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研究記事

足首に関わるカシン・ベック病に対する関節内ヒアルロン酸ナトリウムの有効性と安全性:12か月前向き自己管理研究

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DOI:

10.3791/69922

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2026年3月20日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1School of Nursing, Xi'an Jiaotong University Health Science Center, 2The Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, 3Shanxi University of Medicine, 4Linyou Hospital of Traditional Chinese Medicine, 5School of Public Health, Xi'an Jiaotong University Health Science Center

この記事について

サマリー

本記事は、足首に関わるカシン・ベック病(KBD)に対する関節内ナトリウムヒアルロン酸注射の有効性と安全性を評価する12か月間の前向き研究を紹介します。結果は、この治療が痛みを大幅に軽減し、関節機能と生活の質を向上させることを示しています。

要約

本研究は、足首に関わるカシン・ベック病(KBD)患者における関節内ヒアルロン酸ナトリウム注射の有効性と安全性を12か月間の追跡期間で評価することを目的としました。

足首に関わるKBDの成人患者79名を対象に、12か月間の前向き自己管理研究が実施されました。各患者には、影響を受けた足首関節にヒアルロン酸ナトリウム(2 mL, 20 mg)を週3回連続で関節内注射が行われました。痛みの強度評価にはGradeed Chronic Pain Scale(GCPS)、関節機能障害指数(JDI)は関節機能評価、EQ-5D-3Lは生活の質(QoL)評価に用いられました。これら3つのアウトカム指標は、ベースライン(初回注射前)、4週目(3回目の注射後1週間)、12か月目(12か月目)に評価されました。縦方向の変化は一般化推定方程式(GEE)を用いて解析されました。

12か月間で、すべての足首アウトカムがベースラインと比較して有意に改善しました(すべてのpが0.001<)。GCPSの痛みスコアの推定限界平均(EMM)は67.24から30.56に低下しました。JDIスコアは7.31から3.64に下がり、EQ-5D-3Lユーティリティ指数は0.707から0.869に上昇しました。×足首痛(Wald χ2=15.82、p = 0.003)およびEQ-5D-3L用指数(Wald χ 2=37.25、p < 0.001)でKBDステージの相互作用が有意に見られました。ステージIIIの患者が最も有意な改善が見られたようですが、これらのサブグループ所見はサンプル数が限られているため探索的なものとみなすべきです。副作用を報告した患者はわずか3.46%で、その副作用は軽度かつ一時的でした。

結論として、関節内ヒアルロン酸ナトリウム注射は、足首に関わるKBD患者に対して、持続的な痛みの緩和、機能回復、生活の質の向上に著しい効果をもたらします。これは安全で効果的な保存的治療法です。

概要

カシン・ベック病(KBD)は、原因不明の風土的で障害をもたらす骨関節症で、主に子どもの成長および発達過程に発症します。その地理的分布は中国北東から南西にかけて帯状のパターンをとっています。1,2,3。KBDの主な病理学的変化は、関節および骨端板軟骨の多焦点対称変性および壊死であり、その後、関節痛、関節変形、機能障害、低身長などの重度の後遺症が続きます。セレン補給や穀物代替を含む包括的な予防・管理措置により、中国における新規KBD症例の発生はほぼ排除されました。しかし、成人のKBD患者は小児期に慢性的な痛みや障害を抱え、家族や社会に大きな経済的・ケア的負担を強いる6.

