Research Article

慢性閉塞性肺疾患患者の粘液閉塞を特定するためのノモグラムの構築と検証

DOI:

10.3791/69780

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June 9th, 2026

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1Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University (Shenzhen Second People's Hospital)

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者におけるコンピュータ断層撮影(CT)の独立した臨床的予測因子を特定し、個別化リスク予測のためのノモグラムの構築と検証を目指しました。

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

胸部コンピュータ断層撮影(CT)における小気道粘液の詰まりは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)における臨床的に重要な所見であり、肺機能の加速低下、急性悪化の頻度増加、呼吸器感染症への感受性の増加と関連しています。しかし、CTで検出された粘液栓のリスクを持つ患者を特定するための検証された予測ツールはまだ存在していません。本研究は、COPD患者における小さな気道粘液閉塞を予測するためのノモグラムの開発と検証を目指しました。2021年1月から2022年6月まで深圳第二人民病院のCOPD患者212名を遡及的に登録し、そのうち47名がCTで確認された粘液栓(粘液栓剤群、MP)、165名が未確認(非粘液栓器群、NMP)でした。候補予測因子を特定するために、単変量および受信者運転特性(ROC)解析を用いました。多変量ロジスティック回帰を用いて最終的な予測モデルを構築し、それをノモグラムに変換しました。内部検証はブートストラップサンプリング(1000回の反復)を用いて行われました。気管支拡張症、慢性鼻副鼻腔炎(CRS)、体格指数(BMI)、予測値の25–75%の強制呼気流(FEF25–75%)、残存容積対全肺活量比(RV/TLC)、および血清25-ヒドロキシビタミンD[25(OH)D]がCT粘液栓の独立したリスク因子として特定されました。ノモグラムはAUC0.9611と優れた予測値を示しました。キャリブレーションカーブおよび意思決定曲線解析は臨床上有効な有用性を示しました。Bootstrap内部検証はモデルの予測安定性をさらに支援しました。このノモグラムは、小気道粘液閉塞のリスクのあるCOPD患者の早期発見と個別管理を促進するための実用的かつ個別化されたツールを提供します。

Introduction

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慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、持続的かつほぼ不可逆的な気流制限を特徴とします。世界保健機関(WHO)は、2030年までに世界で3番目に多い死因になると予測しています。この疾患は主に狭い気道(内径2mm未満の気道)で発症し、これらはCOPD病理の基本的な部位の一つです。これらの領域の構造的および炎症性の変化は、臨床症状の出現より数年前に起こることが多いですが、気流遮断に大きく寄与します。 COPDにおける小気道疾患の病理的特徴には、炎症細胞の浸潤、上皮防御機構の障害(5,6)、気道の再構築および線維化(7,8,9)、粘液栓(MP)10,11の形成が含まれます。

COPDにおける気道粘液栓は、気道腔内に粘液が病的に蓄積し、気流制限を引き起こすことを示しています。粘液栓の形成は炎症促進環境と関連しており、好酸球数の増加とタイプ2サイトカイン遺伝子発現のアップレギュレーションが特徴です13。過剰な腔内粘液は酸素拡散を妨げ、気道上皮細胞に低酸素症を引き起こし、細菌の持続的な定着と下気道感染症の再発に有利な条件を作り出します14。これらの感染症は病気の重症度を悪化させ、死亡リスクを高める15。気道粘液分泌の増加は、COPD16における急性悪化イベントの前駆症状としてさらに特定されています。これは、早期発見とCOPD患者における粘液栓の要因のメカニズム的理解の重要性を強調しています。

慢性気道疾患における気道粘液栓の形成に関連するリスク因子は多岐にわたり、ウイルス感染17,18、緑膿菌による定着19,20の急性悪化エピソードの再発、1秒間の強制呼気量(FEV1)による肺機能障害、喫煙歴22、好酸球ペルオキシダーゼ値の上昇23、気管支内粘液シン5B(MUC5B)タンパク質濃度、25-ヒドロキシビタミンD(25(OH)D)レベル、ならびにマイコプラズマおよびアスペルギルスに起因する感染症。種24、25、26。それにもかかわらず、COPD患者における粘液栓発生の特異的リスクプロファイルは完全には解明されておらず、個別のリスク因子単独での予後効果は限定的です。

