて脳領域を分割するHuman Connectome Projectマルチモーダルパーセルレーション36が利用されます。派生マスクは、TMS-EEG でマッピングする領域の外側の境界を定義します。関心のある皮質領域(例えば、DLPFCは、かなり大きな脳領域)をさらに精緻化するために、最近MDD治療69,79の臨床診療に組み込まれたsgACC(領域25)38,68,78への機能的接続性を示すボクセルが選択される。そこから、TMS-EEGマッピングは、sgACCへの最も強力な機能的結合性を持つ皮質領域を標的とすることから始まり、選択した領域が筋肉や崩壊アーチファクトによる汚染なしに高い皮質反応性を示すようにします。20パルス後に記録された生のTEPが品質基準を満たしている場合、データ収集の対象としてターゲットが選択されます。しかし、前頭前野で頻繁に発生する問題である重大なアーチファクトが観察された場合は、隣接する領域を体系的に調査して、適切な代替領域を特定します。

リアルタイムのトラクトグラフィーは、MDD 3,78 に関与する空間的に分散したネットワークなど、単一の白質トラクトに限定されない、大規模な構造的接続性を持つ TMS ターゲットを選択するのに役立つ可能性があります。ただし、音声ネットワークの正面斜路のような既知の尿路が関与する場合に特に価値があり、正確なターゲティング80が保証されます。オフライントラクトグラフィーは、ROIの選択に役立つ接続情報を提供できますが、TMS-EEGマッピングにはあまり効果がありません。オフライン法で特定された事前定義された皮質ターゲットは、関連性のある、または十分に強い脳波応答を引き出せない、目的のネットワークに効果的に関与しない、または不快感や筋肉のアーチファクトを引き起こし、データ品質を損ない、実験中にパラメーターの調整が必要になる可能性があります。リアルタイムトラクトグラフィーは、接続性に関する洞察を動的に提供することで、これらの課題に対処し、コイル配置をオンザフライで最適化して、高品質で信頼性の高い測定と堅牢なネットワークエンゲージメントを確保します。

このプロトコルでは、TMSの強度は、主に強度キャリブレーションの開始点としてRMTを使用しながら、皮質皮質興奮性を反映するEEG信号に基づいて調整されます。RMTは、最終的な強度を決定する上で二次的な役割を果たします。このアプローチにより、標的領域内のニューロンの有意な集団の活性化が保証され、強力で信頼性の高いシグナルが生成されます。コイルの調整とターゲットの機能的および構造的検証によってアーチファクトが最小限に抑えられると、刺激強度がさらに調整されます。このプロトコルは、TMS-EEG応答から得られるデータを最大限に活用してバイオマーカーを同定することを目的としているため、TEP振幅が適切であることを確認することが重要です。RMTを使用して強度を定義する場合、初期応答は通常、前処理後に4μV81 を超えませんが、アーティファクトと相まって、神経信号の品質が低下します。これを克服するために、Casarottoらによって 開発され、Tervoらによって改良されたアプローチが使用されます82 、20〜30TMSパルス後にEEG信号をリアルタイムで平均化することが含まれます。目標は、10〜50 msのウィンドウで6〜10 μVのクリアで非人工的な応答を達成することです。図3および図5に示すように、近接したターゲットは異なる刺激強度を必要とする場合があり、ニューロンの活性化が不十分または過剰になります。

標準的な非ナビゲートターゲットは、通常、運動ホットスポットまたは10〜20 EEGシステム電極位置からの距離を使用して定義され、rTMS治療83,84,85,86で広く使用されています。また、DLPFCを標的とするTMS-EEG研究でも効果的であり、後続反応(N100など)や長時間皮質内阻害(LICI)などのバイオマーカーは、18,19,23,87,88の可能性を示しています。これらの非個別化ターゲットは、よりシンプルで費用対効果が高く、MRI、ニューロナビゲーション、またはターゲット同定のための専門の人員を必要とせず、一部のターゲットはDLPFC85,86を確実に位置特定することが示されています。しかし、パーソナライゼーションの欠如は、治療89,90の寛解率の低下に寄与する可能性があります。さらに、その領域の頭蓋筋は、強度調整を妨げるアーティファクトのために、初期の反応を不明瞭にする可能性があります。したがって、TMSの個別の強度調整は、治療効果を向上させる可能性があります。

