NHANES 1999–2006年データを用いて、複合炎症代謝指数(CTI)が子宮内膜症とどのように関連しているかを評価し、CTI8.53付近のリスク閾値を特徴づけ、CTIを他の炎症指標と比較し、集団レベルのリスク階層化のための内部検証付き、重複可能で調査加重のプロトコルを提供します。
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NHANES 1999–2006年データを用いて、複合炎症代謝指数(CTI)が子宮内膜症とどのように関連しているかを評価し、CTI8.53付近のリスク閾値を特徴づけ、CTIを他の炎症指標と比較し、集団レベルのリスク階層化のための内部検証付き、重複可能で調査加重のプロトコルを提供します。
子宮内膜症は慢性的な低度度の炎症を伴う一般的な婦人科疾患ですが、症状が非特異的であり、決定的な確認は通常侵襲的な処置に依存するため、診断が遅れることが多いです。炎症性障害と代謝性障害を同時に捉える複合指標は、集団レベルのリスク階層化を改善し、早期臨床評価に役立つ可能性があります。NHANES 1999年から2006年の間に20歳から54歳の1,805人の女性(自己申告146名、対照群1,659名)の横断面データを用いて、C反応性タンパク質–トリグリセリド–グルコース複合指数と子宮内膜症リスクとの調査加重関連を調べました。調査加重多変数ロジスティック回帰分析を用いて、連続曝露および四分位数でモデル化された指数のオッズ比および95%信頼区間を推定しました。制限立方スプラインと区分回帰を用いて非線形パターンの評価と潜在的な閾値効果の特定を行いました。複合指数の増分値を文脈化するために、確立された炎症指標およびC反応性タンパク質やトリグリセリド–グルコース指数などの成分マーカーと、受け手の操作特性分析を用いて比較しました。このワークフローは、複合的な炎症–代謝指標および子宮内膜症リスクに関連する閾値挙動を評価するための再現可能で調査加重の分析フレームワークを提供します。
子宮内膜症は慢性の炎症関連婦人科疾患で、推定で生殖年齢1歳の女性の5%から10%に影響を及ぼします。診断は伝統的に腹腔鏡および組織学的確認に依存しており、これは決定的ではあるものの侵襲的かつ費用がかかり、長年にわたる非特異的症状や繰り返しの診察が先行されることが多いです。疫学的証拠によれば、症状の発症から診断までの間隔は一般的に数年に及び、多くの環境ではほぼ10年に及ぶこともあります。これらの診断の遅れは痛みを悪化させ、生活の質を低下させ、不妊リスクを高めるため、リスクの早期段階化を支援し、タイムリーな臨床評価を促す侵襲の少ないアプローチの必要性を強調しています。
炎症と代謝調節障害は、子宮内膜症の発症と進行の両方に関与しています。C反応性タンパク質(CRP)は全身性の低度度炎症を反映し、一方でトリグリセリド・グルコース(TyG)指標はインスリン抵抗性と代謝ストレスを捉えます。C反応性タンパク質–トリグリセリド–グルコース複合指数(CTI)は、これらの炎症軸と代謝軸を単一の指標に統合するため、単一パラメータよりも全身炎症代謝環境をより包括的に表現している可能性があります。これまでの研究では、CTIが心血管代謝障害、がん転帰、心理社会的健康と関連し、多系統リスク指標としての可能性が強調されています6。最近のNHANESに基づく研究でも、CTIと子宮内膜症の関連が報告されており、CTIが婦人科の文脈で関連性を持つ可能性が示唆されています。
この新たな証拠にもかかわらず、いくつかのギャップが解釈や再現性を制限しています。既存の研究では、生のNHANES変数からCTIの計算方法、共変量の符号化、調査設計の特徴を重み回帰に組み込む方法を明示的に文書化する透明性のある段階的なワークフローを提供していません。さらに、これまでの解析では、CTIがその構成マーカー(CRPおよびTyG)を超えた追加情報を提供するかどうか、また再現可能なモデリング選択を用いて非線形線形線量応答パターンや閾値挙動を体系的に特徴付けるかどうかが一貫して明確にされていません。最後に、独立したNHANESサイクル間のCTI関連関連の安定性は明示的に評価されておらず、重なりのないサンプル間の堅牢性に不確実性が残っています。