複数の予測因子を統合した多因子アプローチは、より臨床的に意味のあるリスク階層化をもたらす可能性があります。ノモグラムは腫瘍学、循環器学、呼吸器学など医療専門分野に広く応用されており、生存予測、リスク階層化、治療的意思決定を促進するために活用されています。多様な臨床変数間の複雑な相互作用を捉える、微妙で解釈可能な方法を提供します。その広範な有用性にもかかわらず、COPD患者でCTで検出された粘液栓を予測する検証済みノモグラムは存在しません。本研究は、COPDにおける粘液栓形成の独立したリスク要因を特定し、個別化リスク評価を可能にする検証済みの予測ノモグラムを開発しることで、このギャップを埋めます。このようなツールは、特にHRCT画像検査やスパイロメトリーが利用できるセンターにおいて、日常的なCOPD管理ワークフローに容易に統合でき、早期の標的的治療を支援し、リスクのある患者の悪化の負担を軽減することができます。

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Protocol

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本研究は深圳第二人民病院倫理委員会(プロトコル番号20193357024)により承認されました。登録前に、すべての参加者またはその法的代理人からインフォームド・コンセントが取得されました。

研究対象と方法

本研究は単一施設の後ろ向きコホート研究として設計されました。2021年1月から2022年6月までの深圳第二人民病院呼吸器科でCOPDと一次診断された患者の医療記録が確認されました。COPDの一次診断を持つ成人患者(≥18歳)は、当院の電子カルテ(EMR)システムによる国際疾病分類(ICD-10)コードとカルテレビューを用いて最初にスクリーニングされました。

参加基準

(1) 慢性閉塞性肺疾患グローバルイニシアティブ(GOLD)ガイドラインに基づくCOPDの確定診断;(2) 入院後1週間以内に胸部の高解像度コンピュータ断層撮影(HRCT)が実施されていること;(3) 完全なスパイロメトリーおよび検査データの利用可能性;および(4)急性悪化モニタリングのための少なくとも1年間の追跡データ。

除外基準

(1) HRCT画像検査時に活動性肺感染症(例:肺炎または結核)があったこと;(2) 共存する肺悪性腫瘍;(3)気道解剖学に影響を与える可能性のある過去の胸部手術;(4) 運動アーティファクトによる重要な臨床データや評価不可能な画像の欠落。これらの基準を適用した後、最終的な212名の患者が登録され、粘液栓陽性(MP)群47名、非粘液栓(NMP)群165名が含まれました。 代表的なHRCT画像は 図1に示されています。NMP群の患者(n=165)は内部対照群として機能し、臨床特性、肺機能指標、検査室バイオマーカーの統計比較を可能にしました。すべての解析は、仮説駆動型モデル開発を支援するため、この内部管理コホートで実施されました。

データ収集

データ抽出は構造化された逐次的なプロトコルに従っていました。収集された人口統計的変数には、年齢、性別、体格指数(BMI)、喫煙状況が含まれていました。臨床歴変数にはCOPDの期間、急性悪化頻度、併存症が含まれていました。PEV1%、FEV1から強制肺活量(FVC)、肺活量(VC)、強制呼気流(FEF25–75%pred)、残留容積(RV)、全肺活量(TLC)、およびRV/TLC比を含むスパイロメトリーパラメータを取得しました。検査指標には、血清総免疫グロブリンE(IgE)、25-ヒドロキシビタミンD(25(OH)D)、血清カルシウム(Ca2+)、リン、炭水化物抗原(CA199)、フラクショナル呼気一酸化窒素(FeNO)、および伝導性気道一酸化窒素(CaNO)が含まれていました。併存症スクリーニングには副鼻腔炎、喘息、気管支拡張症、真菌・細菌の定着、心血管および代謝疾患が含まれていました。すべてのデータは病院の電子カルテ(EMR)システムから取得されました。HRCT画像は病院の画像アーカイブ・通信システム(PACS)アーカイブからアクセスされました。本研究で使用されるソフトウェアおよび機器の詳細は 材料表に記載されています。物理的な試薬や実験材料は使用されませんでした。すべての解析は既存の臨床および放射線データを用いて実施されました。すべての患者データは2名の独立した研究者によってレビューされました。欠損データは、多変量解析における歪みを最小限に抑えるため、Rで実装された「missForest」非パラメータ補補法で処理されました。

