治療抵抗性うつ病に対するロボット投与fMRI誘導個別化経頭蓋磁気刺激療法

サマリー

このプロトコルは、治療抵抗性うつ病に対するロボット型fMRI誘導型個別化経頭蓋磁気刺激療法のワークフローを説明しています。このプロトコルを用いた臨床実装は実現可能であり、オープンラベルの結果はこのアプローチの実世界での有効性を裏付けています。

要約

治療抵抗性うつ病に対する経頭蓋磁気刺激(TMS)療法の成果を改善するには、背外側前頭前野(DLPFC)のターゲットを個別化し、正確な投与量を提供することで実現可能です。私たちは最近、治療抵抗性うつ病におけるロボット投与機能的磁気共鳴画像法(fMRI)誘導による個別化TMS療法を用いたオープンラベル試験の初期臨床結果を報告しました。ここでは、治療抵抗性うつ病に対する個別化TMSの臨床実装に用いられるプロトコルについて説明します。このプロトコルは2021年11月から臨床的に実施されています。治療抵抗性うつ病の患者は評価され、TMS療法の同意を得られます。対象となる患者は解剖学的および15分間の目開け静静時MRIを受けます。解剖学的および機能的データはクラウドベースのプラットフォームにアップロードされ、確立された手法により左背外側前頭前野(DLPFC)内の最適なTMSターゲットを計算します。この処理パイプラインの出力は、下帯状皮質(SGC)におけるfMRI信号とDLPFCとの間で最も強い反相関を示す脳クラスターを特定します。TMS標的は個々の解剖学的(例:回の位置)や標的皮質クラスターの大きさに基づいて精緻化されます。ターゲットの頭皮の入口はニューロナビゲーションソフトウェアで計算されます。ニューロナビゲーションは、ロボットアームに取り付けられたTMSコイルを誘導するために用いられ、セッション中およびセッション間での正確かつ一貫した刺激を可能にします。患者は4〜6週間にわたり、1日1日のTMSセッションを行い、120%安静時運動閾値で間欠的なシータバースト刺激を行います。症状の反応は治療終了後2週間で評価されます。このプロトコルは、治療抵抗性うつ病に対するロボットによるfMRIガイド付き個別TMSに必要なリソースとワークフローを示しています。

概要

TMSは治療抵抗性うつ病に適応された生物学的治療法です。2007年の最初の臨床試験^以来、TMSプロトコルには様々な反復があり、異なるコイル、刺激波形、セッションあたりの刺激パルス数、治療あたりのセッション数と速度、刺激強度、脳ターゲティング手法などが含まれます。このような治療的反復は、初期^のTMS臨床試験1およびより新しいTMS臨床試験2,3,4,5における反応率と寛解率の差に寄与しています。この違いを説明するもう一つの要因は、脳のターゲティング方法に特有のもので、ターゲティングの正確さと精度です。従来のTMSのターゲティングは頭皮ベースのヒューリスティックに依存していますが、最近の証拠では治療結果が背外側前頭前野(DLPFC)刺激部位と下帯状皮質(SGC)間の安静状態機能結合性(RSFC)に関連している可能性が示唆されています。この仮説は2012/13年に初めて提唱^{され、その後}、最適な結合性に基づくターゲット^が個体間で異なる可能性があるという考えが生まれました。2021年には、私たちのチームは、ミリメートル^精度8で再現可能な接続性ベースのターゲットを決定する計算手法を開発しました。2021年の回顧的研究では、最適な接続性に基づくターゲットに近いことが治療結果の改善と関連していることが初めて示されました。⁹;この発見は後に再現^{されています。}私たちは最近、特に併存症が少ないうつ病¹¹患者において、個別化ターゲティングによる優れた臨床アウトカムを示す初の前向きオープンラベル試験を発表しました。特筆すべきは、この試験と従来のTMS療法との違いは、ロボットアームを用いたパーソナライズされた接続性に基づくターゲティングの使用でした。他のTMSプロトコル^12,13も同様の臨床効果の一部を関連する標的手法から得ている可能性があります。

