経膣卵母細胞採取中の先天性非線球原原血症の個別化手術周治療:症例報告

サマリー

先天性線相素原増小症、安定した検査所見、出血表現型なし、過去に問題のない手術歴のある慎重に選抜された低リスク患者において、多職種の誘発金に基づく止血計画により、定期的な予防的輸血なしに安全な経膣卵母細胞採取が可能となりました。

要約

先天性線維素原原症は、単発性の検査異常から出血や血栓症まで、表現型がさまざまに見られる質的線維素原障害です。経膣超音波誘導卵母細胞採取は低侵襲ですが骨盤出血を引き起こす可能性があり、先天性線維球素原増殖異常症患者における術外管理は標準化されていません。34歳の女性が卵管因子不妊と持続的に機能性線維原が低下しているが、体外受精を試みたと報告します。凝固関連遺伝子の標的シーケンシングにより、ヘテロ接合フィブリノーゲンガンマ鎖遺伝子(FGG)バリアント(NM_021870.3:c.902G>A, p.Arg301His)が同定され、これは実験表現型に寄与する可能性があると考えられました。異常出血や血栓症の個人歴はなく、以前は輸血やフィブリノーゲン補足なしに腹腔鏡下卵管切開術を許容していました。生殖医学、麻酔、検査室医学、輸血医学、内科を含む多職種チームが、定期的な予防的輸血を行わず、フィブリノーゲン含有製品の事前入手と症状、血行動態、ヘモグロビン傾向、超音波検査結果に基づく事前のエスカレーション基準を備えた保守的でトリガーベースのプランを実施しました。卵巣刺激はゴナドトロピン放出ホルモン抑制薬プロトコルを用いて行われ、卵母細胞採取は経験豊富なオペレーターによる標準的な静脈内鎮静の下で完了しました。10個の卵母細胞が採取され、推定出血量は<5 mLでした。術後のバイタルサイン、全血球計数、凝固検査、経膣超音波検査では血行動態が安定し、臨床的に有意な腹腔閉管は認められませんでした。本症例は、先天性ジフィブリノゲン血症の低リスク患者を慎重に選抜した経膣卵子採取の実現可能性を示し、個別化かつリスク層別の処置周治療の実践的枠組みを提供します。

概要

経膣超音波誘導卵子採取(TVOR)は、補助生殖技術(ART)における濾胞吸引の標準的な方法です。一般的には安全と考えられていますが、依然として侵襲的な経膣針手術であり、骨盤出血で複雑になることがあります。大規模な回顧的シリーズでは、TVOR後の重篤な合併症は通常の体外受精(IVF)実践ではまれであることが示されています^1,2。全体的に合併症率が低いにもかかわらず、TVOR後の臨床的に有意な出血性イベントは十分に記録されています。卵巣出血による重度の腹腔出血は稀ですが生命を脅かす可能性があり、外科的管理が必要な症例はシステマティックレビューレベルのエビデンスでまとめられています^。また、基礎的な止血異常(第XI因子欠損症、フォン・ヴィレブランド病、血小板血小板血症^4,5,6)を持つ女性でも、手技関連出血が報告されています。ドナーサイクルおよび一般体外受精集団における追加の回顧的シリーズも、合併症が実際に起こることを確認しつつ、全体的な合併症率は低いことを支持しています ^7,8。

