방법 논문

돼지 일에 심막 대상 배달 모델에 약리 에이전트의 효능을 테스트

DOI:

10.3791/52600

⸱

2016년 7월 7일

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Surgery, University of Minnesota, 2Biomedical Engineering, University of Minnesota, 3Medtronic, Inc., 4Bioengineering, Rice University, 5Pharmacy, University of Wisconsin

이 논문에서

요약

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우리는 심낭 공간/유체 내에서 약리학적 제제의 표적 전달을 위한 돼지 모델을 개발했습니다. 이 접근법을 사용하여 유도 심방세동, 상대적 불응성 기간 및/또는 허혈성 보호에 대한 투여제의 상대적 이점을 조사할 수 있습니다.

초록

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지금까지 많은 약리학 적 제제는 치료하거나 개방 심장 부정맥의 경우에 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않도록하기 위해 사용. 예를 들어, 정맥 투여 항 부정맥 약물은 이미 손상된 심장 환자에서 전신 압력 방울을 생성 할 수 있습니다. 오픈 심장 절차를 수행하는 동안, 의사는 종종 하나의 작은 포트를 만들거나 동작에 적합한 필드를 만들 수있는 심낭 크래들을 형성 할 것이다. 원치 않는 부작용없이 심근 조직에 직접 표적 약물 전달 (항 부정맥 또는 허혈 에이전트)에 대한이 액세스 수익률 기회.

우리는 심낭 액 내에서 대상 배달 약리 에이전트를 테스트하기위한 돼지 모델을 개발했다. 완전 마취 동안, 각 동물은 좌우 심실 압력 카테터뿐만 아니라 스완 - 간즈 카테터로 계측하고, 리드 간격은 우심방 부속기 우측에 넣고공동. 내측 흉골 절개 후 시행 하였다 및 심낭 액세스 크래들 생성; 플 런지 페이싱 리드는 좌심방이에 넣고 바이폴라 페이싱 리드는 좌심실에 배치했다. 프로그래머 및 심장 매핑 시스템은 방실 결절 (AVN)의 내화성 기간을 이용 심방과 심실을 측정 하였다. 또한, 심방 세동 (AF) 유도가 관찰되었다 AF에서 잔디 자극 시간을 이용하여 제조 하였다. 이러한 측정은 처리 전뿐만 아니라, 30 분 및 심낭 처리 후 60 분에 수행 하였다. 추가 시점 선택된 연구에 첨가 하였다. 마음은 cardiopleged과 네 개의 챔버 작동 모드로 움직이게했다. 압력 측정 및 기능 소생 후 1 시간 동안 기록되었다. 이 치료 전략 모델 중 및 AF 심장 부정맥 및 / 또는 허혈성 손상의 발생을 감소시킬 수있다 약리 에이전트의 효과를 관찰하기 위해 우리를 허용터 오픈 심장 수술.

서론

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현재 오픈 심장 절차, 임상 체계적으로 항 부정맥 및 기타 처리제를 사용한다. 그러나, 이것은 많은 환자, 이미 임상 적으로 손상받은 특히 문제가 될 수 있습니다. 예를 들어, 정맥 내 치료는 혈압이나 신장 기능 장애의 전신 삭제 될 수있다 또한, 이들은 마취 관리 문제 및 / 또는 다른 장기 부작용을 생성 할 수있다.

여기에서 우리는 심낭 공간에 약리학 적 제제를 투여의 효능을 테스트하기위한 모델을 만들었습니다. 예를 들어,이 방법은, 항 부정맥 약물 테스트 심장 기능 및 / 또는 수술 후에 심근 회복 촉진을 증대시킬 수 화합물 연구에 이용 될 수있다. 정맥 내 투여 대 심낭 공간으로 치료의 대상 배달 관찰 혜택이 계속있다 : 예를 들면, 우리 연구소는 것을 증명 antiar의 지역화 된 배달혈압 1의 감소를 최소화하면서 같은 메토프롤롤과 같은 리듬 약물, 부정맥의 발생에 대한 보호이다. 이 타겟 전달 전략은 전신 수준을 최소화하면서 높은 국소 농도를 관리하기위한 기회를 제공한다. 예를 들어, 지방산의 정맥 내 전달 농도가 높은 수준의 용혈을 초래할 수 있지만, 심낭 전달이 관심이 최소화.