本プロトコル研究では、臨床および研究現場でロボット投与されるfMRIガイド付き個別TMS療法を再現するために必要な臨床、神経画像、ソフトウェアのワークフローについて報告します。私たちはこのプロトコルを実際に使用した経験から、その実際の成果や実施の実現可能性についてコメントしていきます。最後に、このプロトコルが用量や投与速度の調整を目的とした治療法の反復や、うつ病以外の治療適応症に対する潜在的な利点をどのように支援するかについて説明します。

プロトコル

研究手順は地元のヒューマンリサーチ倫理委員会(Uniting Care、ブリスベン、オーストラリア)によって承認され、参加者は同意を提供しました。このプロトコルで記述されたソフトウェアは、治療用製品管理局(SAA)から認可処方者の承認を受けています。神経画像データ処理は、国のデータプライバシー基準に準拠したクラウド計算サービス(材料 表参照)上で行われました。このプロトコルは2021年11月から使用されています。

1. 治療前評価および神経画像診断

1. 金属インプラントや装置、閉所恐怖症、妊娠の患者を特定してください。これらの臨床的特徴はMRIの安全性除外基準に該当し、画像品質に影響を与える可能性があります(例:金属アーティファクト、運動アーティファクト)。
2. Montgomery-Asbergうつ評価尺度(MADRS)、^ハ ミルトン不安スケール(HAM-A)¹⁵ 、病院不安うつ尺度(HADS)を用いて治療前の症状の重症度を完全に測定しました。¹⁶ 患者を精神科併存疾患なしのMDDの診断(グループ1、RCT許容)、精神疾患併存疾患付き(グループ2、自然主義的)、神経学的併存疾患を伴うMDD(グループ3)、双極性うつ病(同じくグループ3)に分類し、Sforziniら¹⁷で記述された予後分類に類似しています。
3. 血液酸素レベル依存(BOLD)画像診断のソフトウェアライセンスを持つ画像診断センターで患者をスキャンしてください。3テスラ(3T)電界強度MRI(64チャンネルコイル参照)で、T1加重画像、15分間の目開け静止状態シーケンス、および2つの逆位相符号化スピンエコー場マップを取得します(材料 表を参照)。
   注意:主要メーカーの3T製MRI機器が使用可能です。神経画像プロトコルの完全な取得方法は 補足ファイル1に記載されています。

2. 神経画像前処理および安静状態機能結合解析

1. dcm2niixソフトウェア(材料 表を参照)を使って患者のMRI DICOMファイルをNIFTI形式に変換し、これによりBIDS準拠のJSONファイルおよびフォルダ構造も生成されます(BIDS準拠JSON形式の生成はLiら¹⁸で説明されています)。
2. fMRIprepでコマンドラインの引数を実行し(材料 表を参照)、前処理ワークフローを開始します(fMRIprepの操作はEstebanら¹⁹ に記載され、完全な前処理ステップは 補足ファイル2に記載されています)。
   注:前処理はクラウドベースの計算で行われますが、高性能クラスタも使用可能です。
3. RSFC解析を始めるには、Human Connectome^{Project 20}で取得した2000件のスキャンから得られたテンプレートであるSGCシードマップを用いてSGCタイムシリーズを生成します。これは、SGCシードマップに個々の患者の安静状態fMRIデータを掛けてSGC時系列を導出することで行います(RSFCの解析手順はCashら3に^{記載されています)。}
4. DLPFC内の各ボクセルの時系列とSGCの時系列との相関を計算します。DLPFCに対してトップ-0.001%からトップ-0.2%までの閾値を適用し、時系列が最も反相関のあるクラスタリングボクセルのみを特定し保持します。最大のDLPFCクラスターの重心(すなわち最大の反相関点)に位置するx、y、z座標のターゲットサイトボクセルを計算します(DLPFCのターゲティング手順はCashら3で^{説明されています)。}
5. 左側のDLPFCの反相関クラスタ(反相関クラスタ)にx、y、z形式で位置する標準的な空間脳座標を特定します。NIFTI形式で作成された標準空間DFLPC-SGC機能接続マップを取得します。右外転筋の短運動領域(M1)に対応する標準的な空間脳座標(x = -36, y = -26, z = 66)を特定し、安静運動閾値(RMT)検査の目標を近似します。
6. DLPFC座標とM1座標をワープし、DLPFCとSGCの機能接続性を標準空間(MNI152NLin6Asym)から患者のネイティブ空間へマッピングし、ステップ2.2で説明した初期の前処理パイプラインで生成される変換を行います。(ネイティブスペースへのワープ手順は 補足ファイル2 を参照してください。)
7. TMSを行う精神科医に、DLPFCおよびM1のネイティブ宇宙脳座標(RAS向きを用いたx、y、z形式)およびDLPFC-SGC機能連結マップを提供します。

