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研究記事

乳がんと原発性肺がんの併合:臨床病理学的特徴と予後因子の研究

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DOI:

10.3791/69822

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2026年2月24日

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1Department of Breast and Thyroid Surgery, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Teaching and Training, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Department of Pulmonology, Weifang Hanting District People's Hospital, 4Department of Cardiothoracic Surgery, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine

この記事について

サマリー

第二原発性肺がん(pLC)を発症する乳がん(BC)患者向けに、単一施設で病理学的に検証されたワークフローを提示します。原発腫瘍の大きさが大きく、Ki-67が高いことがリスクを定義し、コホートレベルのOSとiDFSは同等のままです。研究結果は、リスク層別胸部画像診断および追跡における早期病理相関を支持しています。

要約

2012年から2017年にかけて、2度目の原発性肺がん(pLC)(BC-pLC;n = 54)を発症した乳がん患者と、単独の乳がん患者(n = 216)を対象に、2023年6月30日までの追跡調査を実施しました。臨床病理学的変数を比較し、BC-pLCの多変数ロジスティック回帰推定相関;生存率はカプラン・マイヤー推定およびコックス比例リスクモデルで評価されました。BCと比較して、BC-pLCコホートはエストロゲン受容体陰性(ER陰性)およびプロゲステロン受容体陰性(PR陰性)腫瘍の頻度が高く、Ki-67陽性腫瘍の頻度も多く見られました。多重性調整(ボンフェローニ)後、ER陰性とKi-67陽性は有意なままでしたが、ヒト表皮成長因子受容体2(HER2)は有意ではありませんでした。多変数解析では、腫瘍大きさ(>2 cm)とKi-67陽性率がBC-pLCと独立に関連していました(オッズ比[OR] 3.02、95%信頼区間1.29-7.38;OR 3.10、95%信頼区間1.32-7.49)。コホートレベルでは、BC-pLCとBCの全生存期間(OS)および浸潤性無疾患生存率(iDFS)の差は調整後、統計的に有意ではありませんでした。バイオマーカー層別解析では、ER陰性腫瘍ではOSが悪化し、Ki-67陰性腫瘍では名目上iDFSが良好であることが示されました。腫瘍負荷と増殖活性は、リスク層別胸部画像監視および早期病理相関を導き、BC追跡時に転移と新規一次胚胎を区別する役割を果たします。

概要

乳がん(BC)は世界的に最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、検診や治療の進歩により生存率が延び、複数の原発がんの可能性が高まっています。特に、避妊患者は一般集団よりも2度目の原発性肺がん(pLC)のリスクが高いです。肺がん(LC)は依然としてがん死亡率の主要な原因であり、治療の進展にもかかわらず5年生存率が持続的に低い2,3。性別特異的なパターンはますます認識されており、女性におけるLCの割合が増加し、女性の腫瘍ではEGFR変異などの実行可能なドライバー変化を持つことがより多く見られます。ホルモン環境(例:エストロゲンシグナル伝達)や年齢、いずれも確立された発がん因子が、BC生存者におけるLCリスクの上昇に寄与している可能性があり、共有曝露(タバコ、放射線、家族歴)、治療関連の影響、遺伝感受性、重複するがん原経路(EGFR、KRAS、TP53、BRCA1)6も含まれます。

第二原発性LC(BC-pLC)を伴うBCは、同時的に(BC診断時に検出)またはメタクロナス(BCの数か月から数年後に発症)で現れることがあります7。実際には、診断と管理は困難です。多くの症例は、避妊術後の定期胸部CTで肺結節として最初に確認されますが、避妊によるpLCの放射線学的出現と肺転移が重複し、初期の誤分類や確定的な組織診断の遅れが生じます。BC-pLC症例の約3分の1は同期型(診断間隔<6か月)です10。治療の配列順(乳房先行か肺先行か)は周術期リスクや補助薬の選択肢に影響を与える可能性がありますが、標準化された指針は限定的であり、報告された5年生存率はシリーズごとに異なり、選択や管理の違いも反映されています。

多施設レジストリーは幅広さと統計的検出力を提供しますが、単一施設による回顧的分析は独自の深みを提供します。調和のとれた画像診断経路、均一な病理ワークフロー、専任の多職種チームによる判断により、内部的に一貫した長期追跡観察を伴う細かい臨床病理学的検証が可能となります11。これらの特徴は、胸部内転移と第二原発性転移を区別する際に特に有用であり、一次転移では小さな分類誤りが転帰や治療判断を歪めることがあります。ただし、単一センター設計はレジストリ規模のコホートに比べて一般化可能性を制限することを認めます12。

