방법 논문

실시간 피질 네트워크 매핑을 위한 신경영상 유도 TMS-EEG

DOI:

10.3791/67339

⸱

2025년 6월 13일

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1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2Hertie-Insitute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 3Department of Neurology and Stroke, University of Tübingen, 4A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Eastern Finland, 5Division of Psychology, VISE, Faculty of Education and Psychology, University of Oulu, 6Neuroscience Center, Helsinki Institute of Life Science, University of Helsinki, 7BioMag Laboratory, HUS Medical Imaging Center, Aalto University, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 8Cognitive Brain Research Unit, Department of Psychology and Logopedics, Faculty of Medicine, University of Helsinki

이 논문에서

요약

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

다중 자기 공명 영상(MRI) 데이터 양식에 의해 정보를 얻은 대뇌파 네트워크의 뇌파검사(TMS-EEG) 매핑과 결합된 맞춤형 경두개 자기 자극을 위한 새로운 프로토콜입니다.

초록

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

대뇌 피질은 구조적으로나 기능적으로 분리된 네트워크로 구성되어 있어 인간의 뇌가 정보를 매우 효율적으로 처리할 수 있습니다. 경두개 자기 자극(TMS)과 뇌파검사(EEG)를 함께 사용하면 뇌 네트워크를 조사하는 비침습적 접근 방식을 제공하여 피질 흥분성과 인과 연결성을 밝힐 수 있습니다. 그러나 이 방법은 두 가지 중요한 과제에 직면해 있습니다: (a) 정보 획득을 극대화하기 위해 TMS 유발 전위(TEP)의 품질을 보장하고, 종종 포괄적인 피질 매핑이 필요하며, (b) 인접한 피질 부위가 아닌 관심 네트워크에서 반응을 이끌어냅니다.

기존의 TMS 표적화 접근법은 기능적으로 관련된 피질 영역을 정확하게 자극하지 못하는 경우가 많아 치료 효능 및 바이오마커 식별을 방해합니다. 제시된 프로토콜은 정밀한 피질 매핑을 통합하여 아티팩트가 없는 TEP를 획득함으로써 초기 TEP 구성 요소의 신뢰할 수 있고 재현 가능한 측정을 가능하게 합니다. 이러한 정밀도는 미묘한 신경생리학적 변화에 대한 민감도를 향상시키고 임상 표현형과의 상관관계를 강화하여 신경정신 질환에서 바이오마커 발견을 지원합니다.

제안된 프로토콜은 구조적, 기능적 및 확산 자기공명영상(MRI)을 활용하여 관심 네트워크에 속하는 피질 패치를 식별합니다. 해부학적 소포, 기능적 연결성 및 실시간 트랙토그래피가 적용되어 표적 네트워크와 관련된 다른 뇌 영역과 강한 연결성이 있는 영역을 찾습니다. 그 결과 개인화된 피질 클러스터가 초기 자극 목표를 정의합니다.

그런 다음 TMS-EEG 매핑을 사용하여 흥분성이 높은 피질 영역을 국소화하고 신경 반응 크기를 향상시키는 동시에 근육 인공물, 충치 및 초기 TMS-EEG 반응에 영향을 미치는 기타 교란 요인을 포함한 비신경 소음을 줄임으로써 TMS 매개변수를 최적화합니다. 피질 맨틀(cortical mantle)에 대한 체계적인 탐사를 통해 자극 위치, 방향 및 강도를 조정하고, 평균 TEP의 실시간 시각화를 통한 지속적인 데이터 품질 모니터링을 수행합니다. 명확하게 식별할 수 있는 초기 TEP 구성 요소와 함께 아티팩트 없는 응답을 생성하는 TMS 매개변수가 데이터 수집을 위해 선택됩니다.

이 기사에서는 신경 영상 유도 TMS-EEG 매핑 기술을 소개하고 이를 통해 달성할 수 있는 방법론적 발전과 이점을 강조합니다.

서론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

인간의 뇌는 뚜렷한 대규모의 구조적, 기능적 네트워크를 특징으로 합니다. 네트워크 내부 및 네트워크 간의 복잡한 상호 작용은 뇌의 놀라운 정보 처리 능력을 가능하게 하여 복잡한 인지적, 감각적 및 운동 과정을 지원합니다. 구조적 손상, 기능 조절 장애 또는 연결성 손상으로 인한 이러한 네트워크의 중단은 운동 장애, 인지 장애 및 기분 장애를 포함한 광범위한 신경 및 정신 질환 1,2,3,4,5,6으로 이어질 수 있습니다. 이러한 네트워크 관련 장애의 진행을 정확하게 모니터링하고 최적의 치료 전략을 식별하려면 특정 네트워크를 선택적으로 교란하고 기능적 무결성을 안정적으로 정량화할 수 있는 방법이 필요합니다.

경두개 자기 자극은 효율적으로 전달될 때 비침습적으로 뉴런 개체군과 전체 피질 네트워크를 교란할 수 있습니다 7,8,9,10,11,12,13,14,15 운동 반응 또는 행동 변화와 같은 측정을 통해 평가할 수 있습니다. TMS를 뇌파검사(EEG)와 함께 사용하면 TMS 펄스에 시간 고정된 시험 평균 EEG 응답인 TMS 유발 전위(TEP)를 측정할 수 있습니다. 코일 아래에 기록된 TEP 파형은 자극된 영역의 즉각적인 피질 흥분성을 포착하는 반면, 먼 영역으로부터의 반응은 뇌 영역 간의 효과적인 연결에 대한 통찰력을 제공하여 TMS-EEG를 피질 네트워크를 조사하기 위한 유용한 도구로 확립합니다. TEP는 이미 다양한 신경학적 9,16,17 및 정신 질환 18,19,20,21,22,23에 대한 바이오마커로서 상당한 잠재력을 보여주었습니다. 더욱이, 동시 TMS-EEG 는 EEG 24,25,26,27,28로 측정된 개인의 국소 피질 반응성에 기초하여 개인화된 자극 강도를 결정할 수 있게 한다. 그러나, 이 방법의 도전은, 특히 바이오마커 발달에 사용될 때22,24, 두 가지입니다: a) 정보 획득을 최대화하기 위해, 수집된 TEP의 품질이 높아야 하며, 최소한의 인공물과 양호한 반응성을 가진 표적을 찾기 위해 피질 영역의 매핑이 필요하고, b) 반응은 인접한 피질 부위가 아닌 관심 네트워크에서 와야 합니다. 낮은 TEP 품질은 일반적인 문제이며, 종종 소음, 인공물, 다중 감각 반응 또는 지속적인 진동 활동의 힘을 초과하지 못하는 초기 반응으로 나타납니다. 이러한 낮은 신호 품질은 일반적으로 오프라인 처리 후에만 식별되며, 종종 데이터 수집 후 오랜 시간이 지나야 식별되어 해결하기 어렵거나 불가능합니다.

특정 뇌 영역을 표적으로 하는 구조적 자기 공명 영상(structural magnetic resonance imaging)을 활용하는 내비게이션 TMS(nTMS)29는 20년 이상 임상 실습 및 연구에 사용되어 왔습니다. 수술 전 평가를 위해 운동 및 언어 피질 영역을 매핑하는 데 중요하며, 30,31,32 EEG 9,33,34,35와 결합하여 운동, 시각 또는 행동 반응을 포함하지 않는 영역을 목표로 삼는 데 매우 중요합니다. 그러나 구조적 MRI를 사용하여 뇌 기능의 개별 변동성을 감지할 수 없기 때문에 신경해부학적으로(즉, 피질 영역 간의 경계가 명확하지 않음) 및 기능적으로 비특이적일 수 있습니다. 이와 같이, 일반적으로 운동 피질의 위치 또는 기타 해부학적 랜드마크에 의존하는 현재의 TMS 표적화 접근법은 기능적으로 관련된 피질 영역을 자극하지 못하는 경우가 많아 치료 효능과 신뢰할 수 있는 바이오마커의 발견을 모두 제한합니다. 이러한 문제를 극복하기 위해 기능 및 확산 MRI와 같은 다른 MRI 양식의 사용을 아티팩트가 없는 TEP 획득을 위한 정밀한 피질 매핑과 통합하는 포괄적인 프레임워크가 개발되었습니다. 이 접근 방식을 사용하면 특히 미묘한 신경 생리학적 변화에 매우 민감한 초기 TEP 구성 요소에 대해 신뢰할 수 있고 재현 가능한 측정을 수행할 수 있습니다. TEP 분석의 민감도를 향상시킴으로써 이 프레임워크는 임상 표현형과의 강력한 상관 관계를 촉진하여 신경 정신 질환에서 바이오마커 탐색을 위한 강력한 기반을 구축합니다.