したがって、本研究は大規模で全国的に代表的なデータセットを活用し、CTIが子宮内膜症リスクと独立して関連しているかどうかを評価し、用量反応や潜在的閾値効果を特徴づけ、CTI、従来の炎症指標、CTI成分マーカー間の識別性能を比較します。エンドツーエンドの分析ワークフローを明示的に文書化し、重複しないNHANESサイクルを用いた内部検証を行うことで、本研究は再現性のあるプロトコルを提供し、CTIが疫学的およびマルチバイオマーカー評価戦略においてリスク層別化の特徴として、単独の診断検査としてではなく、最も正当な役割を明確にすることを目指しています。
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NHANESプロトコルは国立健康統計センター(NCHS)研究倫理審査委員会によって承認され、すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントが取得されました。この研究は非特定化された公共利用データの二次分析であり、したがって、追加の機関倫理承認は必要ありませんでした。すべての著者が最終原稿を読み承認しました。
1. 研究デザインとデータソース
本研究は、米国疾病予防管理センター(CDC)が実施し、NCHS研究倫理審査委員会が監督する横断的かつ全国代表的な調査シリーズであるNHANESの二次分析として実施されました。一般利用のNHANESデータセットは完全に非識別化され、二次分析のためにアクセスされました。1999–2000年、2001–2002年、2003–2004年、2005–2006年のサイクルのデータが使用されました。
各サイクルごとに公開されたNHANESコンポーネントファイルがダウンロードされ、(i)参加者識別子(SEQN)および調査設計変数を含む人口統計ファイル、(ii)子宮内膜症自己申告を含む生殖健康アンケートファイル、(iii)複合指数計算に必要な検査室ファイル(C反応性タンパク質、トリグリセリド、空腹時血漿グルコース)が含まれていました。分析時に、比較指標に必要な検査・人体計測データ(例:体質量指数)や、比較指標に必要な検査結果(例:好中球、リンパ球、血小板)も取得されました。各2年サイクル内でコンポーネントファイルはSEQNで統合され、統合データセットがSEQNごとに1つのレコードであることを確認しました。その後、サイクルレベルのデータセットを追加して、1999年から2006年の分析ファイルを統合して構築しました。
分析サンプルは20歳から54歳の女性に限定されました。子宮内膜症の状態が欠如している場合、複合指標成分(C反応性タンパク質、トリグリセリド、空腹時血漿グルコース)が欠如している場合、または完全症例戦略で完全調整モデルに必要な必須共変量が欠落している場合、参加者は除外されました。複雑な調査設計変数(層別および一次サンプリング単位)と、断食測定を含む分析に必要な空腹時の実験室サブサンプル重みも保持されました。複数のNHANESサイクルを組み合わせた場合、NHANESの分析指針に従って2年サブサンプル重みを複合サイクル数で割ってマルチサイクル重みを作成し、その結果得られた重み、層、PSU変数をすべての解析に適用しました。参加者の含除手順はフローダイアグラムで記録されました (図1)。
2. 子宮内膜症の定義
子宮内膜症の状態は、生殖健康の質問票項目で定義されました:「医師や他の医療専門家から子宮内膜症だと告げられたことはありますか?」「はい」と答えた参加者は子宮内膜症の症例に分類され、「いいえ」と答えた者は対照群に分類されました。この定義は腹腔鏡や組織学的確認ではなく自己申告に基づいていたため、誤分類の可能性が研究の制約として考慮されました。
3. 複合指数(CTI)の定義
C反応性タンパク質–トリグリセリド–グルコース複合指数は、全身性炎症と代謝障害を同時に反映するように運用されました。NHANESの実験ファイルからC反応性タンパク質(mg/L)、トリグリセリド(mg/dL)、空腹時血漿グルコース(mg/dL)の実験室測定値を抽出しました。トリグリセリド–グルコース指数は、[トリグリセリド×空腹時血漿グルコース/2]の自然対数として計算されました。CTIは以下の式で計算されました:CTI = 0.412 × ln(CRP) + TyG。CTI値が高いほど、低度度の炎症とインスリン抵抗性の複合負担が増加することを示します8。
ログ変換前にC反応性タンパク質値(例:検出限界以下の値)を扱う必要がある場合、すべてのサイクルで一貫して一貫して一つのあらかじめ指定されたルールを適用し、再現性をサポートするために文書化されました(例:ログ変換前に観察された最小の正の値に非正の値を置き換えるなど)。四分位カットポイントは、全解析サンプルの重み付き分布から決定され、カテゴリカル分析全体で一貫して適用され、基準カテゴリーとして四分位1が用いられました。