본 연구의 패러다임은 심낭 전달 화합물의 효능을 결정하는 세 가지 주요 목표로 구성 : 1) 내화 처리하기 전에 심방 심실 노드의 기간, 심방과 심실, 30, 60 분 후 처리의 현장 측정에서, 2) 상대 치료 30, 60 분 후 처리 (추가 시점들 종종 추가되었다)는 3 Inc의 재 활성화 한 후 심장의 3) 기능 분석하기 전에 현장 AF 부담에혈역학 적 모니터링, 심장 박동, 관상 동에서 샘플링 심장 대사 (젖산 포도당), 구혈률 (EF의 %)과 심실 벽 두께 (cm)를 luding 것은이 치료 전략 모델의 효과를 관찰하기 위해 우리를 허용 매 10 분 후 다시 애니메이션을 모니터링 시 오픈 심장 수술이나 이식 후 심장 부정맥 및 / 또는 허혈성 손상의 발생을 감소시킬 수있다 약리 에이전트.

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프로토콜

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이 프로토콜은 미네소타 기관 동물 관리 및 사용위원회의 대학에 의해 승인되었다.

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연구 패러다임의 1도 그림 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

신종 1. 수술 준비

  1. 근육 주사를 통해 돼지 (70-80 kg)에 tiletamine / zilazipam의 / kg을 5-7mg 관리 할 수​​ 있습니다. 귀 정맥 카테터를 삽입하고 정맥 액세스를 통해 5-7 ㎎ / ㎏ methohexital을 관리 할 수​​ 있습니다. 기관 내 튜브와 환기와 동물을 삽관.
  2. 수술 적 단계의 마취를 유지하는 하우스 공기와 산소의 혼합물에 이소 플루 란> 1.2 % MAC을 제공한다. 확인 동물은 ANEST의 깊은면에hesia 턱 톤의 유무를 확인하고 돼지 폐포의 최소 농도 이상으로 마취를 유지함으로써 임의의 조작 이전. 초기 마취 깊이 체크 턱 톤 및 이소 플루 수준의 부재를 확보하여 실시 마취 깊이 평면을 보장하는 절차 (> 1.5 MAC)에 걸쳐 연속적으로 모니터링된다.
  3. 조심스럽게 소작과 무딘 절개와 오른쪽 외부 경정맥과 경동맥 동맥에 액세스 할 수 있습니다. 외부 경정맥에 8.5F 스완 - 간즈 카테터를 놓고 1.5 CC에 풍선을 팽창. 그런 다음 뇌실에와 쐐기 압력이 느껴질 때까지 폐동맥 아래 폐동맥 밸브를 통해, 우심방을 통해 통과.
  4. 풍선을 수축이 위치에 카테터를 둡니다. 풍선을 사용하여 우심방 압력과 폐 동맥 압력을 기록한다. 또한, 폐 쐐기 압 압력을 기록 (또는 폐를 정상으로 간주된다면, 또한 남은 기록시험 압력).
    참고 :이 카테터는 또한 심 박출량의 추정이 가능합니다.
  5. 외부 경정맥과 우심실에 지속적으로 기록 압력에 추가 5.0F 풍선 압력 카테터를 놓습니다.
  6. 대동맥 밸브를 통해 5.0F 풍선 압력 경동맥 동맥에 카테터, 탈출을 놓고 좌심실에서 유지한다. 압력 변환기에 연결 20 단위 / ㎖ heparanized 식염수로 모든 압력 카테터를 세척하고, 좌심실에서 모든 압력 데이터를 기록, 우심실, 폐동맥 압력과 우심방의 압력 (및 심 박출량을 추정).
  7. 주변 감시를위한 실시간 혈압이나 혈액 가스 18F 모니터링을위한 카테터를 삽입하여 대퇴 동맥의 가지 접근. 절차를 수행하는 동안 기록 심장 박동수 및 온도.
  8. 조심스럽게 소작과 무딘 절개와 왼쪽 외부 경정맥에 액세스 할 수 있습니다. jugu 두 11.0F의 지혈 introducers 배치LAR 0 실크 봉합사와 보안. introducers에서 조종 카테터를 놓습니다.
  9. 투시지도에서 장소 활성 고정 오른쪽 심방 부속물과 우심실의 정점에 연결됩니다.
    참고 : 고정 리드는 이식 된 심장 박동기에 마음을 연결하는 수술로 이식 와이어입니다.
  10. 프로그래머를 이용하여 캡처 리드 및 테스트에 Connectanalyzer 케이블. 8V, 0.25 밀리 초 시간에 매개 변수를 설정하고 그 때의 고유 속도보다 10 BPM 이상 최소 페이싱 속도를 설정합니다. 각 리드에 대한 상대적인 임피던스를 기록합니다.
  11. 흉쇄 근육의 삽입 근처에 칼 모양의 과정에서 중간 수술 절개를합니다. 흉골의 부분 내측 절개를 활성화하는 흉골 (용골 뼈)의 전방 돌기를 제거하는 흉골 톱을 사용합니다. 흉골 뼈 구조의 나머지 부분을 잘라 전단을 사용합니다. 흉골 - 심낭 인대를 해부하고 sternu를 철회엠.
  12. 흉막 라이닝에서 심낭을 분리 무딘 절개를 사용합니다. 심낭의 내측 시상 절개 (3-5cm)를 확인하고 각 모서리에 4 개의 사각형 매듭 봉합과 심낭 요람을 만들 (오른쪽, 우수하고 열등한 사이트 왼쪽).
  13. 좌심실의 혀끝의 영역에 임시 양극 리드를 놓고 좌심방이에 유니 폴라 플 런지 임시 페이싱 리드를 배치합니다.
  14. 안락사는 제거하여 깊은 마취하에 심장을 수행 할 수 있습니다.