高い体重をかける性質のため、足首はKBDで最も頻繁に、そして深刻に関与する関節の一つです。病変は患者の約92%で確認されています7.典型的な臨床症状には、関節痛、著しく制限された可動域(ROM)、関節周囲筋萎縮、そして距骨壊死や関節空間の狭窄などの構造的変化が含まれます。これらは歩行やバランスを損ない、最終的には労働能力の低下や生活の質(QoL)の低下につながります10。しかし、膝(KBDで頻繁に関与する関節)と比べると、足首のKBDの臨床的特徴はあまり注目されておらず、臨床における治療戦略も明確ではありません11。

現在、足首のKBDの治療選択肢は限られています。非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)や鎮痛剤は短期間の症状緩和にとどまり、病気の自然な経過を変えるわけではなく、長時間使用すると消化器系や心血管系に深刻な悪影響を引き起こす可能性があります12。足首関節固定術や全足首関節形成術を含む外科的介入は、末期疾患の痛み緩和に効果的ですが、重大な外科的外傷、高額な費用、厳しい骨の状態要件が特徴です。また、隣接関節の変性を加速させることもあります 6,13。したがって、特に経済的に困窮した農村部の多くのKBD患者では手術は推奨されません。したがって、症状を緩和するための低侵襲かつ低コストの治療法を見つけることは、切実な未充足の課題です。

ヒアルロン酸ナトリウムは滑液の必須成分であり、関節の潤滑、機械的衝撃吸収、抗炎症効果などいくつかの生物学的機能を果たします14。足首に関わるKBDに関節内ナトリウムヒアルロン酸注射を用いる理由は、KBDと変形性関節症(OA)との病理学的類似性にあります。両者とも関節軟骨の変性、滑液の粘弾性低下、炎症反応(8,15,16)が見られます。関節内ナトリウムヒアルロン酸注射は、原発性膝関節および股関節変形性関節症の治療において効果的かつ安全でした。他の研究でも、関節内注射のヒアルロン酸ナトリウム注射がKBDに影響を受けた膝の症状を緩和し、機能を改善することが示されています。3,17,18。初期の証拠では、ヒアルロン酸ナトリウムが原発性足首OA19に与える影響も支持されています。NSAIDsや手術と比較して、関節内ヒアルロン酸ナトリウム注射は低侵襲で安全かつ費用対効果の高い代替手段であり、手術的外傷や全身薬剤の長期的な副作用を回避できます。しかし、この理論的根拠と間接的な証拠にもかかわらず、足首に関わるKBDに対するヒアルロン酸ナトリウムの有効性と安全性は、まだ体系的に評価されていません。

本研究は、足首のKBD患者における関節内ヒアルロン酸ナトリウム注射の1回の治療コースの有効性と安全性を体系的に評価することを目的とした。そこで、この治療が足首のKBD患者の痛み、関節機能、生活品質の改善において安全かつ有効であるという仮説を検証するため、12か月間の前向き自己管理研究を実施しました。

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プロトコル

本研究はヘルシンキ宣言に基づき実施され、西安交通大学倫理委員会(承認番号:2016106)によって承認されました。すべての参加者は、研究手続きへの登録前にインフォームド・コンセントに署名しました。倫理委員会で承認されたプロトコルによれば、過去の薬物使用による交絡効果を最小限に抑えるために2週間の休止期間が設けられていました。

研究の設計と環境

これは、2019年10月から2020年10月にかけて、山東省の永寿県および臨宥県で実施された前向き自己管理研究であり、KBDの有病率が中国20で最も高い地域の一つです。これは、関節内ヒアルロン酸ナトリウム注射によるKBDの足首関与における有効性と安全性を評価するものでした。 図1 は研究設計の回路図を示しています。

サンプルサイズの計算

サンプルサイズはG*Power(バージョン3.1.9.7)を用いた事前検出力解析によって決定されました。この計算は、筋骨格系疾患における疼痛数値評価尺度(NRS)の確立された最低臨床重要差(MCID)1.0ポイントに基づいています。事前および事後試験の研究設計に基づき、二尾対標本t検定を主要な統計モデルとして選定しました。パワー分析では、アルファレベル(α)を0.05に設定し、タイプIエラー(偽陽性)のリスクが5%であることを示します。真の効果が存在する場合に検出する確率を高くするために、統計的検出力は90%(1-β=0.90)に設定され、タイプIIエラー(偽陰性)のリスクが10%であることを示唆しています。計算には中程度の効果量(コーエンズ d = 0.5)が用いられ、これは臨床研究の従来のベンチマークと一致し、痛みの強度の変化の大きさが予想されるものでした。これらのパラメータに基づき、分析では最低サンプル数が45名と定められました。