先天性線維ブリノーゲン血症(CD)は、構造的に異常なフィブリノーゲン分子によって引き起こされる質的フィブリノーゲン障害^です。現在の診断枠組みでは、単一の検査結果に依存するのではなく、段階的なアプローチを推奨しています^10,11。実際には、機能的フィブリノーゲン検査、フィブリノーゲン抗原測定、トロンビン時間が診断の中心であり、分子検査は基礎となる欠損の確認と特徴付けに役立ちます^12,13。CDの臨床表現型は多様です。患者は無症状の場合もあれば、出血や血栓症、^{またはその両方}を呈する場合^{もあります。}この異質性は最近のガイダンスでも強調されており、検査室の異常だけではなく、表現型、検査パターン、臨床文脈に基づく個別評価を推奨しています¹⁶。この問題は特にARTにおいて重要です。周手術期間の懸念は出血に限らず、ART自体が血栓塞栓リスクと関連しています。最近のシステマティックレビューおよびメタアナリシスでは、ARTに関連する静脈血栓塞栓症(VTE)の全頻度は0.23%であり、ARTを受けた女性は自然妊娠の女性に比べてVTEリスクが約2倍から3倍高かった¹⁷。コホート研究でも、ART後の妊娠関連静脈血栓症の発生率が自然受精後よりもやや高いことが示されました¹⁸。以前のレビューレベルのエビデンスでは、血栓塞栓症がART^ケアの重要な一部であることがすでに強調されていました。

したがって、CDにおけるTVORの周プロシージャル計画は、出血防止の必要性だけを問うべきではありません。むしろ、出血表現型、血栓既往歴、既往止血耐性、手技的侵襲性、救急療法の利用可能性を統合した個別のリスク層別化の問題として捉えるべきである^16,20。CD患者におけるTVORに関する報告は非常に限られており、ほとんどの手技指導は依然として症例報告や他の外科的環境からの外挿に基づいています(21,22,23)。このため、本件はその希少性よりも、保守的でリスク階層化された管理のための実践的な意思決定枠組みを示している点で重要です。

ケースプレゼンテーション:

中国出身の34歳アジア系女性が、2度の異所性妊娠を経て2024年12月に1年以上不妊を訴えました。初潮は13歳で起こり、月経周期は規則的で(29〜33日)、身長153cm、体重45kg(体格指数19.22kg/m^²)でした。婦人科検査は特に異常なしでした。彼女の父親は脳出血で亡くなったと伝えられています。しかし、医療記録や診断の詳細は入手できず、この病歴は遺伝性出血性障害の診断的確定ではなく非特異的と見なされました。

患者は2019年9月と2023年1月に、壺房異所性妊娠のために腹腔鏡下左卵管切開術を受けていました。これらの手術では、骨盤内血球膨出の推定値はそれぞれ約100 mLと50 mLであり、術中の出血量はそれぞれ約5 mLと10 mLでした。術周期に輸血や線維素原補給は行われず、異常出血も報告されませんでした。これらの前回の手術は異常な出血合併症なく耐えられていたため、この手術歴はその後の周手術期間出血リスク評価において重要な部分とみなされました。

ベースラインの検査では、トロンビン持続時間(TT、33.3秒)が著しく延長され、機能性フィブリノーゲンが0.54 g/Lで低下していることが示されました。全血球数は正常範囲内で、ヘモグロビンは132 g/L、血小板数は208 × 10⁹/Lでした。これらの所見は、貧血や血小板減少症がない場合に持続的な凝固異常を示唆しており、手技周り計画に関連性があった。

基礎的な生殖評価は、体外受精における卵管因子適応を示しました。基礎生殖ホルモンは特に異常がなく、抗ミュラーホルモンは0.99 ng/mLでした。経膣超音波検査では、子宮は正常で子宮内膜は8.8mm、両側卵巣はそれぞれ9個の卵胞を持つことが示されました。また、右卵巣水腫(18 × 12 mm)も確認され、これは偶発的な発見ではなく患者の卵管因子不妊の一部と見なされ、体外受精(IVF)を進める決定を支持しました。男性パートナーの精液分析は正常範囲内(濃度158.9×10⁶/mL;進行運動率52.7%;形態6%;DNA断片化指数10.7%であり、不妊の原因が主に女性であるという支持も示しています。

診断、評価、計画:

持続的な異常な凝固プロファイルを考慮し、凝固関連遺伝子の次世代標的シーケンスが行われ、ヘテロ接合型 FGG 変異(NM_021870.3:c.902G>A, p.Arg301His)が同定され、患者の検査表現型に寄与する可能性があると考えられました。患者の父親が亡くなっており、追加の有益な家族検査が利用できなかったため、家族別分析は実現不可能でした。サンガーシーケンシングクロマトグラムは 図1に示されています。遺伝的発見は診断の信頼と情報に基づくカウンセリングを強化しましたが、予防的輸血を避ける決定自体は決定せず、通常は主に臨床表現型、既史手術耐性、周治療リスク評価に基づいていました。追加の凝固評価には、クラウス法によるフィブリノーゲン活性、フィブリノーゲン抗原定量、フィブリノーゲン活性/抗原比が含まれ、これらは定性的フィブリノーゲン障害の診断をさらに支持しました。

患者は無症状表現型の先天性非線球素原性不妊症と診断されました。治療前に、生殖医学、麻酔科、検査科、輸血医学、内科からなる多職種チーム(MDT)が、出血リスクと血栓リスクの両方に対応する構造化された処置周リスク評価を実施しました。

経膣卵母細胞採取前に予防的線維原補充療法を行うのではなく、保守的かつトリガーベースの管理戦略を支持する要因がいくつかありました。第一に、患者には自発出血、手技関連出血、血栓症の個人歴がなく、臨床的に軽度の表現型を支持していた。第二に、彼女は以前に輸血、フィブリノーゲン補給、異常な周術期出血なしに2回の腹腔鏡下卵管切開術を耐えており、これは手技的止血耐性の実務的な安心できる証拠を提供していた。第三に、機能的線維原は持続的に低く、トロンビン滞在時間は長引いたものの、ヘモグロビンおよび血小板の数値は安定しており、活動性出血や結核性凝固障害の証拠はありませんでした。第四に、フィブリノーゲン含有血液製剤や交差適合赤血球を含む救急療法への即時アクセスが可能であり、臨床的に有意な出血が発生した場合には急速な増加が可能でした。第五に、回収は経験豊富なオペレーターによって実施され、刺し傷の試みを最小限に抑え、不必要な手技的外傷を避けることが重視されていました。

MDTはまた、出血表現型がない場合に経験的予防的置換療法が患者に不必要な治療を招くリスクを考慮し、先天性線維性ブリノゲン血症自体が血栓性および出血性症状と関連している可能性も考慮しました。この統合評価に基づき、患者は厳重な監視下で保守的・周手術的管理が行われる慎重な選択の低リスク候補とみなされました。

カウンセリングの後、彼女は着床前遺伝子検査を行わず、従来の体外受精と胚の凍結保存を進めることを選びました。胚凍結は段階的な管理を可能にするために選ばれました。まず、管理されたモニタリングのもとで卵子採取を完了させること、第二に、手術後の回復が確認されるまで胚移植を延期すること;第三に、即時の周手術期間の止血性評価とその後の妊娠関連管理の考慮を分離すること。

合意された周手術計画は以下の通りです:(i) 経膣卵子採取前に定期的な予防的輸血を行わないこと;(ii) フィブリノーゲン濃縮液、低温沈殿物および/または新鮮な凍結血漿、ならびに交差適合した赤血球への即時アクセスを確保すること;(iii) 経験豊富なオペレーターによる回収を行い、穴開きの試みを最小限に抑えること;および(iv) 症状、バイタルサイン、ヘモグロビン傾向、凝固結果、超音波所見に基づく事前定めの術後モニタリングとエスカレーションを実施します。