전기 생리 모니터링 2. 준비

  1. 심장 매핑 시스템.
    1. 브레이크 아웃 상자에 적절한 설정 악어 클립 심방 부속기의 심실 심 외막 바이폴라 페이싱 리드 및 심 외막 리드를 연결 심장 매핑 시스템의 AF 연구를 선택합니다. 시스템에 심전도 및 접지 패드를 연결합니다.
  2. 오실로스코프와 잔디 자극.
    1. 연결전기 검증을위한 오실로스코프에 연결되어있는 잔디 자극에 브레이크 아웃 박스에서 양극성 좌심실 페이싱 리드와 유니 폴라 심방 리드.
  3. 전기 생리 자극 프로그램.
    1. 페이스 메이커를 통해 페이스 메이커 장소에서 프로그래머 원격 측정 헤드를 오른쪽 심방 리드와 우심실 리드를 고정합니다. 페이싱 전극 자극 (PES) 연구를 선택하고 8V하는 매개 변수를 설정; 모든 환자 매개 변수를 제거합니다. 400 밀리 초 (300 밀리 초)에서 8 펄스로 설정된 간격 시간을 설정합니다.

제자리 연구 3.

  1. 내화물 기간 : 연구 패러다임.
    1. 심방 효과 내화물 기간 (AERP), 심방 심실 노드 내화물 기간 (AVNERP)와베이스 라인에서의 심실 효과 내화물 기간 (VERP)를 결정하고, 화합물 / 약물 / 제어 처리의 30 및 60 분에 후 심낭 전달; 추가 시간 포인트 데스로 첨가 할 수있다IRED.
  2. 내화물 기간 : 프로그래머 설정.
    1. 300 밀리 초 간격의 최소한 다음 8 보 (400 밀리 초 또는 300 밀리 초)에 PES 연구 매개 변수를 유도 버스트. 심실 / 심방 때까지 간격을 감소 (각각) 계약을 체결하지 못한다. 이것은 페이싱 리드의 감지에서 주목된다; 따라서 상대 내화성 기간을 결정하는 단계를 포함한다.

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그림 2. EnSiteSystem : AERP, AVNERP 및 VERP 결정은 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

  1. 매개 변수 : 상대 AF 부담의 결정.
    1. . 즉, AF를 종료 5 주울에서 직접 패와 심방 충격을하기 전에 1 분 후에는 최대 10 분 동안 AF에 남아있을 수 있도록, AF에 동물의 마음을 유지. 엘자각 시점에서 10 배까지 AF icit 유도. 본 연구에서는 있습니다. AF는 P 파의 부재와 불규칙 리듬으로서 정의된다.
  2. AF 부담 : 잔디 자극 및 오실로스코프 설정.
    1. 플 런지 페이싱 리드를 통해 좌심방이 (LAA)에 2 초 펄스 지속 시간 4 Hz의를 제공하기 위해 잔디 자극에 대한 매개 변수를 최적화; 표준 오실로스코프하여이를 확인합니다. AF를 유도하기 위해 LAA 단일 펄스를 제공합니다.