スクリーニングの失敗や参加者の離脱の可能性に対処するため、初期コホートが決定されました。KBD患者に関する類似研究に基づき、約25%のスクリーニング失敗率(すなわち、初回評価時に適格基準を満たさない個人)が予想されていました。3.さらに、本研究が実施された地域での交通不便さを考慮し、手技および追跡段階での参加者離脱が増加する可能性を考慮し、より多くの個人をスクリーニングすることを目指しました。これらの要因にもかかわらず十分な最終サンプル数を確保するため、本研究では131名の初期コホートをスクリーニングしました。これにより、予想されるスクリーニング失敗とその後の離脱の両方を効果的に考慮し、最終的な参加者数が統計的検出力要件を満たすことが保証されました。すべてのスクリーニング、介入、フォローアップ手順が完了した後、最終コホート79名が分析に含まれました。この最終サンプル数は90%の検出力の最低要件を大きく超えました。

参加者スクリーニングおよび診断手順

包括的なスクリーニングには、詳細な病歴の確認、身体検査、手足首のレントゲン写真が含まれていました。KBDの診断は、中国人民共和国国家衛生健康委員会22 (http://www.nhc.gov.cn/wjw/s9500/201006/47920.shtml)発行の国家診断基準WS/T 2010に基づき、臨床的および放射線的特徴に基づいて地元病院の2名の上級整形外科医によって確認されました。

これらの診断基準によれば、KBDは3つの段階(I、II、III)に分類され、重症度は徐々に高まります。ステージIでは、指関節の拡大、膝および足首の関節痛、そして指骨に形端病変という異常なX線症状が見られました。ステージIIでは指の短縮、ステージIと似た臨床症状、ステージIよりも重度のX線症状が見られました。ステージIIIでは、成長遅延または矮小症、ステージIおよびIIに類似した臨床症状、ステージIIよりも重度のX線症状が認められました。したがって、この分類は治療目的での疾患重症度の定義に役立ちます。

参加基準および除外基準

対象基準:被験者は以下のすべての基準を満たした場合に登録されました:(1) 国家診断基準(WS/T 207-2010)に基づく臨床的および放射線診断22;(2) 18歳≥年齢;(3) >か月間慢性的な足首痛に伴い、足首の関与を示す放射線学的証拠がある場合;および(4) NRSでベースライン痛みスコア≥ 4(0-10点)です。

除外基準は以下の通りです:(1) リウマチ性関節炎(RA)や痛風などの炎症性関節症;(2) 標的足首に6か月以内に関節内注射のコルチコステロイドまたはヒアルロン酸ナトリウム注射の既往がある;(3) ヒアルロン酸製剤に対する既知のアレルギー;(4) 注射部位の皮膚感染症または皮膚疾患;(5) 出血性疾患や重度の全身性併存疾患で、結果に影響を与えたり患者にリスクをもたらす可能性がある場合。

介入プロトコル

最初の処置前には、足首のKBDの対象患者全員に対し、過去の薬剤による交絡効果を排除するために2週間のウォッシュアウト期間が義務付けられていました。すべての手術は、経験豊富な整形外科医が厳格な無菌条件下で行いました。患者は下肢を伸ばした仰向け姿勢に置かれました。足首は診察ベッドの端に位置し、足がわずかな足底屈曲(約30°)で自然に垂れ下がるようにし、関節空間を分散させて針の挿入を容易にしました。

通常の消毒は、マスク、キャップ、滅菌手袋を着用した外科医によって行われました。無菌フィールドを確立するために外科用ドレープが適用され、足首の前内側皮膚(消毒部位≥10cm)をヨードホア(75%アルコール)で準備しました。注射標的は脛骨前腱と内側槌骨の間の「軟部」を触診することで特定されました。具体的には、針の挿入点は脛骨前腱の内側、内側の大鎖骨先端から約1.5cmの位置にあり、大大伏在静脈と神経を避けていました。局所麻酔は、約1 mLの1%リドカインを浸潤して皮下のウェルを作ることで達成されました。