このプロトコルは、脳刺激療法へのよりパーソナライズされたアプローチを前進させ、標準的な非パーソナライズされたアプローチと比較して、皮質の反応性と接続性についてより優れた洞察を提供します。ただし、個々のMRIスキャン、特殊なTMSおよびEEG機器、神経イメージングと神経生理学の専門知識を持つ人員など、かなりのリソースが必要です。さらに、提案されたアプローチは、TEP品質と最適な刺激パラメータの主観的な判断に大きく依存します。これらの制限にもかかわらず、TMS-EEG データの品質はバイオマーカーの開発にとって重要であり、このアプローチの使用を正当化します。信頼性の高いバイオマーカーが特定されたら、関連する時間枠の最適化とアーティファクトの最小化に焦点を当てるために、手順を簡素化することができます。将来的には、TMS技術(マルチローカス91 やマルチチャンネル92TMS など)が進歩するにつれて、個別化刺激のためのリソース要件は減少することが予想され、臨床使用の新たな標準となる可能性があります。

開示事項

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

PLは、TMS-EEGアプリケーションと音声皮質マッピングのためのNexstim Plcのコンサルタントです。RIはTMS技術に関する特許を取得しており、TMSについてはNexstim Plcに相談しています。

謝辞

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

x私たちは教授に感謝したいと思います。ミラノ大学のSilvia Casarotto氏、Marcello Massimini氏、Mario Rosanova氏は、TMS-EEGマッピング手法の先駆者であり、推進してくれました。また、私たちの実験プロトコルの開発につながった数十人の研究参加者の貢献にも感謝したいと思います。「PlaStim:無快感症の治療における可塑性刺激」の研究は、マルチチャンネルサイクプログラムの一環としてWellcome Leapによってサポートされています。このプロジェクトは、欧州連合のHorizon 2020研究およびイノベーションプログラム(助成金契約番号81037)の下で、欧州研究会議(ERC)からも資金提供を受けています。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
研磨ジェルH + H医療機器ワンステップ AbrasivPlus
導電性ゲルエシエレクトロゲル
デザイナーバージョン 2.0.0https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2
脳波増幅器ブレインプロダクツGmbHBrainAmp DCアンプ5000Hzのサンプリング周波数
脳波キャップイージーキャップGmbHTMS用64チャンネルBrainCap焼結Ag/AgCl電極
EMG増幅器ネクスティム社ネクスティム筋電図
8の字コイルネクスティム社冷却コイル直径70mmの空冷コイル
FMリプレップバージョン 22.1.0https://fmriprep.org
フリーサーファーバージョン 7.3.2https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu
マトラブマスワークスバージョン R2021bhttps://www.mathworks.com
MRIスキャナーシーメンスヘルスケア3T シーメンス マグネトーム スカイラT1 ウェイク構造画像: MPRAGE、1 mm 等方性ボクセル、TR = 2530 ms、および TE = 3.42 ms。
fMRI: EPI、3 mm 等方性ボクセル、TR= 1250 ms、TE = 3 ms、マルチバンド加速係数 3、フリップ角度 65。
dMRI: 合計 100 の異なる勾配方向 (b = 1500 および 3000 s/mm2)、12 の非拡散強調 (b = 0  s/mm2) ボリューム、前方–後位相符号化方向、逆位相符号化方向の非拡散加重ボリューム 1 個 (後位–前方)、2 mm 等方性ボクセル、TR = 4100 ms、TE = 105 ms。
MRトリックス3バージョン 3.0.4https://www.mrtrix.org
ニラーンバージョン 0.10.3https://nilearn.github.io
ノイズキャンセリングイヤホン エティモティック・リサーチ株式会社ER3Cインサートイヤホン
ニシキヘビバージョン 3.9.19https://www.python.org
realTimeTractogramVisualizer (リアルタイムトラクトグラムビジュアライザー)バージョン 0.1https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer
RT-TEP型https://github.com/iTCf/rt-TEP
表面筋電図アンブA/Sアンブニューロライン720
表面EMG接地電極アンブA/Sアンブニューロライングラウンド
TAACのwww.github.com/iTCf/TAAC
TMSシステムネクスティム社ネクスティム NBT 2.2.4二相性パルス、ジッター刺激間間隔 2–2.4秒

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