3. ニューロナビゲーションの準備

1. ニューロナビゲーションソフトウェアのメニューバー( 材料表を参照)を使い、「 新しいセッション>ファイル 」をクリックすると、患者のネイティブT1w画像の保存場所に移動します。セッションフォルダを作成し、T1w画像のストレージ形式に応じて DICOM(.dcm)またはnifti(.nii)を選択します。
   注意:任意のニューロナビゲーションソフトウェアを使用できますが、TMSワークフローで使用される他のハードウェアとの互換性は、ユーザーマニュアルを参照して確認してください。
2. 頭皮と脳の表面閾値を調整し、メニューバーの以下のソフトウェアオプションを使ってT1w画像の解剖学的ランドマークを事前に定義してください。
   1. 「頭皮のしきい値を調整」オプションで膨らませたりしぼんだりできます。頭皮表面の定義から硬膜外間隙や頭皮の過剰膨張を最小限に抑えてください。
   2. 脳の表面を、脳分節オプションを用いて非脳組織(例:硬膜や頭蓋骨)から分割して定義します。「 大きな白質路 」を選択し、「 計算 」ボタンをクリックすると、脳組織と非脳組織の相対コントラスト値をソフトウェアが決定します。定義された脳の表面が灰白質の表面と十分に一致しているか確認してください。
   3. 患者登録オプションを使って解剖学的ランドマークを事前に定義できます。鼻、右、左の耳管を患者のネイティブスペースT1w画像にマークし、ステップ4.3で記載された患者の頭皮のランドマークと共登録します。
3. メニューバーにあるプランオプションを使って、ネイティブスペースのDLPFCターゲットとM1をRAS向きでx、y、z座標として入力します。
4. もしDLPFCが溝内に収まった場合は、標的を最も近い回に再配置します。再配置によって生成された新しい脳座標が、選択された反相関クラスター内にまだあるかどうかをMRI可視化ソフトで確認してください。これは、本来の空間のDLPFC-SGC機能結合マップを患者の本来の空間T1w画像に重ね合わせ、再配置された脳標的の座標を入力します。
   注:任意のMRI可視化ソフトウェアを使用できます。
5. 必要に応じてM1座標を中心前回に再配置してください。
6. 頭皮上のTMSコイルの垂直な入点をDLPFC座標とM1座標で計算します。TMSコイルの接近角を、頭部左側に対して45°にプログラムして、進入点を計算してください。
7. 制御エリアのエントリー/ターゲットオプションに5×5 mm間隔で配置した6×4のエントリー/ターゲットグリッド(すなわちM1グリッド)を重ねて、安静時運動閾値(RMT)テスト用の追加ターゲットを作成します。