22ゲージの針は矢状面に対して30°の角度で後方外側に挿入され、抵抗が失われて被膜に入ることを示すまで1.5〜2.0cmの深さまで進みました。関節内位置は滑液の吸引や生理食塩水注射時の抵抗の欠如によって確認されました。既存の水流は完全に吸引されました。次にヒアルロン酸ナトリウム(2 mL; 20 mg)をゆっくりと注射しました。抵抗が発生した場合は、流体を押し付けることなく針の深さや角度を調整しました。注射後、3分間その部位に圧力をかけ、無菌ドレッシングを敷いた。

治療コースは、3週間連続で週1回の注射で構成されていました。患者には注射後24〜48時間の足首を安静にし、3日間は重い荷重や激しい運動を避け、局所感染の兆候を監視するよう指示されました。3か月間の追跡期間中は、抗炎症鎮痛薬やその他の治療の使用が禁止されました。臨床アウトカムは、ベースライン(初回注射前)、4週目(3回目の注射後1週間)、12ヶ月目(初回注射後12か月)に、慢性疼痛評価尺度(GCPS)23、関節機能障害指数(JDI)24、3レベルEuroQol五次元アンケート(EQ-5D-3L)25 を用いて評価されました。

アウトカム指標

痛みの強度評価

GCPSは慢性筋骨格系疾患における痛みの強度およびそれに伴う障害の測定に広く応用されています(23,26)。7項目が含まれています:3つは痛みの強度(現在、最悪、過去1か月の平均的な痛み)、3つは機能的障害(日常、社会活動、労働能力)で、すべてNRSは0-10(0=痛み/干渉なし、10=最悪の痛み/活動不能)で採点されます。本研究では、痛みの強度を評価する3項目のみが使用されました。平均スコアを10倍して0-100の特徴疼痛強度スコア(高得点=痛みがより重くなる)となりました27。中国語版GCPSは良好な心理測定特性を持ち、特徴疼痛強度尺度28でクロンバックのαは0.68、障害尺度28で0.87です。

KBDの治療効果評価

JDIは、KBD患者の治療効果を測定するツールであり、2011年に中華人民共和国国家衛生健康委員会(https://www.nhc.gov.cn/wjw/s9500/201112/53525.shtml)24が発行した「カシン・ベック病の治療効果評価(WS/T 79-2011)」という出版物で記録されました。JDIは5つの項目で構成されています:Q1(夜間安静性関節痛)、Q2(歩行性関節痛)、Q3(朝のこわばり)、Q4(最大歩行距離)、Q5(下肢活動)。各項目は0から2のスケールで採点され、合計スコアは0から10の範囲となります。JDIは各項目スコアの合計として計算され、関節機能障害指数の和(SJDI)と呼ばれます:SJDI = Q1 + Q2 + Q3 + Q4 + Q5。この指数はKBD患者において良好な心理測定特性を示しており、クロンバックα係数0.68929を示し、臨床および研究応用において内部の整合性と信頼性が許容範囲内であることを示しています。

QoL評価

QoLはEQ-5D-3L25,30で評価されました。このプログラムは5つの健康次元(可動性、セルフケア、日常活動、痛み・不快感、不安・うつ)を評価し、それぞれ3段階のスケール(問題なし/一部/極端な問題なし)と、0-100の視覚的アナログスケール(VAS:0=最悪、100=最良の健康状態)で評価しています31。効用値はZhuoら(2018)の中国EQ-5D-3L値セット(全国代表サンプル)を用いて算出され、指数値は0.170-1.000(高い=健康状態が良好;1.000=完全な健康)32。本研究における簡体字中国語EQ-5D-3Lは、我々の研究グループの以前の研究から引用しています。重要なのは、この特定のバージョンの心理測定的特性がKBD患者において厳密に検証されており、満足のいく信頼性と妥当性を示していることです。具体的には、WHOQOL-BREFの物理的領域との中程度の相関(r = 0.339-0.475)を示し、異なる疾患重症度の患者を効果的に識別しました。ユーロコル研究財団の合意により、これは「最適でないバージョン」(登録番号:168217)として使用され、財団から提供されませんでした。