제안된 파이프라인은 해부학적 소포36(그림 1A), 기능적 MRI(fMRI) 기반 기능적 연결성37,38(그림 1B) 및 실시간 트랙토그래피39(그림 1C)를 결합하여 전체 피질 영역을 매핑하도록 설계되었습니다. 해부학적 소포화는 개별 뇌 해부학에 비선형적으로 등록된 사전 정의된 해부학적 템플릿 또는 뇌 지도를 사용하여 개인의 특정 뇌 네트워크에 해당하는 피질 영역을 묘사할 수 있도록 합니다. 기능적 연결성은 혈액-산소-수준-의존적(BOLD) 신호(40)에 의해 반영되는 바와 같이, 상이한 뇌 영역의 생리적 활동 사이의 상관관계를 측정하는 통계적 메트릭을 제공한다. 마지막으로, 실시간 트랙토그래피(Tractography)는 확산 MRI(dMRI)를 기반으로 잠재적인 구조적 뇌 연결을 설명하는 유선을 실시간으로 추정하고 표시하는 방법입니다. 이러한 방법의 조합으로, TMS-EEG 매핑 중 구조적 및 기능적 연결성을 기반으로 피질 영역을 목표로 삼을 수 있습니다. 이를 통해 자극 매개변수를 실시간으로 미세 조정하여 아티팩트 없는 TEP 획득을 보장할 수 있습니다.

제안된 새로운 방법론은 TMS 표적화 및 TEP 획득의 결합된 문제를 해결하여 임상 및 연구 환경에서 보다 정확한 바이오마커 식별 및 효과적인 신경 조절 전략을 위한 길을 열었습니다.

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그림 1: 대표 피험자에 대한 MRI 파생 정보. (A) 표적 배외측 전전두엽 피질(DLPFC)을 설명하는 해부학적 소포. (B) subgenual cingulate cortex와의 반상관관계를 보여주는 기능적 연결성 맵(밝은 색상은 더 강한 반상관관계를 나타냄). (C) 대상 지역에서 파종된 유선을 표시하는 실시간 tractography. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

프로토콜

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이 연구는 헬싱키 병원 지구와 Uusimaa 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 절차에 앞서, 각 피험자로부터 참여에 대한 서면 동의서를 받았습니다.

1. 하드웨어 및 소프트웨어 요구 사항

  1. 실험 설정에 대한 요구 사항
    1. EEG 시스템이 TMS와 호환되고 샘플링 주파수가 5000Hz 이상일 때 기록할 수 있는지 확인하십시오.
    2. EEG 캡에 TMS 펄스28에 의한 와전류 유도를 최소화하는 최소 60Ag/AgCl 소결 C자형 또는 기타 전극을 장착합니다.
      참고: 제안된 프로토콜은 수동 전극을 사용해야 합니다. 활성 전극은 임피던스 레벨에 덜 민감하지만, 초기 TEP 구성 요소를 모호하게 할 수 있는 붕괴 아티팩트28에 취약합니다.
    3. EMG 시스템에 모터 임계값 결정을 위한 알고리즘이 내장되어 있는지 확인합니다. 그렇지 않은 경우 10-20 접근 방식을 사용해야 합니다(3.5.5단계 참조).
    4. 최소 2–2.4초 범위 내에서 TMS 자극 간격의 지터링을 허용합니다.
    5. TMS 펄스 이후(예: 펄스 후 900–1000ms) TMS 재충전 타이밍을 충분히 지연되도록 설정하여 재충전 아티팩트가 관심 있는 시간 창을 오염시키지 않도록 합니다.
    6. 온라인 neuronavigation 시스템이 오버레이를 해부학적 이미지로 가져오는 것을 지원하는지 확인합니다.
      참고: 외부 소프트웨어를 사용하여 오버레이를 시각화하고 좌표를 신경 항법 시스템으로 수동으로 전송할 수 있지만 이 접근 방식은 설정의 복잡성을 증가시키고 실험 기간을 연장합니다.
    7. 노이즈 마스킹을 위한 특수 청력 측정 삽입 이어폰을 구입하십시오.
  2. 소프트웨어 요구 사항
    1. 실험 중 TEP를 실시간으로 시각화하기 위해 스트리밍된 EEG 데이터를 거의 즉각적으로 플로팅하여 TMS 펄스 주위의 평균을 구하는 MATLAB 기반 툴인 rt-TEP25 (https://github.com/iTCf/rt-TEP)를 설치하십시오.
      참고: 일부 EEG 시스템을 사용하면 획득 소프트웨어 내에서 직접 유사한 시각화를 생성할 수 있습니다. 도구가 신뢰할 수 있고 TMS 아티팩트 차단 및 필터링과 같은 최소한의 데이터 조작을 허용하는지 확인 - 실험의 성공 여부는 온라인 시각화에 크게 의존합니다.
    2. Linux PC에 실시간 트랙토그램 시각화 도구(https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer)39 를 설치하면 트랙트를 실시간으로 시각화할 수 있습니다.
    3. 노이즈 마스킹41 (www.github.com/iTCf/TAAC)을 설치합니다.
    4. MRI 분석을 위해 FreeSurfer42, fmriprep43, MRtrix344 소프트웨어 패키지(또는 그 대안)와 nilearn 라이브러리(https://nilearn.github.io)가 있는 Python 환경을 설치합니다.