4. ロボットアームのワークフローの準備

1. 首のレスト付きの電動治療チェアに患者を座らせます。患者さんが脚を快適な位置に上げてリクライニングし、首のレストが頭と首を十分に支えていることを確認してください。
   注意:コイルの配置に対して理想的な頭部位置を得るためには、複数の軸の動きを許容できる椅子を持つことが推奨されます。
2. 患者の右額にヘッドバンドまたは両面テープを貼り付け、患者リファレンストラッカー(反射球を含むフィデューシャルマーカー)を固定します。モーター付き椅子を使って患者の頭部をニューロナビゲーションカメラの視野内に位置づけます。
   注意:どのニューロナビゲーションカメラでも使用可能ですが、TMSワークフローで使用される他のソフトウェア/ハードウェアとの互換性は、ユーザーマニュアルを参照して確認してください。
3. メニューバーの患者登録オプションに戻り、患者の解剖学的ランドマークと頭皮表面をT1w画像上のあらかじめ定義された解剖学的ランドマークと頭皮表面に共同登録します。ポインター(反射球を含む手持ちのフィデューシャルマーカー)を患者の頭皮の実際のランドマークに触れ、フット/ハンドスイッチの 緑 ボタンを押してこれらを取得します。
4. 足の手スイッチの緑ボタンを押す間、指差し手を頭皮に当てて患者の頭皮を優しくなぞると、300の頭皮のランドマークを取得します。
   注意:患者参照トラッカーが共同登録後のセッション中に移動された場合は、ステップ4.3および4.4を繰り返す必要があります。
5. 患者登録手順の最後に、実際のおよび事前に定義された解剖学的ランドマークや頭皮表面の空間的整列精度を確認してください。これは平均二乗根(RMS)偏差ミリメートルで報告されます。RMS値を3 mm未満にすること;それ以外の場合は、4.3および/または4.4のステップを繰り返して達成してください。
6. 患者をモーター付き椅子に再配置し、患者参照トラッカーがニューロナビゲーションカメラの視野に理想的な距離と角度になるようにします。ニューロナビゲーションカメラの視野にも、コボット( 材料表参照)の基準点(コボットの前後・右側に位置する反射球を含む固定フィデューシャルマーカー)のいずれかが映るようにしてください。メニューバーの 「追跡システムのチェック 」オプションを選択して視野を確認してください。
7. コントロールエリアのコボットオプションで手動モードを有効にして、コイル搭載のロボットアーム( 材料表参照)を作業スペース内に手動移動させます(コイルを保持するツールホルダーの緑色のライトとニューロナビゲーションソフトウェアで視覚化される緑色のドームで示されます)。ニューロナビゲーションソフトのコントロールエリアにあるコボットオプションパネルの 「Move to Park」 ボタンをクリックして、コイルをニュートラル位置に移動させます。
8. コボットを手動で配置するか、電動式チェアの位置を調整して、コイルが患者の頭のすぐ上に数センチの間隔を空けて位置するようにしてください。
9. ニューロナビゲーションソフトウェアのコントロールエリアにあるコボットオプションにあるコイルの力センサー機能を校正すると、4つの圧力ランプ付きのセンサーポップアップウィンドウが表示されます。指をコイルに置き、指の圧力を徐々に増やし、徐々に下げて、4つの圧力ランプが順番に点灯・消灯するようにします。

5. 安静時運動閾値検査

1. TMSの最初のセッションでRMTテストを実施してください。TMS装置の背面にあるMEPモニターに接続された3つの電極(材料表参照)を右短外転筋の腹側長に沿って配置します。TMSマシンでMEPプロトコルを選択し、感度を200uV/divに設定し、「リコール」オプションを選択し、タイミングオプションを選択してMEPインターフェースを呼び出します。
2. コイル搭載のロボットアームにグリッド内のM1標的の最初の方向へ移動するよう指示しろ。コントロールエリアに行き、エントリー/ターゲットオプションパネルで M1ターゲット を選択し、コボットオプションパネルのコ イルアライメント ボタンを選択して患者の頭皮にコイルを位置付けます。
3. ニューロナビゲーションソフトのコントロールエリアで刺激装置を選択し、振幅オプションで初期刺激強度を40%に設定します。 シングルパル スボタンをクリックするとパルスを発射し、M1グリッド内の各ターゲットに順番に移動します。RMT検査中は患者の手と腕が安静状態にあることを確認してください。
4. 必要に応じてMEP(EMGで>50 mV)や親指屈曲を観察するために刺激強度を上げてください。最も強い誘発MEP(TMSマシン画面およびニューロナビゲーションソフトウェアの刺激マーカーパネルで確認)と、精神科医が目視で観察した右親指・指・手首屈曲の最大振幅を観察し、RMT検査に最適なM1ターゲットを示します。
5. エントリー/ターゲットパネルで 最適なM1ターゲット を選択し、コボットオプションパネルのコイルア ライメント ボタンをクリックして、患者の頭皮にコイルを位置付けます。このターゲットに対する単一パルスの刺激強度を一定間隔で増減させ、RMTを決定できるまで続けます。最低MEP閾値(>50 mV)を持つ10回中5回の動きを誘発するために必要な最小刺激強度を求めることでRMTを算出します。