実用的な応用性。BC-pLCの臨床病理学的相関(例:原発性BC腫瘍の大きさやKi-67増殖指数)を定量化し、明確な分母と効果量をもって生存率を報告することで、本研究はリスク層別胸部CT監視、不確定結節の早期多職種的レビュー、転移と新規原発結節を区別するための組織取得戦略を支援することを目指しています13,14.画像診断所見が曖昧な環境では、臨床病理学的手がかりが患者の優先順位を決定し、病理相関の迅速化を図ることが可能です。

このような背景のもと、私たちはBC-pLCの臨床病理学的プロファイルを明らかにし、その発生に関連する要因を特定し、Kaplan-MeierおよびCoxモデルを用いて全体生存(OS)および侵襲的無病生存(iDFS)の予後的影響を評価することを目指しました。単一センター設計の貢献を明確に位置づけるため、一次解析を区間層別および治療調整モデルで補完し、方法論的利点と限界を明確に述べます。

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プロトコル

この回顧的研究は、機関倫理委員会2024YX070によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。データセットが非介入的かつ匿名化され、リスクが最小であることから、機関方針によりインフォームドコンセントは免除されました。データは安全でアクセス制御されたサーバーに保存され、解析は匿名化されロックされたデータセットに監査可能な追跡と事前に指定されたデータ凍結日を用いました。

研究の設計と環境
我々は、第二原発性肺がん(pLC)(BC-pLC)を発症した乳がん患者(BC-pLC)および同時期に乳がんのみを発症した患者を含む単一施設後視的コホート研究を実施しました。すべての患者は2012年1月から2017年1月の間に治癒目的の手術を受け、2023年6月30日までのフォローアップが行われました。BC-pLCコホートは原発性避妊がんおよび原発性肺がんの両方の病理的確認を必要としました。BCコホートには原発性避妊病のみの患者が含まれていました。傾向スコアのマッチングは行われず、制限として認められています。選択バイアスを軽減するため、共変量は多変数調整用にあらかじめ指定され、透明に報告されています。同期BC-pLCは一次発作間の診断間隔≤6か月、メタクロニアスBC-pLCは>6ヶ月と定義されました。スクリーニング、除外、包含、分析をまとめたフローダイアグラムが図 1に示されています。

適格基準と事件の審査
対象参加者は18歳≥、病理学的に早期の原発性避妊、利用可能な臨床病理学的要素、レビュー用の画像診断、必要時の中枢病理レビュー用のブロック/スライドが含まれていました。患者が他部位に同時悪性腫瘍がある場合、避妊による肺転移の放射線学的または病理学的証拠、インデックス診断時に転移性または再発性避妊、または不完全な追跡データがあった場合は除外されました。転移性膀胱がんではなく原発性肺がんとしての病変の分類は、組織形態学および利用可能な場合は肺起源に一致する免疫表現型プロファイル(例:腺癌の場合はTTF-1/Napsin A、扁平上皮分化ではp40)に基づいていました。不一致または不確定な症例は、多職種間の合意(乳房手術、胸部外科、放射線科、病理学)によって解決されました。

画像診断プロトコルと監視
BCケア中、胸部画像診断は診断時の基礎段階CTを含む施設的な経路をたどり、最初の2〜3年間は通常6〜12ヶ月ごと、その後は毎年、または症状や異常があって画像検査を促す場合はそれより早く実施されました。取得パラメータは放射線プロトコルにより標準化されていました。監視強度は検出やステージ分布に影響を与えるため、画像強度とカレンダー期間を考慮して感度解析では検出やリードタイムバイアスの可能性を考慮しました。

病理学のワークフローと免疫組織化学
腫瘍標本は中性緩衝ホルマリン、4%、通常6〜24分/mmの組織厚さ(通常は6〜24時間)に固定され、脱水され、パラフィンを埋め込んでから切片しました。3〜4μmの断片が切断され、チャージングスライドに取り付けられました。熱誘発によるエピトープ回収は、シエン酸バッファー(pH 6.0)またはEDTAバッファー(pH 9.0)のいずれかを用いて95〜100°Cで約20分間行われ、その後室温で10分間冷却されました。ER、PR、HER2、Ki-67に対する一次抗体は、検証済みの実験室プロトコルに従って適用され、通常は室温で30〜60分間の培養、ポリマーベースの二次検出、DAB現像は5〜10分で行われました。スライドはヘマトキシリンで30〜60秒間補染され、脱水処理され、クリアリングされ、装着されました。ERおよびPR陽性は腫瘍細胞の核染色率≥1%と定義されました。HER2はASCO/CAP 2018の基準(3+はIHCによる3+、2+の場合はin situハイブリダイゼーションによる増幅)に従い、不明確でした。Ki-67はあらかじめ定められた14%のカットオフで二分法されていました。2名の認定病理医が独立してすべてのスライドをレビューし、不一致は合意により解消され、スコアリングの標準化が行われました。