2. TMS 표적화를 위한 MRI 기반 사전 준비

  1. 관심 영역 선택
    1. 적어도 두 개의 관심 영역(ROI)을 선택합니다: 하나는 자극할 TMS 대상 피질 영역으로, 다른 하나는 연구된 뇌 네트워크에 크게 기여하는 것으로 이론화된 씨앗으로. 시드에서 타겟까지 구조적 및 기능적 연결을 사용하여 TMS 타겟 정의를 구체화합니다.
      참고: TMS 표적은 자극을 위해 접근할 수 있어야 하지만, 씨앗은 편도체와 같은 깊은 회백질 영역을 포함한 모든 뇌 영역이 될 수 있습니다.
  2. MRI 획득
    1. 1mm 등방성 복셀을 사용하여 고해상도 해부학적 T 1-weighted(T1w) 자화로 준비된 MPRAGE(Rapid Acquisition Gradient Echo) 이미지를 획득합니다.
    2. EPI(echo-planar imaging) 프로토콜을 실행하여 휴지 상태에서 fMRI BOLD 신호의 10분을 기록합니다. 피험자에게 눈을 뜨고 시퀀스가 진행되는 동안 화면에 표시된 십자가에 고정하도록 지시합니다.
    3. dMRI에 EPI 프로토콜을 적용하여 전후 위상 인코딩 방향에서 총 100개 이상의 서로 다른 기울기 방향 (b = 1500 및 3000 s/mm2) 및 12개의 비확산 가중(b = 0 s/mm2) 부피의 이미지를 획득합니다.
      1. 역 위상 인코딩 방향(후방-전방)으로 가중치가 없는 부피를 추가로 1개 이상 획득합니다.
      2. 예를 들어, 피사체 움직임으로 인한 왜곡에 대한 내성을 개선하려면 역 위상 인코딩 방향에서 여러 개의 비확산 가중 이미지를 획득합니다. 또한, 역 위상-인코딩 방향으로 전체 획득을 반복하는 것은 새로운 보정 방법(45,46)에 유용할 수 있다.
  3. 해부학적 MRI 분석
    1. FreeSurfer의42 recon-all 명령을 사용하여 T1w 이미지를 전처리합니다. 뇌 마스크(brain.mgz)와 경막 표면(lh.pial 및 rh.pial)을 육안으로 검사하여 경막이 제대로 제거되었는지 확인합니다. 신경 조직이 제외되거나 pial 표면에 비신경 조직이 포함된 경우 조정된 유역 매개변수를 사용하여 recon-all을 다시 실행합니다. -wsthresh 옵션을 사용하여 임계값(기본값: 25, 범위: 0–50)을 설정하거나 -wsmore 를 사용하여 브레인 마스크를 확장하거나 -wsless 를 사용하여 축소합니다.
    2. Human Connectome Project multi-modal parcellation 1.036을 FreeSurfer의 fsaverage 표면(https://figshare.com/articles/dataset/HCP-MMP1_0_projected_on_fsaverage/3498446?file=5528837)에 투영한 상태에서 mri_surf2surf를 사용하여 프로젝트 parcellation을 피험자의 뇌 표면에 다시 샘플링합니다. mri_aparc2aseg를 사용하여 피험자의 피질 및 피질하 영역의 체적 소포를 만듭니다. 소포를 원본 T1w 이미지에 정렬하려면 rawavg.mgz를 템플릿으로 사용하여 mri_label2vol 실행합니다.
    3. HCPMMP 1.0 조회 테이블을 사용하여 ROI 구획을 선택하고 mri_binarize를 사용하여 피사체의 기본 공간에 있는 체적 구획에서 구조적 ROI 맵을 추출합니다.
      참고: 시드 ROI가 해부학적 위치가 아닌 문헌의 MNI 좌표로 정의된 경우 변환 매트릭스를 사용하여 MNI의 좌표를 피험자의 원래 공간으로 매핑합니다. FSL 함수 fslmaths -kernel sphere와 같은 도구를 사용하여 결과 위치에서 구형 ROI를 생성합니다.
  4. 기능적 MRI 분석
    1. fmriprep43으로 BOLD 데이터를 전처리합니다. fmriprep 기본 설정이 recon-all 을 요구하거나 파이프라인에 준비된 FreeSurfer 출력을 제공하므로 해부학적 MRI 분석 전에 수행할 수 있습니다.
      참고: 전처리 속도를 높이려면 --output-spaces T1w 플래그를 fmriprep에 전달하여 분석을 주제별 공간으로 제한합니다. 이 경우 fmriprep은 MNI 공간에서 coregistration 및 결과 분석을 수행하지 않습니다.
    2. 선호하는 도구(예: Python 및 nilearn 라이브러리 사용)를 사용하여 전체 뇌 시드-복셀 분석을 수행하려면 아래 단계를 따르십시오. 그 결과로 생성된 체적 맵은 시드의 BOLD 신호와 뇌의 나머지 부분 사이의 시간적 상관관계를 정량화합니다.
    3. MR 스캐너에 기록되지 않은 시퀀스의 시작 부분에 더미 스캔이 포함되어 있는지 확실하지 않은 경우 데이터에서 처음 4-6개의 시점을 제거합니다. 이렇게 하면 데이터에 녹음 시작 시 신호 안정화 기간이 포함되지 않습니다.
      참고 : nilearn의 경우 .slicer 메소드를 사용하여 img.slicer[..., 4:] 호출합니다. 여기서 img 는 가져온 기능 MRI입니다.
    4. 잡음을 제거하려면 fmriprep에서 추정한 혼동을 사용하십시오. 교란 중 머리 움직임(trans_x, trans_y, trans_z, rot_x, rot_y, rot_z), 뇌 내 평균 신호(global_signal), 백질(white_matter) 및 뇌척수액(csf)에 해당하는 것을 선택합니다. 선택한 값을 일반 선형 모델에서 불필요한 회귀 변수로 사용하여 신호의 비신경 부분을 제거합니다.
    5. 0.01–0.08Hz 대역 통과 필터링으로 거짓 긍정을 줄입니다. NILEARN을 사용하는 경우, 혼동 행렬과 차단 주파수를 함수에 전달하여 혼동 회귀 및 필터링을 nilearn.image.clean_img 수행하십시오.
    6. 6mm FWHM(Full Width Half Maximum) 가우스 커널을 사용하여 데이터를 평활화합니다. smoothing_fwhm=6 매개변수를 nilearn.maskers.NiftiMasker 에 전달하여 이미지를 매끄럽게 합니다.
    7. 시드 마스크에서 시계열을 추출하고 평균을 구합니다. nilearn.maskers.NiftiMasker 로 시드 ROI 마스크를 적용하여 함수형 데이터에서 시계열을 추출합니다.
    8. 시드의 평균 시계열과 브레인 마스크 내의 다른 모든 복셀 사이의 Pearson 상관 계수를 계산합니다. 결과로 생성되는 상관 계수를 Fisher의 z-점수로 변환하여 상관 계수를 정규 분포로 변환합니다.
      참고: 상관 관계를 계산하려면 np.dot 를 사용하여 뇌와 ROI 시계열 사이의 내적을 가져와서 시계열 길이로 나눕니다. np.arctanh를 적용하여 결과 계수를 Fisher의 z-점수로 변환합니다.
    9. 상관 관계 맵과 ROI 마스크를 곱하여( 예: nilearn.image.math_img 사용) 결과 맵을 ROI로 제한합니다. 결과 이미지는 마스크의 복셀 내에서 상관 관계 값을 유지하고 다른 곳에서는 0을 유지합니다.
    10. 선택적으로, 예를 들어, 음의 상관 관계가 있는 복셀만 포함하도록 맵을 임계값합니다. 해당 임계값 매개 변수와 함께 nilearn.image.threshold_img 사용합니다.
  5. 확산 MRI 분석
    1. 디노이징(denoising)(47), 모션(motion)(48), 민감성 유발 왜곡(susceptibility-induced distortions)(49), 깁스(Gibbs) 링잉(ringing)(50,51) 및 와전류 아티팩트(Wagdy current artifacts)(52)를 포함하는 파이프라인을 사용하여 확산 데이터를 전처리한다. FOD(Fiber Orientation Density) 맵과 브레인 마스크를 생성합니다.
      참고: DESIGNER 도구 상자(https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2/)는 완전히 자동화된 전처리 파이프라인을 제공합니다. FOD 추정은 MRtrix344 도구 상자(https://www.mrtrix.org/)의 dwi2response dhollander 및 dwi2fod msmt_csd 53,54,55 명령을 사용하여 수행할 수 있습니다. FOD 및 브레인 마스크가 신경 항법 시스템과 일치하도록 T1 공간에 공동 등록되어 있는지 확인합니다. coregistration56,57 동안 gradient 또는 FOD 방향이 회전하는지 확인합니다. MRtrix3 명령 mrregister를 사용하는 것이 좋습니다.
    2. mri_label2vol 명령을 사용하여 FreeSurfer의 aparc+aseg.mgz 세그멘테이션을 기본 MRI 공간으로 이동합니다. 그런 다음 원래 MRI 공간의 분할에 대해 aparc+aseg_to_trekkerACTlabels.py(https://raw.githubusercontent.com/dmritrekker/trekker/master/extensions/tools/aparc%2Baseg_to_trekkerACTlabels.py)를 실행하여 해부학적으로 제한된 트랙토그래피(ACT) 파일을 만듭니다.
    3. T1, 브레인 마스크, FOD 및 ACT 파일을 실시간 트랙토그램 시각화 도구에 업로드하고(1.2.2단계 참조) 시각화된 관이 실행 가능한 것처럼 보이는지 주의 깊게 확인합니다58.