6. パーソナライズされたDLPFCターゲットへの刺激の提供

1. 患者には目を閉じてリラックスし、思考に集中しないように指示してください。これにより、fMRIとTMSセッションで脳の状態(および最適なTMS座標)が似ているように^します。
2. コイル搭載のロボットアームにDLPFC目標へ移動するよう指示してください。コントロールエリアに行き、エントリー/ターゲットオプションパネルで DLPFCターゲット を選択し、コボットオプションパネルのコ イルアライメント ボタンを選択して患者の頭皮にコイルを位置位置付けます。
3. TMSマシンのメニューオプションに行き、「 プログラムされた3分間間欠シータバースト刺激(iTBS) 」プロトコルを選択してください。リ コール ボタンを選択し、次に タイミング ボタンを押してTMSマシンをプライムして3分間のiTBSプロトコルを届けます。
4. コントロールエリアで 刺激 オプションを選択してください。最初のセッションで刺激強度を80% RMT、2回目のセッションで100% RMT、以降の各セッションで120% RMTに設定します。刺激オプションの 「列車のスタート/停止 」ボタンをクリックすると、繰り返しTMSパルスの全列車を届けられます。
5. 左側DLPFC刺激を毎日20〜30回の平日セッション(すなわち4〜6週間)行います。

7. 治療後の評価

1. 最後のTMSセッション終了後最大2週間以内に患者の治療反応を評価してください。ステップ1.2と同じ標準化された臨床医および患者評価尺度を完成させます。
2. 治療反応を、治療前のMADRSおよびHAM-Aスコアと比較して症状が50%以上軽減したものと定義します。寛解反応を、治療後評価時のMADRSスコア≤10、HAM-Aスコア≤7と定義します^。1。
3. 治療前、TMS中(週単位)、治療後のHADSスコアを確認し、治療を通じた症状反応の傾向を評価します。

結果

最近、Hearneら¹¹に報告されたこのプロトコルを用いたオープンラベル研究の結果を発表しました。この研究では、全体的な反応率52%、寛解率33%を示しました(N=61; 図1)。これらの結果は、標準的な標的付け方法と標準化された臨床医評価尺度を用いた最近のオープンラベル研究(反応率31%、寛解率23%)²³および臨床試験アウトカムのメタアナリシス(反応率45%、寛解率22%)²⁴を数値的に上回っています。先 験 サブグループ(ステップ1.2参照)は、異なる反応率および寛解率のプロファイルを示し(図1A、B)、併存疾患と双極性うつ病が治療反応性の低下と関連していることを示しています。治療前、SGC-DLPFCの群平均(N=61)機能的結合性は-0.25でした。TMS前後fMRIを受けた患者のサブセット(n=28)を用いると、左DLPFCと右SLPCの間で反相関RSFC(陰性RSFCがゼロに近づく)が特異的に減少していることも示されています(図2B、両側対t検定:Mdiff = −0.10、t(26) = 4.34、d = 0.63、p < 0.001)。最後に、SGCにおける低周波変動の分数振幅(fALFF)を用いて、局所脳活動の可能な変化を評価しました。SGCにおけるグループ平均fALFFは、治療前(0.19)から治療後(0.18)にかけて減少しました(t(26)=2.18, d=0.34, p=.039、補正なし)。この減少はうつ病の重症度の変化(MADRSスコア)とは弱い相関関係があります。