生物試料の保管条件
ホルマリン固定でパラフィン埋め込み(FFPE)ブロックは、制御された室温(18-25°C)、乾燥かつ暗い環境で保管され、周囲湿度は60%未満に保たれました。ブロックは機関方針により≥10年間保持され、区間年齢があらかじめ定められた安定性ウィンドウを超えるたびに元のブロックからの再切断が行われました。染色されていない区画(3〜4μm)は、乾燥剤とともに密閉されたスライドボックスに保管され、光から保護されていました。免疫組織化学(ER、PR、Ki-67)では、染色されていないスライドを2〜8°Cで冷蔵し、切片後8週間以内に染色しました。この閾値より古いスライドは廃棄され、再切断されました。不明確なHER2結果のin situ ハイブリダイゼーション/FISH確認には、染色されていないスライドを切片後2〜4週間以内に2〜8°Cの保存で使用し、古い場合は再切断しました。保存温度と区切日は検査室の情報システムに記録され、逸脱があれば染色前に再切断が行われました。

データ収集と管理
人口統計学的および臨床病理学的変数は、あらかじめ定められたデータ辞書に基づき電子カルテから抽出されました。変数には診断時の年齢、更年期の状態、高血圧、家族歴、原発腫瘍の大きさ、組織学的サブタイプおよびグレード、結節の状態と検査されたリンパ節の数、リンパ血管浸潤、ER、PR、HER2、Ki-67のバイオマーカーの状態が含まれていました。組織学的サブタイプおよびTNMの病期は 表1 および 表2に記述的にまとめられ、略語やサブグループ定義の脚注が明瞭に付されています。データ品質手順は、レンジとロジックのチェック、そして2人目のレビュアーによるソース検証で構成されていました。解析結果は、記録されたコードブックとマニフェストを備えたロックされたデータセットから再現されました。

アウトカムとフォローアップ
総生存期間(OS)は、がん診断日から原因による死亡または直近の追跡まで測定されました。侵襲的無疾患生存期間(iDFS)は、治癒治療終了から侵襲性再発、新たな原発悪性腫瘍の発症、または無関係な原因による死亡までの期間を計算しました。イベントのない生存患者は最終接触時に検閲されました。フォローアップは電話連絡、クリニック受診、電子カルテレビューを通じて2023年6月30日まで実施されました。原因別死亡は裁定されませんでした。したがって競合リスク分析は行われず、この制限は議論で指摘されています。

統計解析
連続変数はシャピロ・ウィルク検定を用いて正規性を評価し、適切に中央値(IQR)または平均(SD)として、カテゴリ変数はn(%)としてまとめられました。グループ比較では t 検定またはウィルコクソンランク和検定、必要に応じてカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定が用いられました。BC-pLCの相関物については、単変数ロジスティック回帰の後に、腫瘍サイズカテゴリー、ER、PR、Ki-67などの事前変数を用いた多変数ロジスティック回帰を行い、変数ごとの事象、共線性の分散インフレ係数、標準的な適合度の良さ診断を用いました。生存率はKaplan-Meier推定およびログランク検定、ならびに年齢、腫瘍大きさ、結節の状態、ER、PR、HER2、Ki-67、コホート(BC-pLC対BC)を事前に指定したCox比例ハザードモデルで評価されました。比例的ハザード仮定はシェーンフェルド残差を用いて評価されました。欠損データは完全症例分析で処理され、欠損程度は分母に反映されます。ER、PR、HER2、Ki-67の複数のバイオマーカー比較を用い、家族別誤差制御ではボンフェローニ調整を用い、調整後ɑは0.0125で、両側の名目P値も報告されました。テキストおよび表のすべてのP値は効果サイズおよび95%信頼区間とペア化されています。