プロトコル

すべての手続きは機関の方針に従って実施されました。患者から書面によるインフォームドコンセントを取得しました。

1. 事前確認とリスク層分け

1. 異常なフィブリノーゲン機能は、クラウス法で測定されたフィブリノーゲン活性とトロンビン時間¹⁶を組み合わせた繰り返しの事前凝固検査で確認されました。
2. フィブリノーゲン抗原定量は並行して行われ、フィブリノーゲン活性/抗原比が評価され、単なる定量的欠損ではなく定性的フィブリノーゲン障害の評価を支持しました¹²。
3. 患者から構造化された出血および血栓症の既往歴および利用可能な家族歴(自発性粘膜出血、異常な外科的出血、静脈または動脈血栓症を含む)を取得しました。このプロトコルでは、無症状表現型は自然発生または手技に関連する異常出血や血栓症の欠如と定義され、出血、血栓性、混合表現型は、記録された臨床歴に基づいて定義されました¹⁵。
4. 卵巣刺激前のベースライン評価には、全血球計数、凝固検査、定期的な麻酔前評価が含まれていました。
5. 検査結果は、患者の過去の手術耐性や全体的な臨床状況と合わせて解釈され、単独では解釈されませんでした。
6. TVOR以前は、生殖医学、麻酔科、検査科、輸血医学、内科からなる多職種チームが患者の出血表現型、血栓リスク、既往手術歴、予想される手技的侵襲性を審査しました。
7. 手順の前にトリガーベースのエスカレーション経路が定義されていました。本研究における「トリガーベース」とは、線維素原補充療法を事前に定期的に投与するのではなく、新たな症状、血行動態の不安定性、臨床的に意味のあるヘモグロビン低下、または術後出血の著しい超音波証拠など、あらかじめ定められた臨床的トリガーが満たされた場合のみ開始されることを意味します。
8. 線維原補充療法または輸血の開始決定は、担当生殖医学医と輸血医学コンサルタントが共同で下し、必要に応じて麻酔科や内科医の意見も取り入れました。

2. 血液製剤の調製とエスカレーショントリガー

1. TVOR以前は、トリガーベースの止血計画が文書化され、生殖医学チーム、麻酔チーム、看護スタッフ、輸血サービスに伝えられていました。
2. 救助治療が必要になった場合に即座に利用可能になるよう、フィブリノーゲン含有製品が事前に手配されていました。機関の入手可能性によれば、これらにはフィブリノーゲン濃縮物を優先する製品であり、代替としてはクライオ沈殿物および/または新鮮な冷凍血漿が含まれていました。交差適合した赤血球も調製されました ^15,16。
3. 事前定義されたエスカレーションの引き金には、持続的または悪化する腹痛や骨盤痛、血行動態の不安定性、継続的な膣出血、臨床的に有意なヘモグロビン低下、または経膣超音波での骨盤液の蓄積増加や血腫が含まれていました。
4. この場合、エスカレーショントリガーは認められず、フィブリノーゲン補充、輸血、緊急介入は必要ありませんでした。もしトリガーが満たされていた場合、患者は生殖医療チームと輸血医学コンサルタントによって直ちに再評価され、施設のプロトコルと製品の入手状況に応じてフィブリノーゲンを含む代替療法が開始されていたでしょう。
5. 手術後、連続症状評価、バイタルサイン測定、検査室検査、経膣超音波検査を用いて安定性を確認し、救助経路の活性化が必要かどうかを判断しました。

3. 制御された卵巣刺激と最終成熟の引き金

1. 周期3日目から、卵胞刺激ホルモンを1日200IUで再組換えした卵巣刺激を開始しました。
2. 経膣超音波検査では、卵胞の成長、卵胞数、卵巣全体の反応に応じて、モニタリング中に卵胞刺激ホルモンの投与量が調整されました。
3. 先導卵胞が約13mmに達した際に、ゴナドトロピン放出ホルモンのアンタゴニストが導入されました。
4. 最終的な卵母細胞成熟は、先頭卵胞が≥18 mmに達した際に、組換えヒト絨毛性ゴナドトロピンと尿路ヒト絨毛性ゴナドトロピンを皮下投与することで促進されました。
5. 経膣卵子採取はトリガーから36〜37時間後に予定されました。

4. 経膣超音波誘導卵母細胞採取(TVOR)