図1:個別化TMS臨床アウトカム。 (A) 治療前後のMontgomery–Åsbergうつ評価尺度(MADRS)の先験サブグループ(G1:RCT様、G2:自然主義、G3:双極性障害および神経学的併存症)スコアを95%信頼区間で左に示しています。各事前サブグループおよび全コホート(全)で臨床反応(すなわち症状の50%軽減)および寛解(≤10の症状スコア)を達成した患者の割合を右に示しています。(B) 治療前後のハミルトン不安評価尺度(HAMA-A)の事前サブグループ平均スコア(95%信頼区間付き)が左側に示されています。臨床反応(すなわち症状の50%軽減)および寛解(症状スコア≤7)を達成した患者の割合は、先験サブグループおよび全コホート(全)に対して右側に示されています。(C) 病院不安・うつ病尺度 - うつ病(HADS-D)スコアの変化 各 事前 サブグループ(D) 病院不安・うつ尺度の変化 - 各 事前 サブグループにおける不安(HADS-A)スコア。この数字は¹¹から修正されています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図2:治療前後の安静状態機能結合性の各患者およびグループ平均変化に対する個別化されたTMS刺激ターゲット。 (A) 各患者ごとの左背外側前頭前野(DLPFC)刺激ターゲット(N=61)、治療前から後へのモンゴメリー・オースバーグ抑うつ評価尺度(MADRS)スコアの減少率で色分け。(B) DLPFCの個別刺激部位と帯状体下(SGC)における安静状態機能連結性(RSFC)(重複測定95%信頼区間)のグループ平均変化が、治療後にfMRI(N=28)を受けた患者のサブグループにて示されています。比較のために、DLPFCにおける個別刺激と他のすべての脳領域(グローバル)におけるRSFCのグループ平均変化を右に示しています。この数字は¹¹から修正されています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

補足ファイル1:神経画像プロトコル。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足ファイル2:標準空間からネイティブ空間への神経画像の前処理、ノイズ除去、ワープ。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

ディスカッション

このプロトコルは、治療抵抗性うつ病患者に対するTMSのfMRIによる個別化の高水準要約を提供します。これは、ニューロナビゲーションとロボット駆動のコイルセットアップを用いています。このプロトコルの重要なステップには、さまざまなMRI、ソフトウェア、ニューロナビゲーション依存性の理解が必要であり、RSFCターゲティングによる精度を臨床で正確に提供できるようにする必要があります。まず、このプロトコルはBOLD画像を取得するためにソフトウェアライセンスを持つ放射線撮影サービスへのアクセスを必要とします。重要なのは、SGCからのRSFC解析時に十分なSNRを得るために、少なくとも15分間の静止状態BOLD取得と~2mmの等方性ボクセル解像度を推奨していること^です(Cashら8参照)。その後、RFMCデータのRSFC解析準備は、公開されている標準化された前処理ソフトウェアパッケージの利用によって許可されています(これらのパッケージを商用目的で使用するにはアドホックな許可が必要です)。fMRIデータが前処理されると、RSFC解析では標準的な脳空間の右側SGCから重み付き時系列を抽出し、それを左側DLPFCの時系列と相関させて機能的結合マップを作成します。このマップは閾値化され、反相関クラスターを特定します。刺激のための個別化されたDLPFC脳座標の選択は、反相関クラスターがさまざまな閾値でどれだけ一貫して特定されるか、および反相関クラスターの最大値に対する最も近い回の位置によって決まります。選択した脳座標が標準的な脳空間から本来の脳空間に歪むと、それは精神科医に報告され、ニューロナビゲーションソフトウェアでTMSのターゲット計画が行われます。ニューロナビゲーションソフトウェアは、患者の頭皮表面や解剖学的ランドマークをMRI画像であらかじめ定義されたものと共登録し、脳座標の目標化を正確かつ正確に計画できるようにします。ロボットアームに搭載されたコイルを使用することで、RSFCのターゲティングによる精度が、セッション内およびセッション間で意図された脳の座標に正確に届けられます。TMS投与前の患者の脳の状態がfMRI取得時に指示されたもの(すなわち安静状態)であることが極めて重要です。