感度解析と堅牢性解析
ロバストネスは、同期症例と中時症例(≤12ヶ月、13〜36ヶ月、>36か月に分類され、調整済みハザード比と95%信頼区間および名目P値を併記して報告した区間層別生存分析を通じて検証されました。術後療法や補助療法が事象までの時間推定を歪める可能性のある保証時間バイアスを軽減するために、12か月の画期的アプローチが用いられました。利用可能な場合は、肺手術タイプ、放射線治療曝露、全身療法(化学療法、標的療法、免疫療法)のカテゴリーなど、治療クラスに合わせて調整された追加のモデルも含まれます。感度分析では、画像監視強度やカレンダー期間も考慮し、検出の可能性や世俗的傾向バイアスに対処しました。

再現性チェックポイント
再現性に影響を与える主なチェックポイントには、原発性肺がんと転移性膀胱がんを区別する明示的な裁定基準、ER、PR、HER2、Ki-67の事前指定の閾値、合意解決による二重独立病理リード、画像監視強度の透明性報告、多重性制御を伴う事前共変量仕様が含まれます。プロトコルからの逸脱は理由や結果への影響評価を含めて記録されました。

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結果

基準的特徴
患者選択経路は図1に示されています。基線臨床病理学的特徴は表1にまとめられています。中央値年齢はBCコホートで51歳(IQR 45-59)、BC-pLCコホートで52歳(IQR 46-60)でした。BCと比較して、BC-pLCコホートは原発乳がんがより多く、T2-T4疾患の割合も高かった。結節転移はBC-pLCでやや頻度が高く見られました。両コホートの乳がんでは浸潤性管がんが優勢であり、肺腺癌および扁平上皮癌がBC-pLC内で最も一般的なサブタイプでした。バイオマーカーに関しては、ER陰性およびKi-67陽性腫瘍はBC-pLCでBCよりも多く見られ、HER2は有意な差はなかった。PRはボンフェローニ調整後も有意に残らない名目上の差を示しました(家族別ɑ = 0.0125)。正確なカウント、パーセンテージ、テスト統計は表1に示されています。

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ディスカッション

多発がんの認知増加は、画像診断、治療法、縦断的監視の進歩と、生存期間の延長、遺伝的要因と環境要因の相互作用を反映しています15,16。本研究は、通常収集された臨床病理学的データを用いて、第二原発性肺がんを伴う乳がん(BC-pLC)を特徴づけ、発症と予後の相関を検証しました。特に免疫組織化学的マーカーであるエストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、Ki-67に焦点を当て、これらは乳がん学における分子分類、治療的意思決定、リスク階層化において中心的役割を果たしています17。

主な発見と臨床的意義
多変数モデルでは、原発乳腺腫瘍の大きさ(>2 cm)とKi-67陽性率がBC-pLCと独立関連していました(OR 3.02、95%信頼区間1.29-7.38;一方、ERおよびPRは調整後有意ではなかった。これ...

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開示事項

著者たちは競合する金銭的利害関係がないと宣言しています。

謝辞

公的、商業的、非営利のいかなる機関からも具体的な資金は受け取っていません。著者らは、症例の審査とスライドレビューにおいて、病理学および心臓胸部外科の支援に感謝します。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
カバースリップフィッシャー・サイエンティフィック12?545?10顕微鏡観察用の染色組織断片を覆うために使われます
DABクロモジェンサーモフィッシャー・サイエンティフィックK346711免疫組織化学における色現に用いられる
エストロゲン受容体(ER)抗体サーモフィッシャー・サイエンティフィックMA1?10066ERタンパク質検出のためのモノクローナル抗体
RRID:AB_2252608
蛍光は入っていますか?現地ハイブリダイゼーション(FISH)キットアボット32?10030確認的なHER2増幅試験のために
ホルマリン(4%中性緩衝)ネオマーカー、アメリカ–組織病理学研究における組織固定のために
HER2抗体ダコ / アジレントA0485HER2タンパク質検出のためのモノクローナル抗体
RRID:AB_2252608
免疫組織化学染色キットネオマーカー、アメリカ–腫瘍サンプルに対するIHCアッセイの実施
Ki67抗体ダコ / アジレントM7240Ki67タンパク質検出のためのモノクローナル抗体
RRID: AB_2341197 
ミクロトームライカRM2255パラフィンの切片用に埋め込まれた組織サンプル
マウンティングメディアシグマ?オルドリッチM2681組織切片をスライドに取り付けるために使用されます
パラフィンシグマ・オルドリッチP?6001組織学における組織埋め込みに使用
プロゲステロン受容体(PR)抗体サーモフィッシャー・サイエンティフィックMA1?10176PRタンパク質検出のためのモノクローナル抗体
SPSS v23.0

参考文献

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