Name: 小動物への治療薬の肺内吸入のための使い捨てDosators (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2017-03-30T13:00:00.000+00:00
Duration: 4 min 22 s
Description: 学ぶ、使い捨てDosatorを用いた小動物への乾燥粉末エアロゾル吸入法。マイクロ遠心管とステンレスメッシュで組み立て、モルモットモデルで薬物動態と効力試験を効率的に行う肺内投与技術です。

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著者は、この研究を行うための資金調達のためのアレルギーのための国立研究所感染症を親切に感謝したいと思います。

Dosatorsの成分の調製<ol><li>穿孔によって、または単に粉砕または研削砥石またははさみの鋭い一対の底部を切断することによって0.5mLのポリプロピレン製マイクロ遠心管の底部を穿孔。穴が中心にあり、直径はこれ以上2mm以下、直径ない1mm未満（ 図1）であることを確認してください。 </li><li>マイクロチューブの上部を穿孔。 ＃22ドリルビット（直径約4mm）を使用して、キャップの中心に穴をドリル。これはスリップチップシリンジ（ 図1）が収まる孔が生じます。 </li><li>マイクロ遠心チューブに挿入される微細なスクリーンを準備します。 304ステンレス鋼ワイヤクロス、0.0045&quot;の線径を有する60×60メッシュのスクリーンを作るスズ切れ端とスクリーンをカットまたは5ミリ（ 図2）の外径に金型を使用してそれらをパンチ。 </li></ol> Dosators 2.組立<ol><li>鉗子又は鈍い先端の針の端部のいずれかを使用して、マイクロ遠心チューブに画面を挿入し、開口部を覆うように底部でそれを装着。これは、作動前に粉末をサポートするのに役立つであろう。 </li><li>押して、鈍い先端の針の端部に微量の先端の狭い方の端に合います。手やベンチトッププレス、ガイドと一緒にこれを行います。静かにタイトな、弾力性のフィット感を確保するために部品をきれいにエタノールでチューブの針と下部の上部を拭きます。 </li></ol> 3. Dosatorsを充填<ol><li>分析天秤を使用して、デバイスを風袋引きし、dosatorに粉末の所望量を読み込みます。分散のための典型的な粉末塊は、1から10 mgの範囲です。 </li><li>一度充填、綿の割当及び鉗子一対のマイクロ遠心チューブの上部を塞ぎます。これは、シリンジに引き込むまたは粉末を分散させるためにdosatorを通る空気流を可能にしつつ、脱落粉を防止します。 </li><lI&gt;マイクロチューブのキャップを閉じます。 </li><li>すぐに使用されていない場合には、周囲の湿気への粉末の曝露を最小限にするために実験室フィルム少量の上面をシール。注：一般的に、プリロードdosatorsは、活性医薬成分（API）のストレージ要件に応じて保存されるべきです。多くの場合、エアロゾル粉末は水分に敏感であり、乾燥保存しなければなりません。 </li></ol> 4.デバイスの作動<ol><li>特定のアプリケーションとすることができる所望の体積に注射器を引きます。モルモットにおける肺内投与のために、2 mLのを使用しています。分散効率は、容積および作動中に送達空気の速度、ならびに粉末7の固有の分散性に関連しています。 dosatorの上部の穴は、スリップチップシリンジを収納します。ルアーロックシリンジアダプタと共に使用することができます。 </li><li> dosatorのバックエンドに注射器を挿入します。 </li><li>トンにdosatorの針端部を挿入彼は、露光室のポートを投与します。デバイスから直接動物中または露光チャンバまたは分析機器（ 図3）に粉末を放出、強制的に注射器を押し下げます。 </li></ol>