有害事象(AE)

各注射後24〜48時間の間に、研究看護師は電話フォローアップを行い、注射部位の反応(痛み、腫れ、湿疹、かゆみ)および全身反応(発疹、発熱)を記録しました。AEの重症度は、不良事象重症度評価基準(Adverse Event Severity Grading Criteria)を用いて評価されました:軽度(日常活動への影響なし)、中等度(活動への部分的影響)、重度(活動の実行不能)34。軽度のAE(例:軽度の腫れ)では、患者は局所的な冷湿布(1回あたり15分、1日3回)を敷くよう指示されました。中等度または重度のAE(例:>3日間持続する腫れ、38.5°C>発熱)の場合、患者は直ちに外来受診を予約しました。必要に応じて抗感染または抗アレルギー薬の治療が行われました。すべてのAEは有害事象記録フォームに記録され、迅速に倫理委員会に報告されました。

患者全体の治療効果と満足度

最終追跡調査では、治療効果と治療満足度を評価するために2つの質問が参加者に提示されました。治療効果の評価では、「あなたの病気に対する治療の効果はどの程度だと感じますか?」という質問があり、回答選択肢は「有効」「部分的効果」「非効果」に分類されました。治療満足度の評価では、「病気に対して受けた治療についてどの程度満足していますか?」という質問が出ました。患者は「非常に満足している」「満足した」「中立」「不満」「非常に不満」のいずれかの回答で答えました。

統計解析

解析はSPSSソフトウェア(バージョン26.0)で実施されました。記述統計(連続変数の平均±標準偏差、カテゴリ変数の頻度とパーセンテージ)を用いてベースライン特性をまとめました。効果量(コーエンズ d)は小規模(d = 0.2)、中型(d = 0.5)、大きい(d ≥ 0.8)35に分類されます。両側 p値 <0.05はすべての解析で統計的に有意とされました。

一次(GCPS)および二次的(JDI、EQ-5D-3L)アウトカムの縦断的変化を解析するために、一般化推定方程式(GEE)を用いて36件を用いました。このアプローチは、繰り返し測定された相関データの処理において堅牢性が高いことが評価されました。各アウトカム指標に対して、スコアを従属変数とする別個のGEEモデルを構築し、被験者内因子として時間(ベースライン、4週間、12か月)、被験者間因子としてKBDステージ(I、II、III)を含みました。主な焦点は、段階ごとの相互作用効果を分析し、KBD段階間で改善の軌跡が異なるかどうかを評価することでした。独立行列、交換行列、AR(1行列)、非構造行列を比較し、各結果の最適な相関構造を決定するための感度分析を実施しました。独立モデル基準(QIC)値の下での最低準尤度に基づき、すべてのアウトカム指標(GCPS、JDI、EQ-5D-3L)に対して、最良のモデル適合性と安定性を提供した交換可能な作業相関構造が採用されました。全体のモデルや相互作用効果が有意な場合、各段階内の特定の時間点間の有意な差異を特定するために、ボンフェローニ補正を用いた事後ペアワイズ比較が実施されました。最後に、潜在的な交関因子を調整するために多変数GEEモデルを構築しました。年齢、性別、体格指数(BMI)、学歴、婚姻状況などの共変量が主効果として組み込まれました。これらの共変量と時間間の相互作用は予備解析で検証されましたが、統計的有意性の欠如により最終モデルから除外され、統計的検出力の最適化が図られました。

