38.14

mTOR 신호 전달 및 암 진행

1.6K views03:03 min

모든 진핵 세포는 환경의 신호에 따라 성장을 조절해야 합니다.

라파마이신(mTOR)의 기계론적 표적과 같은 특정 유전자는 영양소의 가용성, 성장 인자 및 세포 스트레스를 포함한 기본적인 세포 과정을 조절하기 위해 다양한 요인에 반응합니다.

mTOR는 기능적으로 구별되는 두 개의 다단백질 복합체, 즉 mTOR 복합체 1 또는 mTORC1 및 mTOR 복합체 2 또는 mTORC2에 존재하는 포유류 세포의 큰 단백질 키나아제입니다.

엄청나게 복잡한 mTOR 신호 네트워크 중에서 PI(3)K/AKT/mTOR 경로는 세포 성장 제어에서 중요한 역할을 합니다.

인슐린 또는 인슐린 유사 성장 인자에 의한 자극 시, 세포 표면의 수용체 티로신 키나아제는 다운스트림 신호 분자인 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 또는 PI(3)K를 활성화합니다.

활성 PI(3)K는 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트 또는 PIP3를 생성하여 3-포스포이노시티드 의존성 키나아제 1 또는 PDK1이 인산화되어 AKT라는 다른 단백질을 활성화할 수 있도록 합니다.

활성 AKT 단백질은 차례로 성장 억제, 투베린-하마틴 복합체 또는 TSC 복합체의 활성을 인산화하고 억제합니다.

TSC 복합체는 GTPase 활성화 활성을 가지고 있습니다. 활성 상태에서는 리소좀 막결합 단백질인 RHEB를 활성 상태에서 비활성 상태로 전환하여 mTORC1을 비활성 상태로 유지합니다.

AKT가 TSC 컴플렉스를 비활성화하면 RHEB는 활성 GTP 바운드 상태로 유지될 수 있습니다. 활성 RHEB는 mTORC1을 추가로 활성화할 수 있습니다.

활성 mTORC1은 단백질 및 지질과 같은 거대분자의 생합성을 상향 조절하고 자가포식을 하향 조절하여 세포 성장과 증식을 지원합니다.

세포 성장과 신진대사에 중요한 역할을 하기 때문에 암세포는 종양 세포의 지속적인 성장을 촉진하기 위해 mTOR 신호 경로를 이용하는 경우가 많습니다. 따라서 mTOR 신호 경로에 있는 유전자는 일반적으로 인간 암에서 돌연변이가 발견됩니다.

이러한 돌연변이는 적절한 신호가 없는 경우에도 mTOR 경로의 비정상적인 활성화를 유발합니다.

결과적으로, 이 경로를 이용하는 암세포는 자가포식을 회피하고 더 많은 단백질과 지질을 합성하여 조기 종양 진행을 지원할 수 있습니다.

Overview

Loading...

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

라파마이신 또는 mTOR 단백질의 포유동물 표적은 라파마이신과의 직접적인 상호작용으로 인해 1994년에 발견되었습니다. 이 단백질은 TOR이라는 효모 동족체에서 이름을 얻었습니다. 포유동물 세포의 mTOR 단백질 복합체는 단백질, 지질, 뉴클레오티드의 합성과 같은 동화 과정과 영양분 및 성장 인자의 가용성과 같은 환경 신호에 반응하는 자가포식과 같은 이화 과정의 균형을 맞추는 데 중요한 역할을 합니다.

mTOR 경로 또는 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로는 특정 세포 표면 수용체의 성장 인자 유도 인산화로 시작됩니다. 인산화된 수용체는 하류 단백질 키나제인 PI3K, Akt 및 mTOR 복합체 1 또는 mTORC1의 활성화를 초래하는 신호를 전달합니다.

활성화되면 mTORC1은 주로 진핵생물 개시 인자 4E 결합 단백질 1 또는 4EBP1과 p70 리보솜 S6 키나제 1 또는 S6K1의 인산화를 통해 단백질 합성을 상향 조절합니다. S6K1의 활성화를 통해 mTORC1은 또한 전사 인자(스테롤 반응 요소 결합 단백질, SREBP)의 활성을 조절하며, 이는 성장하는 세포에서 지질 합성을 추가로 조절합니다. 또한, S6K1은 새로운 피리미딘 합성 경로에서 중요한 역할을 하는 카바모일-포스페이트 합성효소(CAD)의 활성화에도 관여합니다.