3. TMS-EEG 실험

  1. EEG 준비
    1. 연마제 및 전도성 젤에 부패 인공물을 유발할 수 있는 금속 성분이 포함되어 있지 않은지 확인하십시오.
    2. 캡 케이블이 EEG 시스템에 연결될 수 있을 만큼 충분히 가까운 위치에 있는 의자에 피험자를 앉히고 주변에 제한 없는 움직임을 위한 공간을 남겨둡니다.
      참고: 피험자가 TMS 의자에 앉아 있는 상태에서 EEG 준비를 할 수 있습니다. 그러나 의자의 머리 받침대와 전체적인 부피로 인해 피험자의 머리에 접근하기가 더 어려워져 프로세스에 더 많은 시간이 소요될 수 있습니다.
    3. 피험자의 머리 둘레를 측정하여 EEG 준비를 시작합니다. 일치하는 EEG 캡 크기를 선택합니다.
      알림: 머리 둘레가 캡 크기 사이에 있는 경우 헐렁한 핏으로 인해 전극과 두피 사이에 틈이 생길 수 있으므로 더 작은 크기를 선택하십시오.
    4. 이마부터 시작하여 모자를 씌우고 머리카락을 모자 아래에 두십시오. 캡이 대략적으로 제자리에 놓이면 nasion에서 inion까지, 그리고 왼쪽에서 오른쪽 tragus까지의 거리를 측정합니다. 캡 위치를 조정하여 Cz가 해부학적 랜드마크 사이의 중간에 배치되도록 합니다.
    5. 전도성을 개선하기 위해 자극 쪽의 반대쪽에 있는 유양돌기와 접합 뼈 피부를 알코올 물티슈와 연마 테이프로 청소하여 접지 및 기준 전극을 준비합니다. 접합골에 접지 전극을 놓고 링 전극 와셔를 사용하여 유양돌기에 기준선을 놓습니다.
      참고: 전극 배치는 실험실마다 다릅니다(Hernandez-Pavon et al., 202328 참조). Cz는 종종 참조로 사용되지만 코일에 근접하기 때문에 차선책일 수 있습니다. 유양돌기 및 접합 배치 또는 캡 아래 이마의 위치는 자극 대상으로부터의 거리와 신경 탐색 설정에 따라 권장됩니다.
    6. 접지 및 기준 전극을 준비합니다. 먼저 연마 페이스트를 바르고 뭉툭한 바늘이나 면봉으로 전극 아래 피부를 가볍게 문지릅니다. 그런 다음 전극에 전도성 젤을 채웁니다.
    7. 턱 아래에 벨크로 고정 장치를 사용하여 캡을 제자리에 고정합니다. 귀 슬릿이 올바른 위치에 있는지 확인하여 신경 탐색을 위해 귀에 접근할 수 있도록 하고 소음 마스킹을 위해 이어폰을 배치합니다.
    8. 접지 및 참조와 유사한 방식으로 캡 전극을 준비합니다. 먼저 소량의 연마 젤을 넣고 뭉툭한 바늘이나 면봉의 나무 끝을 사용하여 전극 아래의 털을 제거하여 피부가 보이도록 합니다.
    9. 전극에 전도성 젤을 채우고 전극을 부드럽게 눌러 젤의 양이 충분하지만 과도하지 않은지 확인합니다. TMS-EEG 실험을 위한 모든 전극의 임피던스를 5kΩ 미만으로 유지하십시오.
      참고: 전도성 젤의 양은 두피와 전극 사이에 연결을 생성하기에 충분해야 하지만 과도한 양은 인접한 전극 사이에 브리지를 유발할 수 있습니다.
    10. 초기 제제 후보다 임피던스가 높으면 다시 뭉툭한 바늘이나 면봉을 사용하여 전극 내부를 휘젓고 피부를 더 문지릅니다. 전극에서 머리카락이 빠지지 않도록 하십시오. 고정 전극에 전도성 젤을 다시 채우고 임피던스를 확인하십시오. 모든 전극이 5kΩ 미만이 될 때까지 이 과정을 반복합니다.
  2. EMG 준비
    1. 알코올 물티슈로 각 전극 부위를 청소하고 연마 테이프로 피부를 가볍게 긁고 알코올로 다시 닦고 건조시킵니다. 활성 전극을 근육 배(일반적으로 오른쪽 외전근 pollicis brevis (APB) 및/또는 첫 번째 등쪽 골간(FDI))에 놓고, 참조 전극을 근육 힘줄 위에 놓고, 접지 전극을 손의 등쪽에 놓습니다.
  3. 신경 항행 준비
    1. 피험자를 편안한 자세로 의자에 눕히고 목, 손, 다리를 편안하게 하고 편안하게 앉을 수 있도록 합니다. 작업자가 조사 대상 전체 영역을 편안하게 자극할 수 있도록 의자 높이를 조정합니다.
    2. 의료용 양면 스티커 또는 테이프를 사용하여 헤드 트래커를 고정하여 자극 세션 동안 안정적으로 유지되도록 합니다. TMS 코일이 머리 위로 자유롭게 움직이는 것을 방해하지 않도록 스티커를 배치하십시오.
      알림: 왼쪽 반구를 자극할 때 트래커를 이마에서 약간 오른쪽으로 배치하고 오른쪽 반구를 자극할 때 약간 왼쪽에 배치합니다. 이 배열은 전두엽 영역에 대한 접근을 용이하게 합니다.
    3. 피험자의 MRI에서 기본 점(nasion 및 preauricular points)을 식별합니다.
      알림: 귓바퀴 전(共道)을 정의할 때, MRI를 촬영하는 동안 폼과 귀 보호대에 의해 피험자의 귀가 눌렸는지 주의 깊게 확인하십시오. 나선의 귓불과 같은 귓불의 더 깊은 부분을 선택하면 MRI 스캔에서 변형될 가능성이 없습니다.
    4. 디지타이징 펜을 사용하여 MRI에서 식별된 것과 일치하는 피험자의 머리에 있는 기본 점을 표시합니다.
    5. 두개골 표면을 가로지르는 추가 점을 디지털화하여 정합 오류를 최소화합니다.
    6. 등록 오류가 3mm 미만인지 확인합니다(2mm 미만이 바람직함).
    7. 여러 위치에서 디지털화 펜을 피사체의 머리에 대고 누르고 3D 머리 모델의 해당 점이 올바르게 보이는지 확인합니다. 그렇지 않은 경우 공동 등록 절차를 반복합니다.
  4. 노이즈 마스킹
    1. 노이즈 마스킹준비 41 — 사용된 코일 유형에서 녹음된 믹스된 코일 클릭과 함께 백색 노이즈의 루프 오디오 녹음. 피사체의 불편함을 줄이기 위해 TMS 펄스가 전달될 때만 노이즈 마스킹이 켜져 있는지 확인하십시오.
    2. 귀마개 모양의 팁이 있는 특수 에어 튜브 이어폰을 사용하여 녹음 중 TMS 딸깍 소리를 마스킹합니다.
    3. 올바른 크기의 이어팁을 선택하고 피험자에게 이어팁을 외이도에 넣기 전에 꽉 짜도록 지시합니다. 이어폰이 올바르게 배치되었는지 육안으로 확인하십시오.
    4. 시작하기 전에, 피험자에게 원시 EEG 신호를 보여주고, 안면 근육이 움켜쥐고, 눈을 깜박이고, 안구의 움직임이 어떻게 인공물을 만들어내는지 시연한다. 이러한 아티팩트는 데이터 품질을 저하시키고 근육 긴장 소음을 최소화하기 위해 편안함을 위해 피험자의 위치를 조정한다고 설명합니다.
    5. 피험자에게 TMS 펄스가 주어질 때 그들 앞에 있는 고정 십자가에 눈을 집중하도록 지시합니다.
    6. 정점에서 몇 센티미터 위에 코일을 고정합니다. 실험에 필요하지 않을 것 같은 높은 자극 강도(예: MSO의 80%)를 선택하여 노이즈 수준이 더 큰 코일 클릭을 억제할 수 있을 만큼 충분히 높은지 확인합니다.
    7. 피험자에게 노이즈 마스킹의 본질을 설명하고 그들의 임무는 머리 위에 놓인 코일에서 나오는 코일 딸깍 소리와 볼륨 레벨이 높아짐에 따라 이어폰에서 나오는 딸깍 소리를 구별하는 것이라고 설명합니다. 피험자에게 TMS 코일에서 나오는 딸깍 소리를 더 이상 들을 수 없다고 생각될 때 엄지손가락을 들어 올리는 것과 같은 신호를 보내도록 지시합니다.
    8. 기본 설정부터 시작하여 백색 노이즈 클릭 비율을 60%로 변경하여 노이즈 마스킹을 켭니다.
    9. 지터된 인터스티뮬러스 간격으로 펄스를 제공하기 시작합니다. 피사체가 더 이상 클릭을 감지할 수 없다는 신호를 보낼 때까지 노이즈 마스킹으로 PC의 볼륨을 한 번에 1%-2%씩 높입니다.
    10. 피사체가 여전히 클릭을 인식할 수 있는 경우 백색 노이즈 클릭 비율을 위로(클릭의 고음 성분의 경우) 또는 아래로(저음 성분의 경우) 조정해 보십시오. 필요한 경우 추가 지침은 Russo et al., 202241 을 참조하십시오.
      알림: 청각 반응이 지속되면 이어폰의 위치를 확인해야 합니다 — 이어팁의 위치가 너무 얕을 수 있습니다.
    11. 노이즈 마스킹의 볼륨이 실험41의 예상 기간 동안 안전 한계를 초과하지 않는지 확인하십시오. 부피가 정의된 후, 피험자에게 실험 기간 동안 부피가 견딜 수 있는 수준으로 느껴지는지 물어보십시오.
      알림: 미국 NIOSH(National Institute for Occupational Safety and Health)59에 따르면 88dB의 소음 수준은 최대 4시간 동안 안전하게 견딜 수 있습니다. 이 수준보다 3dB 증가할 때마다 허용 노출 시간이 절반으로 감소하는 반면, 3dB 감소할 때마다 허용 노출 시간이 두 배가 됩니다.
    12. 20-30 pulse를 주면서 실시간 TEP 시각화를 확인합니다. 코일과 측두 전극 아래의 전극에서 펄스가 발생한 후 100-200ms 대기 시간 내에 가시적인 진폭 변화가 있는 경우, 이는 클릭에 대한 청각 반응(청각 유발 전위)일 가능성이 높습니다. 이 구성 요소가 사라질 때까지 2% 단계에서 마스킹 노이즈 볼륨을 늘립니다.
  5. 휴지 운동 임계값(RMT) 측정
    1. 피험자에게 손바닥이 위를 향하도록 근육을 이완시키라고 지시합니다.
    2. EMG 신호 노이즈(피크 대 피크)가 정지 시 20μV를 초과하지 않는지 확인하며, 그렇지 않으면 모터 유발 전위(MEP)의 크기 결정을 방해할 수 있습니다. 지속적으로 소음이 발생하면 해당되는 경우 EMG 케이블의 위치를 재정렬하거나 소켓에서 불필요한 전기 장치를 분리하여 환경 소음을 최소화하십시오.
    3. 전기장이 열구에 수직인 모터 손잡이 위에 TMS 코일을 배치합니다. ~30% MSO로 시작하여 국소 근육 활성화가 관찰될 때까지 강도를 조정합니다.
    4. 강도를 유지하고 APB에 특이적인 근육 반응60, 61 을 유도하는 표적이 발견되거나 다른 근육을 선택할 때까지 모터 손잡이 위의 코일 위치와 방향을 조정합니다. 모터 임계값 결정을 위해 대상 위치를 저장합니다.
    5. 저장된 위치를 사용하여 자동화된 알고리즘(62 )을 사용하여 RMT를 결정하거나 10-20 접근 방식(60)을 사용하여 고정 강도로 제공된 20개의 펄스 중 10개는 50μV 이상의 진폭을 가진 MEP를 생성해야 합니다. 조건이 충족될 때까지 MSO의 1%-2% 단위로 자극 강도를 높이거나 낮춥니다. 나중에 사용할 수 있도록 강도 값을 저장하십시오.
  6. 피질 매핑
    1. MRI 데이터를 사용하여 생성된 해부학적 구획과 기능적 연결성 맵을 신경 항법 소프트웨어에서 오버레이합니다.
      참고: 일반적으로 한 번에 하나의 오버레이만 사용할 수 있습니다. 먼저 해부학적 구획 맵을 오버레이하여 뇌 영역의 범위를 이해한 다음 기능적 연결 맵으로 전환하여 더 작은 관련 하위 영역을 식별합니다.
    2. 실시간 트랙토그래피를 사용하여 연결성이 가장 뛰어난 위치를 조사합니다. 최적 자극 대상은 광범위한 구조적 연결성63,64 (가설이 특정 백질 경로에 우선 순위를 두지 않는 경우) 또는 조사 중인 피질 네트워크의 다른 영역으로 이어지는 상당한 수의 유선을 입증해야 합니다.
    3. TMS-EEG로 테스트할 기능 및/또는 구조적 연결성 측면에서 가능성을 보여주는 최소 2-3개의 대상을 정의합니다.
    4. 유도된 전기장의 후방-전방 방향과 함께 가장 강력한 기능적 연결 특성을 나타내는 영역 위에 코일을 놓습니다.
    5. 노이즈 마스킹을 켠 상태에서 선택한 위치에서 RMT의 100%에서 110%로 TMS 펄스를 제공하기 시작합니다. 한 번에 평균 20개의 펄스를 측정하고 결과 TEP를 검사합니다. 눈에 보이는 TEP 반응이 있는 경우 초기 TEP(15–50ms 대기 시간) 진폭이 6μV보다 크고 6–10μV가 최적 범위25가 될 때까지 2% MSO 단위로 자극 강도를 높이거나 낮춥니다.
    6. 식별 가능한 TEP가 관찰되지 않으면 TEP 진폭이 목표 임계값인 6μV에 도달할 때까지 MSO의 5%씩 자극 강도를 점진적으로 증가시킵니다. 유망한 TEP 반응을 생성하는 자극 위치를 기록하고 추가 최적화를 위해 이러한 위치로 돌아갑니다.
    7. 근육 및 감쇠 아티팩트에 대한 신호를 모니터링합니다. 근육 아티팩트가 15ms 이상 지속되면 먼저 코일을 돌려 최소화합니다. 성공하지 못한 경우, MRI 오버레이에 의해 안내되는 구조적 관심 영역 내에 머물면서 자극 부위를 중간 및 후방으로 조정합니다.
      참고: 최적화가 항상 15ms 이상의 아티팩트를 제거하는 것은 아니지만 개선은 가능합니다. 특히 자극이 고통스러울 수 있는 전두엽 및 측두엽 영역을 자극할 때 피험자의 편안함을 보장하십시오. 통증 인식은 인공물 크기와 관련이 없을 수 있습니다. 이러한 경우 최적의 타겟팅보다 내약성을 우선시하여 근육 긴장 증가, 감각 아티팩트 및 데이터 품질 저하를 방지합니다.
    8. 초기 성분이 6μV를 초과하는 근육 및 붕괴 아티팩트가 없는 TEP를 생성하는 위치 및 방향이 발견되면 TEP에서 50ms 이후에 보이는 성분이 있는지 확인합니다. TEP 구성 요소가 없는 경우 2% MSO 단위로 자극 강도를 높입니다. 강도 증가가 필요한 결과를 생성하지 않으면 자극 대상을 3.6.3단계에서 정의한 다음 목표로 이동합니다.
    9. 여러 잠재적 자극 대상이 식별되면 실시간 트랙토그래피를 사용하여 각 대상을 신중하게 평가합니다. 신경 항법 시스템에서 위치 좌표를 복사하거나 해부학적 랜드마크를 사용하여 대상을 식별하여 이를 달성합니다. 해당되는 경우 관심 영역(2.1.1단계에서 설명)에 대한 직접적인 연결을 보여주거나 더 높은 글로벌 구조적 연결성을 보여주는 목표의 우선 순위를 지정합니다.
    10. TMS에 대한 가장 두드러진 응답을 생성하는 위치와 방향이 발견되면 이에 대한 정보를 저장하여 녹음을 시작합니다.
  7. TMS-EEG 데이터 기록
    1. 각 데이터 기록을 시작하기 전에 전극 임피던스를 측정하십시오. 임피던스가 5kΩ보다 높은 전극이 있는 경우 건조로 인해 실험 전반에 걸쳐 증가할 수 있으므로 임피던스를 낮추기 위해 소량의 전도성 젤을 추가합니다. 이 조정이 충분하지 않으면 EEG 준비 과정을 반복하고 필요한 경우에만 젤을 더 추가합니다.
    2. 피험자가 코일 딸깍 소리를 들을 수 없는지 확인하고 통증이나 불편함에 대해 묻습니다. 편안한 자세를 찾기 전에 피험자가 스트레칭을 하도록 격려한 다음 눈 고정을 유지하는 방법에 대한 지침을 반복하십시오.
      참고: 실험 시간이 길기 때문에 매핑과 기록 세션 사이에 짧은 휴식을 포함하십시오. 물을 제공하고 그 과정에 대한 피험자의 편안함과 내성을 평가합니다. 휴식은 또한 졸음을 예방하는 데 도움이 됩니다. 필요한 경우 의자 위치를 조정하고 각 휴식 후에 전극 임피던스를 다시 확인하십시오.
    3. 3.6.10단계에서 확정된 자극 위치, 방향 및 강도를 사용하여 노이즈 마스킹을 수행한 시행을 300회 이상 수집합니다. 인터스티뮬러스 간격은 다를 수 있지만 지터가 있어야 하며 2초를 초과해야 합니다.
      참고: 펄스의 수는 각 연구의 목적과 필요에 따라 다릅니다28.
    4. 결과적인 데이터 분석을 위해 neuronavigation system으로 전극 위치를 신중하게 디지털화합니다.