粘液栓のHRCT診断基準

すべての患者は標準化された機関画像診断プロトコルを用いてHRCTを受けました。粘液栓は、気道腔内に位置する管状または分岐状の軟組織減衰構造として放射線学的に定義され、少なくとも2つの連続した軸断片で確認され、公開された診断基準と一致しました。明確に区分された節頭または亜節節の気道混濁を持ち、軟部組織の減衰が軟部組織に似ており、偽物や気管支拡張症単独で起因しない症例のみが粘液栓陽性と判定されました。HRCTイメージングは、シーメンスのSOMATOM Definition AS(128スライス)CTスキャナーを用いて実施され、取得パラメータはスライス厚さ1.0mm、再構成間隔0.75mm、B70f高解像度核を使用しています。画像は標準的な肺窓設定(窓幅:1600 Hounsfield unit [HU])で確認されました。ウィンドウレベル:600 HU。8年以上の経験を持つ2名の認定胸部放射線科医が独立してすべてのスキャンを審査しました。解釈上の不一致がある事例は合意形成による議論によって解決されました。分類の一貫性を確保するため、すべての症例で診断基準が一貫して適用されました。

ノモグラムの構築、評価、検証

多変量ロジスティック回帰結果に基づき、COPD患者でCTで検出された粘液栓を予測するノモグラムが開発されました。最終モデルには、気管支拡張症、慢性鼻副鼻腔炎(CRS)、急性悪化(AE)、BMI、FEF25–75%プレド、RV/TLC比、血清25(OH)Dレベルが含まれます。各予測変数には水平のポイントスケールでスコアが割り当てられます。個々のスコアを合計して合計スコアを算出し、これは出力確率尺度上の粘液栓の存在確率の予測値に対応します。ノモグラムは、キャリブレーション曲線(AUCおよびROC)を用いた予測精度と識別力を評価するために、ブートストラップ再サンプリング(1000回の反復)による内部検証が行われました。

統計解析

すべての統計解析はRバージョン4.1.2およびIBM SPSS Statisticsバージョン25.0を使用して実施されました。カテゴリ別データは頻度とパーセンテージで表され、グループ間の比較は、必要に応じてカイ二乗検定またはフィッシャー厳密検定を用いて行われました。正規分布の連続データは平均±標準偏差(SD)として表現され、独立標本t検定を用いて比較されました。正規分布でない連続データは中央値(四分位範囲(IQR)として表され、Mann-Whitney U検定で比較されました。単変量ロジスティック回帰解析でP<0.1の変数をモデルに含み、予測モデル開発の標準的な慣行と一致しました。使用されたRパッケージは「rms」、「mstate」、「data.table」、「pROC」、「rmada」、「rio」、「boot」、「missForest」でした。ノモグラムの構築は、RMSパッケージのlrmおよびノモグラム関数を用いて実装されました。ROC曲線とAUC値はpROCパッケージのrocおよびauc関数を用いて計算されました。キャリブレーションカーブはRMS内のキャリブレート関数で生成されました。決定曲線解析(DCA)はrmdaパッケージの決定曲線関数を使用して実施されました。欠損データの補完はmissForest関数を用いて行われました。ブートストラップ内部検証(1000回の反復)はブートパッケージを使用して実施されました。再現性を確保するために、解析開始時に固定されたランダムシード(set.seed[240708])が適用されました。P値は統計的に有意とされ<0.05でした。ロジスティック回帰モデルの公式は以下の通りです:

glm(mucus_status ~ 気管支拡張症 + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD、ファミリー = 「バイネーム」)

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Results

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基準的特徴

この研究はCOPD患者212名のコホートで構成され、粘液栓入り47名(MP)と165名非粘液栓(NMP)の2群に分けられました。このCOPD集団における粘液栓の発生率は28.33%とされました。 表1に詳述された統計分析により、MPグループとNMPグループの間にいくつかの主要な指標で有意な違いがあることが明らかになりました。これには、体格指数(BMI)、急性悪化の頻度(AE)、気管支拡張症および慢性鼻副鼻腔炎の有病率、肺容積の25–75%での強制呼気流(FEF25–75pred%)、残存容積と総肺活量比(RV/TLC)、および炭水化物抗原199(CA199)および25-ヒドロキシビタミンD(25(OH)D)の血清レベルが含まれ、いずれもP値が0.05未満を示しました。MP群のCOPD患者は、NMP群に比べてAE、気管支拡張症、副鼻腔炎、真菌感染の複合性CA199指数が有意に高く(P < 0.05)、BMI、FEF 25–75 pred%、RV/TLCがNMP群より有意に低かった(P < 0...