거대분자의 합성 외에도, mTORC1은 미토콘드리아 대사 및 생합성을 조절하는 것으로 나타났습니다. 이는 종양 세포가 빠른 성장과 증식에 필요한 에너지를 생성하도록 돕는 워버그 효과라고 불리는 과정인 산화적 인산화 대신 포도당 대사를 해당작용으로 전환함으로써 종양 세포 성장을 촉진합니다.

필수 영양소가 없으면 세포는 자가포식을 활성화하여 아미노산과 같은 기본 구성 요소를 세포 기계에 공급합니다. mTORC1의 억제는 자가포식을 증가시키는 반면, mTORC1의 자극은 자가포식을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

세포 기능에서의 다양한 역할로 인해 mTOR 신호 전달의 규제 완화는 암의 진행뿐만 아니라 노화 및 당뇨병을 비롯한 여러 다른 질병에도 연루되어 있습니다.

Transcript

Loading...

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

모든 진핵 세포는 환경의 신호에 따라 성장을 조절해야 합니다.

라파마이신(mTOR)의 기계론적 표적과 같은 특정 유전자는 영양소의 가용성, 성장 인자 및 세포 스트레스를 포함한 기본적인 세포 과정을 조절하기 위해 다양한 요인에 반응합니다.

mTOR는 기능적으로 구별되는 두 개의 다단백질 복합체, 즉 mTOR 복합체 1 또는 mTORC1 및 mTOR 복합체 2 또는 mTORC2에 존재하는 포유류 세포의 큰 단백질 키나아제입니다.

엄청나게 복잡한 mTOR 신호 네트워크 중에서 PI(3)K/AKT/mTOR 경로는 세포 성장 제어에서 중요한 역할을 합니다.

인슐린 또는 인슐린 유사 성장 인자에 의한 자극 시, 세포 표면의 수용체 티로신 키나아제는 다운스트림 신호 분자인 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 또는 PI(3)K를 활성화합니다.

활성 PI(3)K는 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트 또는 PIP3를 생성하여 3-포스포이노시티드 의존성 키나아제 1 또는 PDK1이 인산화되어 AKT라는 다른 단백질을 활성화할 수 있도록 합니다.

활성 AKT 단백질은 차례로 성장 억제, 투베린-하마틴 복합체 또는 TSC 복합체의 활성을 인산화하고 억제합니다.

TSC 복합체는 GTPase 활성화 활성을 가지고 있습니다. 활성 상태에서는 리소좀 막결합 단백질인 RHEB를 활성 상태에서 비활성 상태로 전환하여 mTORC1을 비활성 상태로 유지합니다.

AKT가 TSC 컴플렉스를 비활성화하면 RHEB는 활성 GTP 바운드 상태로 유지될 수 있습니다. 활성 RHEB는 mTORC1을 추가로 활성화할 수 있습니다.

활성 mTORC1은 단백질 및 지질과 같은 거대분자의 생합성을 상향 조절하고 자가포식을 하향 조절하여 세포 성장과 증식을 지원합니다.

세포 성장과 신진대사에 중요한 역할을 하기 때문에 암세포는 종양 세포의 지속적인 성장을 촉진하기 위해 mTOR 신호 경로를 이용하는 경우가 많습니다. 따라서 mTOR 신호 경로에 있는 유전자는 일반적으로 인간 암에서 돌연변이가 발견됩니다.

이러한 돌연변이는 적절한 신호가 없는 경우에도 mTOR 경로의 비정상적인 활성화를 유발합니다.

결과적으로, 이 경로를 이용하는 암세포는 자가포식을 회피하고 더 많은 단백질과 지질을 합성하여 조기 종양 진행을 지원할 수 있습니다.

Key Terms and Definitions

Learning Objectives

Questions that this video will help you answer

Explore More Videos

Cancer Progression

Therapeutic Targets

Cancer Treatment

Signaling Pathways

Protein Synthesis

Cellular Metabolism