결과

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

설명된 프로토콜은 건강한 지원자의 좌측 배외측 전전두엽 피질(DLPFC)에서 TMS-EEG 데이터를 수집하는 데 사용되었습니다. 이 연구는 헬싱키 대학병원의 조정 윤리 위원회(The Coordinating Ethics Committee)의 승인을 받았으며 헬싱키 선언에 따라 수행되었습니다. 피험자는 정보에 입각한 동의서에 서명했습니다. 데이터 수집에 대한 자세한 내용은 Table of Materials를 참조하십시오.

좌측 DLPFC는 주요 우울 장애(MDD)의 반복적인 TMS 치료를 위해 임상 실습에서 사용되는 일반적인 관심 영역입니다65. 점점 더 많은 문헌이 MDD 3,66,67의 병태생리학에서 DLPFC와 subgenual anterior cingulate cortex(sgACC)의 기능적 연결성의 중요성을 강조합니다. 특히, 좌측 sgACC와 강한 항상관관계를 보이는 좌측 DLPFC 부위에 투여된 TMS 치료가 더 높은 효능을 가질 수 있다는 징후가 있다 38,68,69,70. 이러한 발견에 따라, sgACC BOLD 활성과 기능적으로 반상관관계가 있는 표적에서 기록된 TMS-EEG 데이터가 추가 바이오마커 개발에 가장 유익할 것이라는 가설이 세워졌습니다.

DLPFC에 대한 구조적 MRI 마스크는 Brodmann 영역 9 및 46을 포함하는 HCPMMP36의 영역 9a, 9p, 9-46d, 46, a9-46v 및 p9-46v의 조합으로 정의되었습니다. sgACC 마스크는 Brodmann 영역 25와 동일한 영역 25였습니다. 설명된 프로토콜에 따라 fMRI 데이터를 사용하여 시드-복셀 상관 관계 맵을 파생하고 DLPFC ROI에 속하는 복셀만 선택했습니다. 그런 다음 지도는 음의 상관 관계가 있는 복셀만 표시하도록 임계값을 설정했습니다. 시각화를 단순화하기 위해 상관 관계의 절대값이 취해졌습니다. 그 결과로 생성된 클러스터는 TMS-EEG 실험 중 신경 탐색의 구조적 MRI에 오버레이되었습니다(그림 2A).