4. 심장 외식 및 소생 (이식 모델)

  1. 대동맥 루트 정맥.
    1. 조심스럽게 상행 대동맥 주변의 심낭 조직을 해부 및 제거 2.0, 후부 봉합의 pericardium.Suture 두 지점 (떨어져 2-3cm)을 상행 대동맥에, 그리고 정맥 내 헤파린의 30,000 단위를 관리 할 수​​ 있습니다.
    2. 봉합 점 사이의 대동맥 루트 캐 뉼러를 놓고 대동맥을 고정합니다. 가압 전달 시스템으로, t 제거그는 경사 - 탐침과 정맥 흐름을 허용하지에 클램프를 놓습니다.
  2. 심정지 준비.
    1. 가압 가방을 통해 150mm / HG의 압력에서 상행 대동맥에 차가운 세인트 토마스 심정지 솔루션을 관리 할 수​​ 있습니다. 선단부에 3 방향 스톱 콕을 가압 심정지에 부착 관개 카테터를 고정. , 대동맥 루트 정맥에 정지 거시기를 고정하는 카테터를 통해 심정지의 꾸준한 플러시를 해제하고 대동맥 루트 정맥에 고정합니다.
  3. 크로스 클램프.
    1. 다이어프램 단지이 우수한 atraumaticclamp 1-2cm로 하대 정맥을 클램프. 대동맥 루트 정맥 우수 상행 대동맥에 무 외상성 각도 캠프 1-2 cm와 상행 대동맥 클램프.
  4. 크로스 클램프 / 심정지.
    1. 대동맥 밸브와 perfus 폐쇄, 대동맥 루트 정맥에서 클램프를 제거하고 150mm / 대동맥 판막을 향해 HG에서 심정지를 플러시관상 동맥을 보내고.
    2. 우수한 대정 맥을 고정하고 심장에 압력을 이상하지 않도록, 폐동맥에 작은 절개를합니다. 마음이 차가운 크렙스 - Henseleit 버퍼의 목욕 (asystolic), 소비세를 중지하고 가슴과 장소에서 마음을 제거하면 (~ 3-8 ° C).
  5. 다시 애니메이션.
    1. 큰 혈관을 Cannulate 및 가시 심장 방법론을 이용하여 마음을 준비합니다 (3). 관류 마음은 37 ± 5 ° C에 도달하면, 심 외막 패치 전극을 통해 심실로 34 J의 충격을 제공함으로써 고유 동 리듬을 복원 할 수 있습니다.

생체 외 연구 패러다임 5.

  1. 연속 60 분 후 다시 애니메이션에 대한 심장 기능을 모니터링 할 수 있습니다. 바로 승모판 아래 LV보기 : 지속적으로 짧은 축 볼 수있는 2D 모드에서 심 초음파를 모니터링 할 수 있습니다.
  2. 심실 벽 두께 및 배출 분수마다 10 분 후 다시 애니메이션을 계산합니다 (아래 참조).평가 기간 동안 -5 분에서 관상 동 (1 CC)마다 5 분에서 샘플을 가져 가라.
  3. 모니터링.
    1. 왼쪽과 압력, 흐름과 볼륨 변경을 포함하여 오른쪽 심실 모두의 혈류 역학을 모니터링합니다.
  4. 심 초음파 : 구혈률.
    1. 중간 젖꼭지 짧은 축보기를 캡처, 심장에 직접 흉부 에코 프로브를 놓습니다. 방정식을 사용하여 4 실 작동 모드에서 매 10 분을 구출 률 (EF의 %)를 계산 : LV 끝 확장기 볼륨 - LV 최종 수축기 볼륨 X 100 / LV 끝 확장기 볼륨
  5. 심 초음파 : 좌심실 벽 두께.
    1. 한 시간 후 다시 애니메이션 10 분 간격으로 중간 젖꼭지 짧은 축 창에서 심실 벽 두께 (cm)를 측정한다. 화면 캘리퍼스를 사용하여 좌심실의 네 모서리를 측정하고 평균을 취.
  6. 심근 대사.
    1. steera 배치관상 동 (CS)의 상상력 카테터. 샘플 다시 애니메이션하기 전에 CS 5 분, 1 시간마다 5 분 후 다시 애니메이션 1 CC. 젖산 포도당 수준에 대한 샘플을 테스트; 다른 혈액 가스도 평가 될 수있다.