2021年以降このプロトコルを使用するにあたり、信頼性の向上と臨床実装の効率化のためにいくつかの修正を加えています。例えば、当初はマルチバンドというBOLD取得手法を8倍に設定し、マルチスライス取得(つまり一定時間内により多くのデータを取得)で時間分解を優先しました。しかし、これによりSGCではSNRの問題が生じ、特に頭部の動きが多い患者で増幅されました。さらに、マルチバンド8は著しい画像歪みを引き起こしました。より低いマルチバンドファクター(すなわち4)の使用によりこれらの問題は制限され、SGCなどの皮質下領域²⁵から生成されるシードベースの相関マップの信頼性が向上しました。2つ目の修正は、精神科医にSGC-DLPFC機能連結マップと少なくとも2つのクラスターオプションを提供することでした。これにより、精神科医は深部または溝の標的に対して脳の座標を適応させ、顔面神経や三叉神経刺激による患者にとって耐え難い標的を再配置しつつ、選択されたクラスター内での刺激に対する自信を保つことができました。このアプローチにより、臨床医が脳座標の選択に対してより多くの主体性を持つことができますが、他の類似のRSFCプロトコルではこのプロセスが自動化されており、^{臨床医には}回ベースの座標のみが与えられています。最後に、まずはローカルの高性能クラスタで前処理とRSFC解析のためのソフトウェアパイプラインを実装しました。その後、これらの分析パイプラインを医療準拠のクラウドベースサービスで実装し、非研究者の利用を容易にしました。このワークフローを、ローカルで研究専用の高性能計算クラスターからクラウドプラットフォームへ移行することで、再現性とスケーラビリティが向上し、臨床現場間での一貫した実行が可能となり、標準化されたfMRI前処理および接続解析パイプラインの展開が簡素化されました。このスケーラビリティは、個別化TMSプロトコルの臨床翻訳や多施設での再現性を広げることを支援します。

現行プロトコルの主な制約は、リソースと専門知識の集約性であり、これはエンドユーザー(例:臨床医や患者)にとってアクセスのしやすさや経済的な考慮事項を生じさせる^3,27。まず、BOLD画像診断を行うためのソフトウェアライセンスを持つ放射線撮影サービスの調達は困難です。fMRIの商業的および臨床利用が限られているためです。このMRI依存性のもう一つの考慮点として、一部の患者は安全性の懸念(例:埋め込みデバイス、妊娠、閉所恐怖症など)からこのプロトコルの使用を控えていることです。しかし、私たちの経験では、MRIの安全性問題によりこの方法から除外されるTMS適格患者の数は稀です(<5%)。次に、MRI取得、ソフトウェア処理、ニューロナビゲーション利用にかかる費用を、患者の費用対効果とTMSクリニックのビジネスモデルの考慮に含める必要があります。今後の研究では、ターゲティング法と標準的なTMSターゲティング法の費用対効果を評価する必要があります。この分析は今後実施される臨床試験(ACTRN12625000528459年)で実施される予定です。このプロトコルを実行するために必要な専門知識は、ベンチからベッドサイドへと応用できる科学的および臨床スタッフのエコシステムを必要としています。しかし、MRI前処理やRSFC解析に必要なソフトウェアをニューロナビゲーションやロボットTMSセットアップに組み込む統合ソリューションは、すでに目前に迫っています^。このような構成には、前述の自動ターゲティング方式のように、エンドユーザーのトラブルシューティングを最小限に抑えるための実用的な解決策が組み込まれ^ます。また、脳波(EEG)を用いた脳活動のリアルタイムモニタリングが、うつ病に対するTMS療法を個別化し、改善する可能性を高めるより実用的かつ費用対効果の高い方法を提供するかどうかを今後の研究で明らかに^{する必要があります。}