<ol><li>Young, E. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Inhaled+Pyrazinoic+Acid+Esters+for+the+Treatment+of+Tuberculosis%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmaceutical+Research%22%5BJournal%5D)">Inhaled Pyrazinoic Acid Esters for the Treatment of Tuberculosis.</a> Pharmaceutical Research. , 1-11 (2016).</li>
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<li>Chan, H. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Dry+powder+aerosol+delivery+systems%3A+current+and+future+research+directions%5BTitle%5D)+AND+%22J+Aerosol+Med%22%5BJournal%5D)">Dry powder aerosol delivery systems: current and future research directions.</a> J Aerosol Med. 19 (1), 21-27 (2006).</li>
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<li>Garcia-Contreras, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Inhaled+large+porous+particles+of+capreomycin+for+treatment+of+tuberculosis+in+a+guinea+pig+model%5BTitle%5D)+AND+%22Antimicrob+Agents+Chemother%22%5BJournal%5D)">Inhaled large porous particles of capreomycin for treatment of tuberculosis in a guinea pig model.</a> Antimicrob Agents Chemother. 51 (8), 2830-2836 (2007).</li>
<li>Durham, P. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Spray+Dried+Aerosol+Particles+of+Pyrazinoic+Acid+Salts+for+Tuberculosis+Therapy%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Pharmaceutics%22%5BJournal%5D)">Spray Dried Aerosol Particles of Pyrazinoic Acid Salts for Tuberculosis Therapy.</a> Molecular Pharmaceutics. 12 (8), 2574-2581 (2015).</li>
<li>Sung, J. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Dry+powder+nitroimidazopyran+antibiotic+PA-824+aerosol+for+inhalation%5BTitle%5D)+AND+%22Antimicrob+Agents+Chemother%22%5BJournal%5D)">Dry powder nitroimidazopyran antibiotic PA-824 aerosol for inhalation.</a> Antimicrob Agents Chemother. 53 (4), 1338-1343 (2009).</li>
<li>Guillon, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pulmonary+delivery+of+dry+powders+to+rats%3A+tolerability+limits+of+an+intra-tracheal+administration+model%5BTitle%5D)+AND+%22Int+J+Pharm%22%5BJournal%5D)">Pulmonary delivery of dry powders to rats: tolerability limits of an intra-tracheal administration model.</a> Int J Pharm. 434 (1-2), 481-487 (2012).</li>
<li>Morello, M., et al. <a target="_blank" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632897">Dry-powder pulmonary insufflation in the mouse for application to vaccine or drug studies.</a> Tuberculosis. 89 (5), 371-377 (2009).</li>
</ol>

薬物動態データの一部は、プエルトリコのファハルドで開催されたRespiratory Drug Delivery 2014で発表され、投薬剤の描写と追加の薬物動態データは、フロリダ州オーランドで開催された米国製薬科学者協会2015の年次総会で発表されました。

動物は、一次粒子サイズに分散したエアロゾルの大部分を示し、受動鼻のみの呼吸を介し​​て治療用量を受けるようにするためdosatorsから分散液が好適でした。これらのdosatorsは、分析や効果的な実験のために体外粉末性能の評価、および汎用乾燥粉末エアロゾル分散に 、気管内投与のために使用することができます。肺内送達のために使用された場合、組織の損傷を引き起こし、薬物動態学的結果を歪めることができ、オーバーインフレ肺のように、選択した種のための空気の適切な量を使用することが重要です。 5ミリリットルの体積は類似の装置10とモルモットに使用されてきたが、他の研究は、肺損傷が単一2mLの投与11ラットで起こり得ることを示しています。 なぜなら成分および調製の容易さのコストのため、これらdosatorsは、単回使用使い捨てとして使用することができます。対照的に、マルチユースのデバイスは、デバイスの投与の間に12を</sup...

<html>新しい治療薬の開発は、動物モデルでの有効性試験が必要です。投与の肺経路は、局所的および全身1薬物を送達するために利用することができます。乾燥粉末エアロゾルの評価は、露光チャンバ内にまたは直接気管内投与のために高い濃度を維持するための効率的な分散メカニズムを必要とします。溶液は、粉末エアロゾルを乾燥する受動吸入により動物を露出させるために存在するが、ほとんどが2送達用量の大過剰の粉末の質量を必要とします。 不十分な薬剤は、従来のエアロゾル送達システムのための用量送達の要件をサポートするための研究や開発初期段階で入手できますので、これは初期のフィージビリティスタディを実施不可能にします。 エアゾール製剤を設計する際に、空気力学的性能は、送達効率および有効性に直接関係することができ&gt; 3。エアロゾル化粉末の分散は、粒子間力を克服するのに十分なエネルギー入力を必要とし、粒子工学的アプローチは、実質的にエアロゾル性能4、5、6を向上させることができます。我々は、直接肺吹送、分析目的のために、露光システムまたは生成への分散のために効率的に操作された乾燥粉末エアロゾルをエアロゾル化することができる分散系（dosator）を開発しました。