4. 共変量
共変量は疫学的推論と先行文献に基づき、交絡を軽減するためにあらかじめ指定されました。人口統計変数には年齢、人種・民族、教育レベル、婚姻状況が含まれていました。生活習慣変数には喫煙歴(生涯で≥100本、<100本)、アルコール摂取(年間≥12杯対12杯<12杯)が含まれていました。併存病歴には自己申告の高血圧、糖尿病、脳卒中、冠動脈心疾患、がんが含まれていました。人体測定および検査の変数には、体格指数、ヘモグロビン、好中球数、リンパ球数、血小板数が含まれ、これらの指標は、該当する場合には比較因子の炎症指標(例:好中球対リンパ球比、血小板対リンパ球比、全身免疫炎症指数、全身炎症反応指数)の計算も支援しました。選択されたサイクルに利用可能な生殖変数(例:重力やパリティ)が含まれ、NHANESの文書に従って符号化されました。カテゴリ共変量はモデル入力前に指標変数に変換されました。
C反応性タンパク質は複合指数の構成要素であったため、過剰調整や共線性を避けるために多変数回帰モデルでは独立共変量としては入力されませんでした。代わりに、C反応性タンパク質とトリグリセリド–グルコース指数を識別解析の比較マーカーとして評価しました。
5. 統計分析
すべての分析はNHANESの複合調査設計を考慮し、全国的に代表的な推定値を生成しました。調査設計は、マルチサイクルサブサンプルの重み、層、PSU変数を解析データセットにリンクさせることで定義されました。連続変数は標準偏差付きの重み付け平均として、カテゴリ変数は加重されたカウントとパーセンテージでまとめられました。基準特性は、NHANESに適した調査加重手法を用いて症例と対照群間で比較され、ベースラインの特徴は 表1にまとめられた。
複合指数と子宮内膜症との関連は、調査加重ロジスティック回帰を用いて評価されました。調整を示すために3つの逐次モデルが適用されました。1つは調整済みモデル、年齢と人種・民族を調整したモデル、そして人口統計的要因、生活習慣変数、併存疾患歴、人体計量・検査共変量、生殖歴変数を含む完全調整モデルです。複合指数は連続的(1単位増加あたり)およびカテゴリー別(四分位数、基準1を基準)で分析し、回帰推定値は表2にまとめられ ました。 四分位数を横断した線形傾向は、各四分位に加重中央値を割り当て、その項を連続的にモデル化することで検証されました。
非線形線形線量-応答関係は、あらかじめ指定された結び目配置を持つ調査加重制限立方スプラインを用いて評価し、スプライン曲線は 図2にプロットされました。閾値効果は、区分された仕様と単一斜面仕様のモデル適合を比較することで、調査加重分割(区分的)ロジスティック回帰を用いて評価され、推定の変曲点および傾斜パラメータは 転折点の両側に記載されました。
サブグループ解析は、あらかじめ指定された要因(例:年齢層、人種・民族、教育レベル、婚姻状況、選択された生活習慣要因)による効果変化を探るために実施されました。連続複合指数とサブグループ指標間のクロスプロダクト用語を調査加重枠組みに含めて相互作用を検証し、サブグループの関連は 図3にまとめられました。
識別性能は、調査加重ロジスティックモデルから導出されたモデル予測確率に基づく受信者の運転特性分析を用いて評価されました。曲線下の面積は複合指数、一般的に用いられる炎症指標、成分マーカーの面積を取得し、AUCの要約は補足表1に記載されています。拡張されたROC比較は補足図1に示されています。
欠損データは、子宮内膜症の欠損、複合指数成分の欠如、または完全調整モデルに必要な必須共変量が欠落している参加者を除外した後、完全症例解析を用いて処理しました。ロバスト性評価が行われた際、欠損性のある共変量に対して、あらかじめ指定された補完モデルの下で複数補完を適用し、補算された推定値と完全症例推定値を比較しました。
解析はR(バージョン4.4.1)および材料表に記載された追加の統計ソフトウェアを用いて実施されました。調査推論、スプラインモデリング、分割回帰、ROC推定に用いられた主要なパッケージが記録され、セッション情報(オペレーティングシステムおよびRセッションの詳細)はレプリケーションをサポートするために保持されました。
6. プロシージャの終点と出力