초기 TMS-EEG 매핑 대상은 sgACC와 가장 강력한 기능적 반상관관계를 보이는 영역에서 선택되었습니다. 그런 다음 이러한 표적은 TEP 품질 및 sgACC에 대한 가장 높은 반상관성을 가진 피질 패치에 대한 근접성을 기반으로 가장 유망한 자극 부위를 식별하기 위해 TMS-EEG 매핑 절차를 통해 반복적으로 개선되었습니다. 최종 확정된 잠재적 자극 부위 세트는 이후 실시간 트랙토그래피(tractography)를 사용하여 분석되었습니다. sgACC에서 DLPFC로의 직접적인 경로는 알려진 바가 없기 때문에 간접 백질 경로를 고려해야 했습니다. 특정 직접 또는 간접 경로가 선험적으로 알려진 경우 이러한 경로의 우선 순위를 지정해야 합니다. sgACC의 경우, MDD3 의 영향을 받는 대규모 뇌 네트워크는 견인 조영술 기반 표적 선택 중에 고려되었습니다. TMS 표적의 구조적 연결성도 평가되었으며, 복내측 전전두엽(ventromedial prefrontal cortex), 브로카 영역(Broca's area) 또는 두정엽(parietal lobe)과 같은 다른 뇌 영역과의 광범위한 연결성을 보여주는 영역이 더 높은 우선순위를 부여받았습니다.

매핑 프로토콜에 따라, 자극의 대상, 방향 및 강도는 결과 TEP가 6μV보다 크고 아티팩트의 영향을 최소화하는 것을 기반으로 선택되었습니다. 각 최적화 반복에는 최소한의 전처리로 20개의 펄스를 기록하는 작업이 포함되었습니다. 그런 다음 최종 최적화된 대상을 사용하여 데이터 분석을 위해 300개의 펄스를 수집했습니다.

실시간 rt-TEP 사용을 시뮬레이션하도록 설계된 최소 전처리 파이프라인에는 다음 단계가 포함되었습니다.
1. 데이터를 에포크로 분할
2. 기준선 보정
3. TMS 펄스를 중심으로 -2ms에서 10ms로 데이터를 0으로 대체하여 TMS 아티팩트 제거
4. 불량 채널 제거
5. 평균 참조에 대한 재참조
6. 라인 및 고주파 노이즈를 해결하기 위해 필요한 경우 80Hz의 저역 통과 필터와 48–52Hz의 노치 필터를 적용했습니다.

전체 전처리 파이프라인은 Mutanen et al., 202471에 설명된 절차를 따랐습니다. TMS-EEG 전처리에 대한 자세한 내용은 Hernandez-Pavon et al., 202272, Rogasch et al., 201773, Mutanen et al., 201874 및 Mutanen et al., 201675를 참조하십시오. 요약하면 프로세스에는 다음이 포함됩니다.
1. 데이터를 에포크로 분할
2. 기준선 보정
3. TMS 펄스 주위에서 -2ms에서 10ms 사이의 TMS 아티팩트 제거, 제거된 간격 전후에 5ms의 데이터를 사용하는 3차 보간
4. 불량 채널 제거(총 4개: Fpz, F1, FT10, TP9, PO4)
5. 잘못된 재판 제거
6. 강력한 디트렌딩으로 드리프트 제거
7. 안구 유물 제거를 위한 ICA
8. 기준선 보정
9. 두개외 소음을 억제하기 위해 SOUND74 알고리즘을 적용한 후 평균 참조를 다시 참조
10. TMS가 유발하는 근육 인공물을 제거하는 SSP-SIR75 알고리즘
11. 80Hz에서 저역 통과 필터링 및 48–52Hz에서 노치 필터
12. 가능한 가장자리 효과를 제거하기 위해 시간 창의 끝 부분 자르기
13. 잔류 고잡음 임상시험을 제외하기 위해 불량 임상시험을 추가로 제거(총 300건 중 22건)

실험 절차는 휴식 운동 임계값을 식별하는 것으로 시작되었습니다. 피험자의 RMT는 MSO의 41%였다.

실험 과정에서 주로 관심 영역(AF3, F1, F3, F5, FC3)(그림 2B)에 대한 전극을 검사하여 결과 TEP의 품질을 평가했습니다. 다른 전극은 낮은 임피던스에 대해 지속적으로 모니터링되었으며 3.1.10 단계에 설명된 절차에 따라 필요에 따라 임피던스를 낮췄습니다. 유도된 전기장에 의한 피질의 직접적인 활성화를 반영하는 10-60ms 시간 창 내의 초기 TMS 반응은 생성된 TEP의 품질을 평가하는 데 사용되었습니다.

매핑 절차( 그림 3 참조)는 fMRI 클러스터 중 하나(그림 3A)와 대상 영역(그림 3B)의 구조적 연결성에 대한 조사로 시작되었으며, 주로 반대쪽 반구와 전두극의 상동 영역으로의 유선을 보여주었습니다.

자극을 위해 코일은 정중선에 대해 45도 방향을 향했습니다. 자극 강도는 49% MSO로 설정되었으며, 이는 핫스팟에서 최대 96V/m 추정 E-field 및 120% RMT에 해당합니다. 그림 3C에서는 F3, F1 및 FC3 전극에서 잠재적인 TEP와 유사한 반응이 관찰됩니다. AF3 전극은 큰 진폭의 링잉 아티팩트를 나타내는 반면, F5는 TMS 펄스76,77 직후의 고주파 고진폭 피크로 인식할 수 있는 작은 근육 아티팩트의 영향을 받습니다. 녹음 중 울림 아티팩트를 최소화하기 위해 전극을 아래로 눌러 움직임을 줄이거나 코일 아래의 얇은 폼 층을 사용할 수 있습니다(Hernandez-Pavon et al., 2023,28 참조). 이러한 아티팩트는 종종 필터링을 통해 제거할 수 있지만 AF3만 오염되었기 때문에 불필요한 필터링을 피하기 위해 평균 참조에서 제외되어 그림 3D와 같은 데이터가 생성되었습니다.

F3 전극(그림 3F)에 초점을 맞추면 신호는 F5에서 관찰된 근육 인공물의 영향을 크게 받지 않는 것으로 보입니다. 특징적인 큰 진폭 파형은 약 15ms를 회복하며, 22ms와 32ms 사이의 5마이크로볼트 편향은 TMS에 대한 진정한 피질 반응일 가능성이 높습니다. 신호를 필터링하면(그림 3E, G) 진폭이 다른 채널의 잡음에 영향을 받지 않는 것으로 확인됩니다.

코일 회전을 통해 F5 채널의 근육 아티팩트를 줄일 수 있는지 여부를 조사하기 위해 다른 모든 자극 매개변수를 일정하게 유지하고(그림 4), 코일을 먼저 후방-전방 방향으로 회전시켰으며(그림 4A), 여기서 E-field 최대값은 80V/m로 추정된 다음 측면-내측 방향으로 회전했습니다(그림 4E)), 최대 101V/m E-필드. 후방-전방 코일 방향(그림 4B, C)에서 근육 활성화의 급격한 증가가 관찰되었으며, 이는 피험자에 의해 불편한 것으로 보고되었습니다. 측면-내측 방향은 그림 3에 표시된 것과 유사한 신호를 생성했지만 진폭이 더 커서 F3 전극(그림 4F, G)에서 조기 12μV TEP 반응을 일으켜 자극 강도를 줄일 수 있습니다. 초기 TEP 반응의 크기와 함께 과도한 근육, 충치 또는 고리 인공물이 없기 때문에 이러한 자극 매개변수의 조합은 데이터 수집을 위한 유망한 후보입니다.