特にニューロナビゲーションやロボットアームコイルデリバリーによって支えられることで、RSFCベースのターゲティングの精度と精度が向上し、頭皮ベースのターゲティングや他のコイルマウント方式に比べて優位性があることが示されています。標準的なターゲ^{ティング手法を用いた}類似研究と比較して優れたアウトカムを示すオープンラベル研究を発表しただけでなく、最近の自然主義的研究でも、加速プロトコルを用いたTMS投与によるTMS投与による改善とは独立して、RSFCターゲティングに特有の治療結果の改善が示されました³².これは、TMSの結果分散の原因に対処することが、投与量の違いによる分散とは無関係に、刺激の正確さと精度に部分的に関連していることを示しています。関連して、RSFCターゲティングの一般的な実装例として、加速TMS^{プロトコル5、12、13、32、33}と併用されることがあり、治療期間、治療頻度、総回数の増加により、患者とTMSオペレーターに負担をかける高用量が提供されます。この環境でのRSFCターゲティングの使用にはニューロナビゲーションが必要ですが、コイル搭載のロボットアームの使用は必須ではありません。それでも、ロボットアームは固定アーム搭載コイルに比べて患者の頭部運動制御において利点があります。³⁴は長時間のTMSセッションで起こりやすく、繰り返しのセッションで累積される傾向があります。さらに、ロボット自動化はTMSオペレーターの信頼性と安全性を向上させ、ハンドヘルドコイルアプローチと比べて疲労を軽減^します。これは特に、労働時間延長や臨床スタッフのローテーションなど、労働力に大きな影響を与える加速型TMSのような集中的なプロトコルに関係します。

本プロトコルで説明されている脳回路ベースの標的神経刺激は、うつ病の治療適応やTMSモダリティを超えてより容易に拡大します。強迫性障害(OCD)のように、安静時の脳動態が線条体系の異常によって確実に特徴づけられる状態(22,35,36,37)は、非侵襲的神経刺激の機能的結合に基づく標的化に適した次の状態となる可能性があります。実際、OCDの治療抵抗性は、個人レベルで生じる機能的差異が個別化対応を必要とすることなど、生物学的な異質性によって部分的に説明されている可能性があります。³⁸。今後の研究では、神経ナビゲートによるロボットターゲティングが、OCD病理に一貫して関与している眼窩前頭野のような小さな皮質構造へのTMS27への正確かつ正確な伝達が必要かどうかを評価する^{必要があります。}さらに、OCDに関与する皮質下領域、例えば腹側線条状体³⁷は、効果だけでなく安全性のためにも精度が求められる局所超音波^39,40のような新興の非侵襲的神経刺激技術を導入したロボットアプローチから恩恵を受ける可能性があります。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
64チャンネルのヘッド&ネックコイル	シーメンス	10606850
クラウド計算サービス	アマゾン	https://aws.amazon.com/?refid=536ef9fe-bc1d-4318-ae84-3df0523ed98a
コボット	アクシラム	https://www.axilumrobotics.com/en/	このコボットはニューロナビゲーションシステムとコイルと統合されたソフトウェアおよびハードウェアの特定統合を備えています。
DCM2NIIX	ローダーン研究所	https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage;https://github.com/rordenlab/dcm2niix	参照 https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage;https://github.com/rordenlab/dcm2niix 操作マニュアル用とnbsp;
fMRIPrep	ニュップ	https://fmriprep.org/en/stable/api.html	fMRI前処理用のオープンソースソフトウェアツールで、操作マニュアルは https://fmriprep.org/en/stable/ を参照してください。
MRI装置	シーメンス	166026	3 テスラ場の強さ。
MRICron	NITRC	https://www.nitrc.org/projects/mricron	MRI画像を可視化するためのオープンソースソフトウェアツールは、操作マニュアル https://www.nitrc.org/projects/mricron を参照してください。
ニューロナビゲーションカメラ	ノーザン・デジタル社	P7-11191	このニューロナビゲーションカメラと、同じメーカーの同系列の他のものも含まれています。TMSナビゲーターと互換性があります
TMSコイル	マグベンチャー	9016年 E0151	このコイルはコボットのロボットアームとハードウェア統合されるよう設計されており、独自の冷却システムを備えています。
TMSニューロナビゲーションシステム	ローカライト	10225	このニューロナビゲーションシステムは、コボットおよびTMS刺激器と統合された特定のソフトウェア機能を備えています。
TMS刺激器	マグベンチャーA/S	9016E0721	このTMS刺激システムは、コイルおよびニューロナビゲーションシステムと統合して刺激フィードバック(例:パルス数、運動誘発電位記録)を用いるよう設計されています。