<table><tbody><tr><td>0.5 mL微量遠心分離管</td><td>VWR</td><td>89000-026</td><td></td></tr><tr><td>大容量粒子ろ過ステンレス鋼金網、織物、304ステンレス鋼、60 x 60メッシュ、.0045 "ワイヤー直径McMaster</td><td>Carr</td><td>9230T44</td><td></td></tr><tr><td>ステンレス鋼ディスペンシングニードル、ストレート、18ゲージ、1 "ロング</td><td>McMaster Carr</td><td>75165A676</td><td>ルアーフィット針で十分です</td></tr> コットン<tr><td>ボール</td><td>マクマスター</td><td>カー54845T16</td><td></td></tr><tr><td>パラフィルムM&reg;実験室用フィルム</td><td>VWR</td><td>100229-550</td><td></td></tr><tr><td>黒酸化物高速度鋼ジョバーズドリルビット、ワイヤーゲージ 22、全長 3-1/8 インチ、ドリル深さ 1.8 インチ、135 度ポイント</td><td>マクマスターカー</td><td>2901A195</td><td></td></tr></tbody></table>

小動物への治療薬の肺内吸入のための使い捨てdosators

Disposable Dosators for Pulmonary Insufflation of Therapeutic Agents to Small Animals

新しい治療製品の開発には、動物モデルでの有効性試験が必要です。肺の投与経路は、薬物を局所的および全身的に送達するために利用することができる。乾燥粉末エアロゾルの評価には、曝露チャンバー内で高濃度を維持するため、または直接気管内投与を行うための効率的な分散メカニズムが必要です。動物を乾燥粉末エアロゾルに受動的吸入で曝露する解決策は存在しますが、ほとんどの場合、送達される用量を大幅に超える大量の粉末が必要です。これにより、研究または開発の初期段階では、従来のエアロゾル送達システムの用量送達要件をサポートするための薬剤が不十分であるため、早期の実現可能性調査を実施することはできません。エアゾール医薬品を設計する際、空力性能は送達効率と有効性に直接関係します。粉末をエアロゾルに分散させるには、粒子間の力に打ち勝つのに十分なエネルギー入力が必要であり、粒子工学的アプローチによりエアロゾルの性能を大幅に向上させることができます。私たちは、直接肺気通気、曝露システムへの分散、または分析目的での生成を目的として、設計された乾燥粉末エアロゾルを効率的にエアロゾル化できる分散システム(ドセータ)を開発しました。

などの容易分散性粉末のために噴霧乾燥された肺送達5、8、9のための意図では、dosatorsがデバイスの外ボーラス用量を送達するものです。受動的な吸入システムのための試験管内粒子特性評価、生きた動物での直接肺内の管理、およびエアロゾルの生成に含めdosatorsのための多くのアプリケーションがあります。 dosatorsから粉末分散の効率を実証するために、以前に構築鼻専用暴露室を利用しました。このチャンバーの重要な特徴は、高いエアロゾル濃度を達成することを可能にする、小さな中央チャンバと低い空気流です。投薬チャンバは、アクリルから組み立てテーパノーズコーンと直径および3&quot; の長さは中央エアロゾル区画4&quot; を取り...

肺送達のための医薬品の開発中には、動物モデルにおける薬物動態及び有効性を評価する必要があります。我々は、齧歯類に肺内乾燥粉末エアロゾルを投与するために使用することができる市販の成分から使い捨てエアロゾル分散システムを構築する方法を提示します。

小動物への治療薬の肺内吸入のための使い捨てDosators

Development of new therapeutic products requires efficacy testing in an animal model. The pulmonary route of administration can be utilized to deliver ...