注意:TVORは、蘇生機器と調製血液製剤を即時にアクセスできる完全装備の処置室で実施してください。

1. 施設ごとに麻酔・鎮静を提供し、血行動態の不安定が生じた場合は支援をエスカレーションできる準備を整えましょう。
2. 経膣超音波指導のもと、必要な最小回数で濾胞を穿刺し、針の軌道を継続的に可視化しながら順次吸引し、血管損傷のリスクを減らします。
3. 誤嚥直後に膣穿刺部位の出血を調べ、必要に応じて局所圧をかけてください。
4. 穿刺部位に≥2分間局所圧をかけ、活発な出血がないか確認した後、処置部位から排出します。
5. 機関法を用いて推定出血量を記録します。

5. 術後のモニタリングとフォローアップ

1. TVOR後少なくとも6〜8時間、バイタルサインと痛みのスコアを注意深く監視してください。
2. 症状が現れたり悪化した場合は、速やかに画像診断で再評価してください。
3. あらかじめ定められた時間点(通常は処置後6〜8時間、さらに18〜24時間後)に血液検査および凝固パラメータを再確認し、臨床的適応があればそれより早く確認してください。
4. 経膣超音波検査を行い、卵巣の大きさや骨盤液や血腫の有無・体積を評価し、時間経過による貯蔵量を測定・傾向分析します。
5. 血行動態の不安定、ヘモグロビンの継続的な低下、骨盤の蓄積の増加、腹膜刺激の兆候が観察された場合は、止血救助術および/または外科的相談へとエスカレーションします。
6. 手術後1週間後にフォローアップの電話で、遅れて出血や感染がないか確認してください。

結果

TVORはトリガーから36.5時間後に完了し、10個の成熟卵母細胞(MII)を得て、推定出血量は<5 mLでした。7つの卵母細胞は正常に受精し、すべて切断され、7つの高品質な切断段階胚が生成されました。5つの胚盤嚢胞が凍結保存されました。臨床、血液学、凝固、超音波検査の連続所見は 表1にまとめられています。トリガー前の超音波所見は 図2に示されています。TVORから7時間後、経膣超音波検査で28 × 15 mmの小さな骨盤低エコーコレクションが検出されました(図3)。22時間時点で、採集量は42 × 14 mmでした(図4)。しかし、ヘモグロビンは比較的安定しており(トリガー前125 g/L、7時間で126 g/L、22時間で120 g/L、3日間で123 g/L)、血小板数は進行性の低下はなく、血行動態の不安定性や出血性ショックの臨床症状は認められませんでし...

ディスカッション

本症例は、慎重に選抜された低リスク患者にのみ、保守的手前治療の実現可能性を支持しています。TVORは通常低侵襲と説明されますが、その定義が臨床的に重要な出血が起こりうることを隠してはなりません。大規模なIVFシリーズでは、重篤な合併症は全体的にまれであることが示されています^1,2。一方、系統的レビューレベルの証拠は、卵巣出血による重度の腹閉膜は稀であるものの、緊急介入が必要である可能性があることを裏付けています^。3。本患者では、骨盤内の小規模な低エコーコレクションは画像診断だけでなく、連続的な臨床的安定性の文脈で解釈されました。