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결과

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이러한 결과는 돼지의되는 약물이 표적 전달 모델을 이용하여 수집 될 수있는 데이터의 특성이다. 이 데이터는 현장에서 DHA 주입 다음이 심실 효과 내화물 기간 (VERP)에서 주목할만한 증가를 보여 주었다. 또한, 상기 데이터는 시험 관내 제어에 비해 DHA의 좌심실 압의 증가를 설정한다. DHA 치료 마음의 LV 압력은 몇 시간 지점에서 제어에 비해 유의하게 높았다. 이 데이터는 현장에서 체외에서 치료 전략을 테스트하기위한 약물 창을 확인합니다.

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심실 효과 내화물 기간 (VERP) 그림 3. 변경. 심실 효과 내화물 기간 (VERP)는 제어 AG의 심낭 전달하기 전에 5 분을 결정 하였다치료법이...

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토론

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여기서는 심낭 공간에 표적 전달 화합물의 잠재적 인 효능을 테스트하기위한 독특한 방법을 증명하고있다. 이 연구 패러다임 따라서 다양한 임상에 직접 번역 응용 프로그램을 제공, 의약품 또는 실험 화합물 방출 현재의 시장을 테스트하는 데 이용 될 수있다. 이 치료 전략 내에서 심낭 공간에 의약품을 전달하기위한 두 가지 주요 임상 응용 프로그램이 있습니다 : 최소 1) 오픈 심장이나 침습적 심장 수술 절차는; 2) 심장 이식 및 장기 보존. 또한, 본 연구의 패러다임은 더 나은이 설명 치료 전략 내에서 약제 자체의 예측 효과를 이해하고 분석 할 수있는 여러 매개 변수가 현장에서 매개 변수는 다음과 같습니다. 1) AVN, 심방 및 / 또는 심실의 상대 내화물 기간 ; 2) 상대 AF 감수성 / 부담의 결정; 3) hemodynam. IC와 심장 박동 응답 체외 매개 변수는 다음과 같습니다 1) 상대 배출 분수; 2) 좌심실 벽 두께 응답; 3) 심장 대사 변경; 4) 혈역학 및 심장 박동 변화. 우리...

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공개 사항

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저자는 공개할 것이 없습니다

감사의 글

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이 프로젝트를 도와주신 Visible Heart Laboratory 직원과 학생들인 Nate Menninga, Lars Mattison, Megan Schmidt에게 큰 감사를 드립니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
SelectSecure 3830 리드Medtronic페이싱 리드 
C304 굴절 가능한 카테터 MedtronicSteerable 카테터 
SelectSecure 3830 리드Medtronic액티브 픽게이션 페이싱 리드 
잔디 S48 자극기전기 자극기 
프리미엄 6500 유니폴라 페이싱 
EnSite Cardiac Mapping전기생리학 매핑 시스템
CareLink Programer 2092Medtronic프로그래머 페이싱 리드
GEM II 심박 조율기 메드트로닉페이스메이커는 다음을 할 수 있습니다.
DLP 대동맥 뿌리 캐뉼라Medtronic이식용 대동맥 뿌리 캐뉼라 
C-Arm 형광투시법Ziehm 형광 투시 이미징 
오실리스코프텍트로닉스 
11F 지혈 도입기SafeSheath지혈 도입기
Swan-Ganz 카테터 8.0FICU 의료 열 희석 카테터 
베노그램 풍선 Oscor압력 모니터링 
Ultraview SLSpacelabs심전도 및 혈압 
s/5 AvanceGeneral Electric마취 기계
심방 6492 – 단극 임시 심방 페이싱 리드Medtronic임시 페이싱 리드 
VIVID iGeneral Electric2D 심전도 장치 
리드 배치를 위한 LAA 용 플런지 페이싱 리드

참고문헌

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