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Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究では、入院中のCOPD患者におけるCT検出粘液栓形成の有病率は22.16%であり、先行文献で報告された推定値と一致しています。COPDにおける粘液栓は、肺機能の急速低下、急性悪化頻度の増加、死亡率リスクの上昇と関連しているため臨床的に重要です28。それにもかかわらず、リスクのある患者を特定するための検証された予測ツールはこれまで不足していました。この解析では、気管支拡張症、慢性鼻副鼻腔炎(CRS)、BMI、FEF25–75%プレド、RV/TLC、25(OH)DがCTで検出された粘液栓の独立したリスク因子として特定され、これらは優れた識別性能を持つノモグラムに統合されました。

気管支拡張症は粘液栓の形成と最も強い独立関連を示し(OR = 13.70)、粘毛のクリアランスを妨げ、粘液静止を促進するという確立された役割と一致しています。これらの発見は、気管支拡張症...

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Disclosures

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著者らは、本論文で報告された研究に影響を与えた可能性のある競合する財政的利害関係や個人的な関係は知られていないと述べています。また、この原稿の出版に関して利益相反はありません。研究は倫理基準に従って行われ、すべての著者はジャーナルの要件に従って貢献しています。研究や結果の解釈に偏りを持たせる可能性のある金銭的・非金銭的利害関係は存在しません。著者たちは、AIベースの言語ツール(GrammarlyとQuilbot)が原稿の文法と表現の改善と洗練に使用されたことを確認しています。原稿のすべての部分は著者によって手作業で執筆され、論文を磨くためのツールを使っても、著者たちは最終的な成果物を手作業で確認しました。 すべての著者が最終原稿を読み承認しています。それぞれが作品の正確さと誠実さに全責任を負います。

Acknowledgements

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この研究は、深圳人民病院深圳呼吸器疾患臨床研究センター(LCYSSQ20220823091203007)の助成金()のもと「気管支拡張症の治療可能な形質と様々な臨床表現型の比較:前向きコホート研究」によって支援されました。

この研究とこの原稿の執筆にご協力いただいたすべての方々に心から感謝申し上げます。まず第一に、指導教員の何黄氏には、プロセス全体を通じて絶え間ない励まし、貴重な指導、そして洞察に満ちたコメントをいただき、深く感謝しています。彼の専門知識と忍耐力は、私のアイデアを明確にし、この仕事の質を向上させるのに大きな助けとなりました。また、深圳大学第一附属病院(深圳第二人民病院)呼吸・集中治療医学科の同僚、特に張阤氏、志陽氏らにも感謝しています。彼らは実験機器の共有、技術的な助言、実りある議論への参加など、重要なサポートを提供してくれました。彼らの貢献は私の研究を大いに助けてくれました。さらに、「気管支拡張症の治療可能な形質とさまざまな臨床表現型の比較:前向きコホート研究」の資金援助に感謝します。この研究がなければ実現しなかったでしょう。最後に、調査と執筆の間、変わらぬ支えと理解をくださった家族や友人に感謝したいと思います。彼らの愛と励ましが、困難を乗り越え、この仕事を完遂する力を与えてくれました。

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Materials

```html

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
HRCTスキャン
 		深圳市第二人民病院COPD患者の小さな気道粘液閉塞の診断に使用
SPSS 25.0ソフトウェアIBMデータ分析（t検定やロジスティック回帰を含む）に使用される統計ソフトウェア。
Rソフトウェア（パッケージ：mms、mstateなど）

 		R Foundation for Statistical Computing統計分析とモデル検証に使用され、C-indexの計算も含まれる。
電子カルテシステム深圳市第二人民病院臨床および検査変数（患者の病歴や診断パラメータを含む）のデータソース。
ロジスティック回帰
方程式
 		カスタム
（SPSSとRで適用）		COPD患者の小さな気道粘液閉塞に関連する独立したリスク要因のスクリーニングに使用。
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References

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