治療をエスカレートさせないという決定は、全体的な結果パターンによって支持されました。ヘモグロビンおよび血小板のレベルは比較的安定しており、血行動態の不安定性は発生せず、超音波所見は3日目までに自然に解消されました。これらの特徴...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
コーニング(ファルコン)	352096	一般的な標本の取扱チューブ。
診断・ステアゴ	00597(STA-C.K.第5号)	Stago互換凝固分析装置での定期的なAPTT検査。
クック・メディカル	MAR5200(クック用真空ポンプ)	卵母細胞採取のための低流量調整真空源。
診断・ステアゴ	STA R Max 3	PT/APTT/TT/フィブリノーゲンアッセイの代表的な主流止血分析装置。
シスメックス	XN-1000	全血球計数の代表的な主流血液学分析装置。
機関的血液銀行	白血球還元	臨床的に必要な場合は救急輸血のために事前に準備しています。
機関的血液銀行	氷基沈殿物、プールされた標準成分	必要があればフィブリノーゲンを含む血液成分を救急補充に適用。
診断・ステアゴ	00662(STA-Liatest D-Di Plus)	Dダイマー測定(実施された場合)。
クック・メディカル	G38692 / K-DVLF-240	吸引針を真空ポンプに接続します。真空システムの汚染を防ぐのに役立ちます。
GEヘルスケア	KTZ303987(RIC5-9-D)	Volusonシステムと互換性のある腔内プローブで、卵胞モニタリングおよびTVORガイドに用いられます。
診断・ステアゴ	00649(STA-Liatest FDP)	フィブリン(オゲン)分解生成物の測定(実施された場合)。
アコーン	17478-030-02	鎮痛、本物の主流の商業的プレゼンテーションです。提出前に地元の処方薬リストを確認してください。
診断・ステアゴ	00673(STA-リキッドファイブ)	Stago互換分析装置を用いたクラウス法による定量的なフィブリノーゲン活性アッセイ。
シーメンス・ヘルシニアーズ	10446313(ヒト線維リン原に対するN抗血清)	BN II/BN ProSpec型ネフェロメトリックシステムにおけるフィブリノーゲン抗原測定。
CSLベーリング	63833-0891-51(RiaSTAP)	代表的なヒトフィブリノーゲン濃縮物;地域の指示、専門的な指示、製品表示に従ってのみ使用してください。
機関的血液銀行	新鮮に冷凍した血漿、標準成分	救急が必要な場合は、フィブリノーゲンを含む代替血漿製品も使用してください。
EMD セロノ	44087-1225-1(セトロチド)	拮抗薬刺激プロトコルにおける早期LH急増防止に使用されます。
クック・メディカル	G34175 / K-DOPU-1735-T-A-60	TVORで一般的に使われる単ルーメンOPU針;機関の慣行に応じてゲージや長さを調整してください。
BD(ベクトン・ディキンソン)	320119	ゴナドトロピンカートリッジシステムの代表的なペン針サイズ。
フレゼニウス・カビ	63323-269-10(ディプリバン)	鎮静・麻酔薬;本物の主流の商業的プレゼンテーションです。提出前に地元の処方薬リストを確認してください。
診断・ステアゴ	01163(STA-NeoPTimal 5)	Stago対応の凝固分析器での定期的なPT/INR検査。
オルガノン	0052-0316-01(フォリスチンAQカートリッジ 600 IU/0.72 mL)	抗体刺激プロトコルのための代表的な組換えFSHカートリッジ。
EMD セロノ	44087-1150-1(オビドレルプリフィルシリンジ)	最終卵母細胞成熟トリガー;プロトコルごとに使用してください。
バクスター・ヘルスケア	0338-9151-30	現地で入手可能な同等のものを使いましょう。防腐剤フリーが点滴使用に推奨されます。
BD(ベクトン・ディキンソン)	363080	凝固アッセイ(PT/INR、APTT、TT、フィブリノーゲン活性、D-ダイマー、FDP)について。
CIVCO医療ソリューションズ	610-214-5	TVUSガイド付き針治療用のバリアカバー。
パーカー研究所	911409(アクアソニック100滅菌ジェル)	腔内超音波検査用の滅菌結合ゲル。
診断・ステアゴ	00611(STA-トロンビン2)	Stago互換凝固分析装置での定期的なトロンビン時間検査。
GEヘルスケア	ボルソン E10	毛包モニタリングおよびTVORガイドに使用される代表的な主流超音波プラットフォーム。
オルガノン	78206-150-01(妊婦10,000 IU)	代替のhCG源;プロトコルに従ってバイアルから投与量(例:2,000 IU)を抽出できます。