この手順の全体的な目的は、乾燥粉末エアロゾルの開発および評価に使用するための使い捨てエアロゾル分散システムを構築することです。この手法は、薬物動態や有効性試験において重要な乾燥粉末エアロゾルの送達に関する、製剤学およびエアロゾル科学における重要な課題に対処するものであり、現在は未充足のニーズを満たすものです。この手法の主な利点は、容易に入手可能な材料でドゼーターを作製でき、それらの材料が非常に経済的であることです。大きな利点の一つは、材料自体が使い捨てであるため、危険な環境で使用できることです。まず、0.5ミリリットルのポリプロピレン製マイクロ遠心チューブの底に、直径1〜2ミリリットルの穴を開けます。次に、22番のドリルビットを使用して、マイクロ遠心チューブのキャップの中央に直径約4ミリメートルの穴を開けます。304ステンレス製ワイヤークロスから、線径0.0045 inch、外径5 mm、サイズ60 by 60 mmのメッシュをパンチで切り出し、鈍端針の先端を用いて、穿孔部を覆うようにマイクロ遠心チューブの底部にスクリーンを挿入します。次に、マイクロ遠心チューブの先端の狭い部分を、プラスチックを割らない程度の十分な圧力で針の端に圧入し、エタノールを使用して針の上部とチューブの底部を優しく洗浄します。濡れた状態でDosatorを組み立てることで、密着性を高めることができます。必要に応じて、接合後にラボフィルムで巻いて安定性をさらに向上させることも可能です。分析用マイクロバランスで風袋引きした後、粉末をDosatorに充填し、ピンセットを用いてマイクロ遠心チューブの上部を綿で塞ぎます。次に、マイクロ遠心チューブのキャップを閉め、特定の実験用途に応じた適切な容量までシリンジプランジャーを引き戻します。その後、Dosatorの針端を曝露チャンバーの投与ポートに挿入した状態で、シリンジをDosatorの背面端に装着し、プランジャーを強く押し下げて、デバイスからチャンバー内へ粉末を放出させます。投与チャンバーはアクリルで組み立てることができ、長さ3インチ、直径4インチの中央エアロゾル室と、受動的吸入によるエアロゾル曝露を評価するためのテーパー状のノーズコーンを備えています。この代表的な実験では、質量中央空気力学的径が2.9 µmの噴霧乾燥薬剤粉末を、実演した投与手法を用いて投与チャンバー内でモルモットに投与しました。10 mgの粉末を3分間隔で5回投与した結果、血漿中最大濃度は5 µg/mLとなり、これは標準的な手法で1 mg/kgの粉末を気管内投与した際に観察された濃度と同等でした。このことは、投与チャンバーによる粉末投与が、一次粒子径に対して効率的な分散手段であることを示しています。この方法に慣れれば、適切に実施することでDosatorの組み立てと充填を約5分で完了させることができます。本手法の開発後、肺への薬物送達分野の研究者は、モルモットの疾患モデルを用いて新しい結核治療法を探索することが可能となりました。このビデオを視聴することで、エンジニアリングされた乾燥粉末エアロゾルを分散させるための使い捨てDosatorの作製方法について、十分に理解できるはずです。一部の装置の使用には危険が伴う場合があるため、これらの材料を取り扱う際は、常に保護メガネの着用などの予防策を講じることを忘れないでください。

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本明細書に記載の吸入器は、生成する特徴付けのためのサンプル、及び均一げっ歯類の肺における薬物エアロゾルを堆積させることができます。これは、肺に沈着薬物用量の有効性および安全性の前臨床決意を可能にします。臨床吸入薬の開発を可能にする重要なデータ。...

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マウスにおける実験剤の気管内(IT)投与は、しばしば遠位肺への非対称的な送達をもたらす。 本報告では、生きているマウスの各肺を非手術的にカニューレする直接気管支内(IB)アプローチについて述べた。...

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マウスにおける乾燥粉末製剤の気管内投与

ハロゲン化剤、イヨフルランおよびセボフルランで沈下を受ける子豚における塩酸誘発急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のモデルを、吸入集中治療セデに使用される装置を通じて説明する。このモデルは、肺損傷および修復に関するハロゲン化剤の生物学的メカニズムを調べるのに使用することができる。...

集中治療室型装置による急性呼吸窮迫症候群の豚モデルにおけるハロゲン化剤の送達

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肺疾患を治療するための新生児げっ歯類における薬物の気管内点滴のための低侵襲方法

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マウスへの乾燥粉末送達を目的としたディスポーザブルドセーター

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