그림 5는 낮은 흥분성 대상에서 TEP 반응에 대한 자극 강도의 효과를 보여줍니다. 그런 다음 두 번째 fMRI 클러스터(그림 5A)와 구조적 연결성(그림 5B)을 조사했습니다. 첫 번째 표적과 유사하게, 구조적 연결은 전두엽에 국한된 것으로 보인다. 두 fMRI 클러스터 사이의 거리가 28mm임에도 불구하고 이전 대상인 49% MSO(77V/m, 120% RMT)에 사용된 자극 강도가 눈에 띄는 TMS 반응을 생성하지 않았다는 점은 TEP 기반 자극 강도 선택의 중요성을 강조합니다. 그림 5B,C에는 55% MSO(89V/m, 134% RMT)에서의 TMS 응답이 나와 있습니다. 10ms 이후에 관찰되는 큰 편향은 진정한 TMS 반응이 아니라 근육 인공물 회복의 연속이라는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 따라서 펄스 후 25ms 이후에 발생하는 신호만 고려해야 하며, 이로 인해 26ms와 60ms 사이에 4μV의 진폭이 발생합니다. 뚜렷한 초기 반응을 얻기 위해 강도를 60% MSO(97V/m, 146% RMT)로 더욱 증가시켰습니다(그림 5F,G). 55% MSO 강도와 비교하여 근육 인공물의 진폭이 증가할 것으로 예상되었지만 TEP 진폭의 증가는 거의 또는 전혀 없었습니다. 관찰된 파형과 더 높은 자극 강도에 대한 필요성에 따라 이 대상은 이전 대상에 비해 더 낮은 피질 흥분성을 나타내는 것으로 간주되어 데이터 수집에 대한 정보가 적습니다. 그러나 유사한 특성을 가진 표적이 치료 프로토콜에 더 적합할 수 있습니다.

총 16개의 고유한 자극 매개변수 조합이 20개의 시도 매핑 절차를 사용하여 조사되었습니다. EEG 및 EMG 준비(약 30분 소요)를 제외한 총 시술 시간은 2시간 35분이었습니다. 최종 자극 대상은 그림 6A에서 볼 수 있습니다. 이 표적은 초기 목표(그림 3A)에 매우 가까우면서도 훨씬 더 광범위한 구조적 연결성을 보여주며(그림 6B), 잠재적으로 핫스팟에서 다른 피질 영역으로의 신호 전파에 대한 더 많은 정보를 제공할 수 있습니다. 자극 강도는 49% MSO(102V/m, 120% RMT)로 유지되었습니다.

최종 자극 대상에서 수집된 처음 20개 펄스의 최소 전처리는 그림 6C, D에 나와 있습니다. 큰 진폭의 링잉이 F1 전극을 오염시켰고, 이는 이후에 거부되었습니다. 그러나, 잔류 잡음은 이러한 거부 후에도 다른 전극에 존재하였다. 울리는 아티팩트가 있음에도 불구하고, 관심 영역 내에 근육 아티팩트가 없기 때문에 16ms 이후의 대기 시간을 진정한 신경 신호로 간주할 수 있었습니다. 필터링 후 17ms와 35ms 사이의 초기 구성 요소의 진폭은 9μV였습니다.

그림 6E,F는 300펄스 데이터셋에 적용된 전체 전처리 파이프라인의 결과를 보여줍니다. 결과 TEP는 20개의 펄스에서 파생된 파형과 매우 유사하며(그림 6D) TEP의 실시간 모니터링의 관련성을 보여줍니다. 20ms와 40ms 사이의 조기 응답은 6μV이며, 이는 전처리로 인해 예상되는 진폭 감소를 보여줍니다.

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그림 2: 신경 항행 및 전극 설정. (A) fMRI에서 파생된 연결성이 중첩된 피험자의 3D MRI 기반 머리 모델. (B) 주황색으로 표시된 자극 코일 아래에 관심 전극이 있는 EEG 전극 배치의 개략도. 전극의 위치는 3D 헤드 모델에서 디지털화됩니다(단계 3.7.4). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 3: 최소 TMS-EEG 데이터 처리 의 예.(A) 신경 탐색 디스플레이는 자극 부위와 코일 방향을 보여줍니다. 빨간색 화살표는 바이페이식 펄스의 강한 방향을 나타내고 파란색 화살표는 약한 방향을 나타냅니다. 자극 강도는 최대 자극기 출력(MSO) 및 휴지 운동 임계값(RMT)의 백분율로 표시됩니다. (B) 자극 위치에서의 실시간 트랙토그래피. (C) 자극 코일 아래의 전극에서 원시 TMS-EEG 데이터. (D) 잡음이 있는 채널 제거 후 TMS-EEG 데이터, 거부된 채널은 0으로 대체됩니다. (E) 필터링 후 TMS-EEG 데이터. (F) 불량 채널 제거 후 F3 전극의 확대 보기. (G) 필터링 후 F3 전극의 확대 보기. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 4: 근육 인공물에 대한 자극 방향의 효과. (A) 후-전방 코일 방향 및 해당 강도를 가진 자극 대상. (B) 근육 인공물 오염을 보여주는 후방-전방 방향에 대한 원시 데이터. (C) 큰 근육 인공물이 있는 F3 전극의 데이터. (D) 자극 위치에 해당하는 실시간 트랙토그래피. (E) 측면-내측 방향 및 해당 강도를 가진 자극 대상. (F) 깨끗한 TEP를 보여주는 측면-내측 방향에 대한 원시 데이터. (G) F3 전극의 TEP, 크고 아티팩트가 없는 조기 반응을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 5: 낮은 흥분성 대상에서 TEP 반응에 대한 자극 강도의 효과. (A) 자극 대상 위치 및 강도. (B) 55% MSO로 기록된 원시 데이터. C) F3 전극 데이터, 구별할 수 있는 초기 TEP 구성 요소가 없습니다. (D) 자극 위치에 해당하는 실시간 트랙토그래피. (E) 목표를 일정하게 유지하면서 자극 강도가 증가했습니다. (F) 60% MSO로 기록된 원시 데이터. (G) 더 높은 자극 강도로 인한 근육 인공물을 보여주는 F3 전극 데이터. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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그림 6: TMS-EEG 데이터에 대한 최소 및 전체 전처리 파이프라인의 효과 . (A) 최종 자극 목표 및 강도. (B) 자극 위치에 대한 실시간 tractography. (C) 20번의 임상시험에 대한 평균 원시 데이터. (D) F3 전극에서 20회 시행 평균 TEP. (E) 완전히 전처리된 TEP는 평균 300회 이상의 시도를 했습니다. (F) F3 전극에서 완전히 전처리된 300회 시험 평균 TEP. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

토론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 방법론적 파이프라인은 여러 신경 영상 기술을 사용하여 개인화된 뇌 매핑 및 타겟팅을 위한 새로운 접근 방식을 소개합니다. 개별화된 피질 지도는 해부학적 구획화와 기능적 및 구조적 연결성을 결합하여 구성되며, 이는 최적의 자극 표적에 대한 초기 검색 영역을 정의하는 데 도움이 됩니다. 다음으로, TMS-EEG 매핑을 사용하여 대상의 위치, 방향 및 자극 강도를 개선하여 TMS에 대한 초기 신경 반응의 반응성을 향상시키고 근육, 충치 및 기타 인공물을 줄이는 것을 목표로 합니다. 관심 영역 내의 피질 영역을 체계적으로 탐색하여 자극 위치, 전기장 방향 및 강도를 조정하고, 평균 TEP의 실시간 시각화를 통해 데이터 품질을 지속적으로 모니터링합니다. 최종 자극 대상은 명확하게 식별할 수 있는 초기 TEP 구성 요소와 함께 아티팩트가 없는 반응을 기반으로 선택됩니다. 이 파이프라인은 TMS-EEG 기반 바이오마커 탐색에 중점을 둔 연구에 특히 유용합니다.

파이프라인은 몇 가지 필수적이고 까다로운 단계로 구성됩니다. 첫 번째 단계는 TMS-EEG 매핑을 위한 피질 영역 경계를 정의하는 것입니다. 이것이 없으면 기능적으로 관련된 것과 다른 cytoarchitecture를 가진 영역에서 target을 선택할 수 있습니다. 이를 해결하기 위해 Human Connectome Project multimodal parcellation36이 사용되는데, 이는 구조적 연결성과 기능적 연결성의 조합을 기반으로 뇌 영역을 분할합니다. 파생 마스크는 TMS-EEG로 매핑할 영역의 외부 경계를 정의합니다. 관심 피질 영역(예: DLPFC, 다소 큰 뇌 영역)을 더욱 세분화하기 위해 최근 MDD 치료69,79를 위한 임상 실습에 통합된 sgACC (영역 25)38,68,78)에 대한 기능적 연결성을 보여주는 복셀을 선택합니다. 거기서부터 TMS-EEG 매핑은 sgACC에 대한 기능적 연결성이 가장 강한 피질 영역을 표적으로 삼는 것으로 시작하여 선택한 영역이 근육이나 충치 인공물의 오염 없이 높은 피질 반응성을 나타내도록 합니다. 20개의 펄스 후에 기록된 원시 TEP가 품질 표준을 충족하는 경우 데이터 수집을 위해 대상이 선택됩니다. 그러나 전전두엽 피질에서 빈번한 문제인 중요한 인공물이 관찰되면 적절한 대안을 식별하기 위해 인접 영역을 체계적으로 탐색합니다.