分析ワークフローは、あらかじめ定められた包含・除外基準(図1)で調和されたマルチサイクルデータセットを構築し、文書化されたルールに従って複合指数および共変量を生成し、同じ調査設計仕様の下で調査加重回帰、非線形性/閾値評価、サブグループ、識別分析が実行されたことで、分析ワークフローは完了したとみなされました。このワークフローの主な出力は、ベースラインサマリー (表1)、逐次調整モデル間の回帰推定値(表2)、しきい値モデルパラメータ (表3)、スプライン可視化(図2)、サブグループ要約可視化 (図3)、識別サマリー(補足表1 および 補足図1)として整理されました。
7. 内部独立検証
内部独立検証は、結合データセットをNHANESサイクルに基づく導出コホートと重複しない検証コホートに分割して実施されました。1999–2000年および2001–2002年のサイクルの参加者が派生コホートに、2003–2004年および2005–2006年のサイクルの参加者が検証コホートに割り当てられました。各コホート内で、同じ包含・除外基準、複合指数計算、共変量符号化ルール、調査重み付け戦略が独立して適用されました。
導出コホート内では、調査加重ロジスティック回帰モデルが完全調整仕様を用いて適用されました。主解析で用いられた非線形性および閾値評価手法は派生コホートで適用され、識別はモデル予測確率に基づくROC/AUC手法で評価されました。同じモデリング戦略は、変数定義、符号化ルール、重み付け仕様の変更なしに検証コホートで繰り返し使用されました。導出対検証推定値は、関連推定値のコホート間比較(図4)および導出対検証ROC曲線(図5)としてまとめられ、対応する数値的要約は 表4に示されています。
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基準的特徴
合計1,805人の女性が分析に含まれ、そのうち146人(8.1%)が子宮内膜症と診断され、1,659人(91.9%)が報告しませんでした。子宮内膜症を持たない女性が対照群として機能しました。基準の特徴は 表1にまとめられています。子宮内膜症の女性は対照群より高齢で(40.7歳±8.3歳、9.6歳±36.8歳、P.0001<)。人種・民族の分布はグループ間で異なり、子宮内膜症の女性の70.5%が非ヒスパニック系白人であるのに対し、対照群は43.9%でした(P < 0.001)。子宮内膜症の女性は喫煙歴(52.7% 対 38.9%、P = 0.001)および高血圧(30.1% 対 19.0%、P = 0.001)の既往歴を持つ可能性が高い。
実験室での測定では、子宮内膜症群でヘモグロビン値が高く(13.7 ± 1.2 vs. 13.2 ± 1.3 g/dL、P < 0.001)が示され...
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本研究は、炎症状態と代謝状態の複合指標であるC反応性タンパク質-トリグリセリド-グルコース指数(CTI)が、全国的に代表的な女性サンプルにおける子宮内膜症のオッズと独立かつ正の関連があることを示しています(表2)。この解釈は、子宮内膜症の発症と進行に酸化ストレス、免疫活性化、代謝調節障害が関与するという従来の証拠と一致しています。低度炎症とインスリン抵抗性に関する情報を単一の指標に統合することで、CTIは疫学研究においてこの全身的環境を実践的に運用する方法を提供します。
本研究の特徴的な点は、CTIが約8.53という閾値で特定され、それを超えると子宮内膜症のリスクがより急激に増加していることです(図2; 表3)。この閾値の挙動は、CTIがリスク層別化マーカーとして価値を持つ可能性を示唆しており、比較的安定した炎症性代謝プロファイルを持つ女性と...
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著者たちは競合する金銭的利害関係がないと宣言しています。人工知能ツール(大規模言語モデルを含む)は言語の磨き上げや明瞭さ向上にのみ使用されました。すべての分析、研究デザインの決定、解釈、最終文言は著者によって作成・検証されており、原稿の正確性と完全性については著者が全責任を負います。
本研究は江蘇省職業医学院-地方協働イノベーションプロジェクト(助成金番号202491016)の支援を受けました。
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