患者フローチャート(図1)に詳述されているように、初回103名の適格参加者の登録後、合計24名の患者が途中離脱または追跡調査に欠場しました。したがって、統計解析は全治療およびすべてのフォローアップ評価を完了した79名の患者(完全症例分析)に限定されました。一次アウトカムデータが不完全であった参加者は除外し、データ補正は行われませんでした。この喪失に伴う潜在的なバイアスに対処するため、堅牢な標準誤差(Huber-Whiteサンドイッチ推定量)を用いたGEEを用いた。この手法は、欠損データの除外により相関構造が誤って指定されていても、一貫したパラメータ推定値と有効な統計的推論を保証します。

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結果

研究参加者のベースライン特性

足首に関わるKBD患者は合計79名がこの前向き研究に登録されました。彼らは皆農民でした。参加者の平均年齢は60.07歳±6.83歳で、男性は54.43%でした。KBD放射線分類によると、患者の大半はステージI(n = 47人、59.49%)、次いでステージII(n = 24、30.38%)、ステージIII(n = 8、10.13%)でした。ベースラインでは、年齢、性別、婚姻状況、学歴、BMIなどの人口統計的基準特性において段階間で有意な差は認められませんでした(p > 0.05)。しかし、GCPSの痛みスコア、JDIスコア、EQ-5D-3Lユーティリティ指数は、ベースライン時点でKBDステージ間で統計的に異なり(全てでp < 0.001)、ステージIII被験者が最も痛みが重く、機能障害が最も重度で、QoLが最も低かった。その他の基礎的な人口統計学的および臨床的特徴は 表1にまとめられ...

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ディスカッション

この前向き自己管理研究は、関節内ヒアルロン酸ナトリウムの足首関与における有効性と安全性に関する重要な予備的証拠を提供します。実験プロトコルは、週3回の関節内注射という標準的なレジメンを用いて実現可能かつ効果的でした14。12か月の追跡調査で、患者は痛み、関節機能、生活品質において統計的に有意な改善を示しました。堅牢なGEE解析により、すべてのアウトカムで時間の有意な主効果が認められ(p < 0.001)、この介入が信頼できる症状緩和を提供できることが裏付けられました。したがって、利用可能な管理オプションの真のギャップを埋めることになります。NSAIDsは全身性消化器および心血管リスクを伴う12や、高額で外傷を伴い骨質が良好でしばしばKBDが不足する外科的介入(関節固定術/関節形成術)とは異なり、関節内ヒアルロン酸ナトリウムは標的的を絞った低侵...

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開示事項

著者たちは利益相反がないと宣言しています。

謝辞

地元の町病院スタッフおよび臨宥・永手県疾病対策センター(CDC)の皆様、本研究に参加した参加者への連絡にご協力いただき、感謝申し上げます。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
アルコール消毒剤75%山東列康医療技術有限公司20190405A注射部位の皮膚消毒に用い、感染予防
使い捨て注射器山東威高グループ医療用ポリマー製品有限公司20190821注射操作用のヒアルロン酸ナトリウム注射に使用しました。
ヨードフォル消毒剤上海利康消毒技術有限公司20190814J注射部位の皮膚消毒に用い、感染予防
塩酸リドカイン注射北京九能天源科技有限公司1時間の19031701注射部位での局所麻酔に使用され、2 mLバイアルの指定で使用)
痛みの数値評価尺度(NRS)該当なし(一般的なツール)該当なし患者の痛みレベルを評価し、NRSスコアが ≥4(0から10のスケールで)
Sofast(ヒアルロン酸ナトリウム注射)山東バウシュ&ロンブ・フリーダ製薬株式会社190302113登録患者の足首関節注射に使用され、指定量は2 mL(1バイアルあたり20mg)
カシンベック病(KBD)の関節機能障害指数(JDI)該当なし(一般的なツール)該当なしKBD患者の治療効果測定に用いられます
3段階のEuroQol五次元アンケート(EQ-5D-3L)とnbsp;ユーロコル研究財団該当なしカシン・ベック病の生活の質評価に使用
X線機器東芝電子管&デバイス株式会社E7876X患者の手足のX線撮影を行い、対象基準を判断するために使っていました

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