실시간 트랙토그래피는 단일 백질 관에 국한되지 않는 MDD 3,78과 관련된 공간적으로 분산된 네트워크와 같은 대규모 구조적 연결성을 가진 TMS 대상을 선택하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 음성 네트워크의 전두엽 경사 요로와 같은 알려진 요와 관련된 경우에 특히 유용하며,80을 정확하게 타겟팅합니다. 오프라인 트랙토그래피는 ROI 선택에 유용한 연결 정보를 제공할 수 있지만 TMS-EEG 매핑에는 덜 효과적입니다. 오프라인 방법을 통해 식별된 사전 정의된 피질 표적은 관련성이 있거나 충분히 강력한 EEG 반응을 이끌어내지 못하거나, 원하는 네트워크에 효과적으로 참여하지 못하거나, 불편함과 근육 아티팩트를 유발할 수 있으며, 데이터 품질을 손상시키고 실험 중 매개변수 조정이 필요할 수 있습니다. 실시간 트랙토그래피는 연결성 통찰력을 동적으로 제공함으로써 이러한 문제를 해결함으로써 코일 배치를 즉석에서 최적화하여 고품질의 신뢰할 수 있는 측정과 강력한 네트워크 참여를 보장할 수 있습니다.

이 프로토콜에서 TMS의 강도는 피질-피질 흥분성을 반영하는 EEG 신호를 기반으로 조정되며, RMT는 주로 강도 보정의 시작점으로 사용됩니다. RMT는 최종 강도를 결정하는 데 부차적인 역할을 합니다. 이 접근 방식은 목표 영역 내에서 상당한 수의 뉴런 집단의 활성화를 보장하여 강력하고 신뢰할 수 있는 신호를 생성합니다. 코일 조정과 대상의 기능적, 구조적 검증을 통해 아티팩트가 최소화되면 자극 강도가 추가로 조정됩니다. 이 프로토콜은 바이오마커 식별을 위해 TMS-EEG 반응에서 얻은 데이터를 최대화하는 것을 목표로 하기 때문에 TEP 진폭이 적절한지 확인하는 것이 중요합니다. RMT를 사용하여 강도를 정의할 때 초기 응답은 일반적으로 전처리 후 4μV81 을 초과하지 않으며, 이는 아티팩트와 결합되어 신경 신호의 품질을 저하시킵니다. 이를 극복하기 위해 Casarotto et al.25 에 의해 개발되고 Tervo et al.82 에 의해 개선된 접근 방식이 사용되며, 여기에는 20-30 TMS 펄스 후 실시간으로 EEG 신호의 평균을 포함합니다. 목표는 10-50ms 창에서 6-10μV의 명확하고 아티팩트가 없는 응답을 달성하는 것입니다. 그림 3 및 5에서 볼 수 있듯이, 밀접하게 위치한 표적은 다른 자극 강도를 필요로 할 수 있으며, 이로 인해 뉴런 활성화가 불충분하거나 과도하게 발생할 수 있습니다.

일반적으로 모터 핫스팟 또는 10-20 EEG 시스템 전극 위치로부터의 거리를 사용하여 정의되는 표준 비탐색 표적은 rTMS 치료 83,84,85,86에 널리 사용됩니다. 그들은 또한 DLPFC를 표적으로 하는 TMS-EEG 연구에서 효과적이었으며, 후기 반응(예: N100) 및 장기 간격 피질 내 억제(LICI)와 같은 바이오마커는 잠재력 18,19,23,87,88을 보여줍니다. 이러한 개인화되지 않은 표적은 더 간단하고 비용 효율적이며 표적 식별을 위해 MRI, 신경 항법 또는 전문 인력이 필요하지 않으며 일부는 DLPFC85,86을 안정적으로 찾는 것으로 나타났습니다. 그러나 개인화의 부족은 치료의 관해율을 낮추는 데 기여할 수 있다89,90. 더욱이, 해당 부위의 두개골 근육은 강도 조절을 방해하는 인공물로 인해 초기 반응을 모호하게 할 수 있습니다. 따라서 TMS의 개인화된 강도 조정은 치료 효과를 향상시킬 수 있다.

이 프로토콜은 표준 비개인화 접근 방식에 비해 피질 반응성 및 연결성에 대한 더 나은 통찰력을 제공하는 뇌 자극에 대한 보다 개인화된 접근 방식을 발전시킵니다. 그러나 개별 MRI 스캔, 특수 TMS 및 EEG 장비, 신경 영상 및 신경 생리학에 대한 전문 지식을 갖춘 인력을 포함한 상당한 자원이 필요합니다. 더욱이, 제안된 접근법은 TEP 품질 및 최적 자극 매개변수의 주관적인 판단에 크게 의존합니다. 이러한 한계에도 불구하고 TMS-EEG 데이터의 품질은 바이오마커 개발에 매우 중요하므로 이 접근 방식의 사용을 정당화합니다. 신뢰할 수 있는 바이오마커가 확인되면 관련 시간 창을 최적화하고 아티팩트를 최소화하는 데 초점을 맞추기 위해 절차를 단순화할 수 있습니다. 미래에는 TMS 기술이 발전함에 따라(예: 다중 유전자 좌위91 및 다중 채널92 TMS) 개인 맞춤형 자극에 대한 리소스 요구 사항이 감소할 것으로 예상되며, 이는 잠재적으로 임상 사용의 새로운 표준이 될 수 있습니다.

공개 사항

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PL은 TMS-EEG 애플리케이션 및 음성 피질 매핑을 위한 Nexstim Plc의 컨설턴트입니다. RI는 TMS 기술에 대한 특허를 보유하고 있으며, TMS에 대해 Nexstim Plc에 자문을 제공하였다.

감사의 글

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x교수님들께 감사드립니다. 밀라노 대학교(University of Milan)의 실비아 카사로토(Silvia Casarotto), 마르첼로 마시미니(Marcello Massimini), 마리오 로사노바(Mario Rosanova)는 TMS-EEG 매핑 방법론을 개척하고 홍보했습니다. 또한 실험 프로토콜의 개발로 이어진 수십 명의 연구 참가자의 기여에 감사드립니다. "PlaStim: Plasticity Stimulation in the Treatment of Anhedonia"에 대한 연구는 다중 채널 심리학 프로그램의 일환으로 Wellcome Leap의 지원을 받고 있습니다. 이 프로젝트는 또한 유럽 연합의 Horizon 2020 연구 및 혁신 프로그램(보조금 계약 번호 81037)에 따라 유럽 연구 위원회(ERC)로부터 자금을 지원받았습니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
연마 젤H + H 의료 기기원스텝 아브라시브플러스
전도성 젤에씨일렉트로젤
디자이너버전 2.0.0https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2
EEG 증폭기브레인 프로덕츠 GmbHBrainAmp DC 증폭기5000Hz 샘플링 주파수
EEG 캡이지캡 GmbHTMS용 64채널 BrainCap소결 Ag/AgCl 전극
EMG 증폭기넥스팀 PLC넥스팀 EMG
8자 코일넥스팀 PLC냉각 코일직경 70mm 공랭식 코일
FM리프렉버전 22.1.0https://fmriprep.org
프리서퍼버전 7.3.2https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu
매트랩매스웍스버전 R2021bhttps://www.mathworks.com
MRI 스캐너지멘스 헬스케어3T 지멘스 마그네톰 스카이라T1 weigted 구조 이미지: MPRAGE, 1mm istropic 복셀, TR = 2530ms 및 TE = 3.42ms;
fMRI: EPI, 3mm 등방성 복셀, TR= 1250ms, TE = 3ms, 다중 대역 가속 계수 3, 플립 각도 65;
dMRI: 총 100개의 서로 다른 기울기 방향(b = 1500 및 3000 s/mm2), 12개의 비확산 강조(b = 0  s/mm2) 전방&ndash 볼륨; 후위상 인코딩 방향, 역위상 인코딩 방향(후방– 전방), 2mm 등방성 복셀, TR = 4100ms, TE = 105ms.
MRtrix3버전 3.0.4https://www.mrtrix.org
니런버전 0.10.3https://nilearn.github.io
노이즈 캔슬링 이어폰 어원 연구 IncER3C 인서트 이어폰
파이썬버전 3.9.19https://www.python.org
realTimeTractogramVisualizer버전 0.1https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer
RT-TEPhttps://github.com/iTCf/rt-TEP
표면 EMG 전기암부 A/S암부 뉴로라인 720
표면 EMG 접지 전극암부 A/S암부 뉴로라인 그라운드
TAACwww.github.com/iTCf/TAAC
TMS 시스템넥스팀 PLC넥스팀 NBT 2.2.4위상 맥박, 지터링된 자극 간 간격 2– 2.4초

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