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방법 논문

기화된 대마초 증류액을 테스트하기 위한 전임상 흡입 모델 개발

1.2K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/68094

⸱

2025년 5월 30일

 ,  ,  , 
1Meakins-Christie Laboratories, 2Translational Research in Respiratory Diseases Program at the Research Institute of the McGill University Health Centre, McGill University, 3Department of Pathology, McGill University, 4Department of Bioresource Engineering, McGill University, 5Department of Medicine, McGill University, 6Department of Pharmacology and Therapeutics, McGill University

이 논문에서

요약

대마초 증류액 vape 카트리지는 고농도의 카나비노이드를 함유한 추출물을 에어로졸화하는 배터리 구동 장치입니다. 이러한 제품에 대해 확립된 전임상 모델이 없기 때문에 생리학적 효과를 연구하는 데 어려움이 있습니다. 이 격차를 해소하기 위해, 기화된 대마초 증류액에 대한 표준화된 전임상 흡입 쥐 모델이 개발되었습니다.

초록

인기가 높아지고 있음에도 불구하고 대마초 전자담배 제품은 여전히 연구가 부족합니다. 대마초 전자담배 카트리지는 THC와 같은 고농도의 카나비노이드를 함유한 대마초 꽃 추출물을 에어로졸화하는 배터리 구동 장치와 함께 사용됩니다. 이러한 유형의 제품은 일반적으로 대마초 증류액으로 알려져 있습니다. 이러한 제품의 효능은 전임상 연구를 위한 효과적인 투여량을 확립하는 데 어려움을 초래합니다. 현재로서는 인간의 사용 패턴과 유사한 방식으로 이러한 제품의 안전성과 효능을 테스트하기 위한 확립되고 표준화된 전임상 모델이 없습니다. 따라서, 인간에서 달성되는 것과 비교하여 생리학적으로 관련된 용량을 달성하는 데 필요한 생체 내 대마초 증류 액 노출 체제는 결정되지 않은 상태로 남아 있습니다. 이러한 격차를 해소하기 위해 기화된 대마초 증류액의 흡입을 위한 표준화된 전임상 쥐 모델이 컴퓨터 제어 전달 시스템을 사용하여 개발되었습니다. 이 프로토콜은 코만 있는 노출 타워에 의해 생쥐에게 연대화된 퍼프 지형을 사용하여 대마초 전자담배 증류액을 투여하는 절차를 자세히 설명합니다. 노출 후 마우스 행동 결과를 모니터링하는 방법과 전신 순환으로의 THC 전달을 확인하기 위해 반 정량적 ELISA의 활용도 제공됩니다. 이 프로토콜은 실제 전달 프로토콜을 사용하여 대마초 베이핑의 영향을 탐구하는 데 관심이 있는 연구자가 대마초 전자담배 증류액 제품에 대한 폐 및 전신 반응을 조사할 수 있도록 하여 엄격한 안전성 및 치료 평가를 위한 기회를 제공합니다.

서론

전 세계적으로 대마의 합법화가 진행됨에 따라 대마초 사용이 증가하고 있습니다. 소매 대마초 시장의 중요한 변화는 접근성을 높일 뿐만 아니라 이러한 변화는 소비를 위한 새로운 유형의 대마초 제품의 개발 및 생산을 주도하고 있습니다1. 연소하지 않고 대마초 제품을 가열하는 기화기는 점점 더 대중적인 소비 방법이되고 있습니다 2,3. 기화기에는 전자 담배 기술을 활용하여 대마초 증류액을 가열하고 에어로졸화하는 대마초 전자담배 카트리지가 포함됩니다. 이 증류 액은 대마초 sativa 꽃에서 추출되어 대마의 주요 향정신성 성분 인 Δ9- 테트라 하이드로 칸 나비 놀 (THC)과 같은 칸 나비 노이드의 고농도 점성 액체를생산합니다 4. 이러한 장치는 사용하기 쉽고 숨길 수 있어 초보 사용자에게 매력적입니다5. 2018년 레크리에이션 목적으로 대마가 합법화된 캐나다에서 얻은 설문 조사 데이터에 따르면 베이핑 대마에 대한 사회적 수용성이 증가하고 대마초 베이프 펜/카트리지 사용량이 크게 증가한 것으로 나타났습니다6.

대마초 소비자는 대마초 증류액을 베이핑하는 것이 말린 꽃을 관절 형태로 훈제하는 것보다 안전하다고 생각할 수 있으며, 이는 인기 상승에 기여합니다2. 대마초 전자담배 증류액을 사용할 때 흡입 연소 생성물에 대한 노출을 줄일 수 있음에도 불구하고 이러한 제품은 위험이 없을 수 없습니다. 한 가지 우려 사항은 상업용 전자담배 카트리지에 존재하는 고용량의 칸나비노이드에 노출되는 것입니다. 건조 대마초 꽃은 최대 36 %의 THC로 구입할 수 있지만 대마초 증류 액 카트리지의 THC 농도는 96 %7까지 올라갈 수 있습니다. 대마초 증류 액 카트리지의 에어로졸은 대마초 연기 8,9에 비해 약 두 배의 THC 농도를 함유하고 있습니다. 이러한 THC 농도 상승이 호흡기에 어떤 영향을 미치는지는 아직 알려져 있지 않습니다. 또한, THC의 고농도는 과도한 THC 노출 자체가 마우스에 악영향을 미칠 수 있기 때문에 전임상 쥐 연구를 위한 효과적인 투여량을 설정하는 데 어려움을 제공합니다10. 최소한의 노출 수준부터 시작하여 이러한 노출이 관련성이 있는지 확인하기 위해 생리학적으로 관련된 용량에 도달할 때까지 점차적으로 증가시키는 것이 중요합니다.

현재까지 흡입 기화 대마초 증류액의 잠재적 영향을 조사한 연구는 없습니다. 이는 부분적으로 기존의 표준화된 전임상 모델이 부족하기 때문입니다. 이러한 제품이 불법으로 남아 있는 지역에서는 연구 과제가 더욱 복잡해지며, 연구자들은 상용 제품을 정확하게 반영하지 못할 수 있는 자체 증류액을 생산하게 됩니다11. 또한 사용 가능한 제품의 종류가 다양하기 때문에 표준화가 복잡해집니다. 이 격차를 해소하기 위해 이 연구는 캐나다 소비자가 이용할 수 있는 합법적이고 상업적으로 이용 가능한 제품을 사용하여 시작되었습니다. Ontario Cannabis Store에서 최고 판매자로 나열된 제품 및 장치가 사용하도록 선택되었습니다. 이 프로토콜의 목표는 생리학적으로 관련된 인간 수준에 필적하는 THC 용량을 제공하는 사용하기 쉬운 쥐 노출 요법을 수립하여 연구원들이 기화 된 대마초 증류 액의 호흡기 및 전신 효과에 대한 추가 연구를 수행 할 수있는 기반을 마련하는 것입니다.

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프로토콜

아래 절차는 캐나다 동물 관리 위원회(CCAC)의 지침에 따라 McGill University 기관 동물 관리 위원회(프로토콜 번호 8087)의 승인을 받았습니다.

1. 장비 준비

참고: 다음 프로토콜은 flexiWare 8 소프트웨어가 지원하는 SCIREQ inExpose 시스템에 적용됩니다.

  1. 시스템의 모든 구성 요소가 그림 1A에 표시된 예와 유사하게 올바르게 조립되었는지 확인합니다. 그림 1B와 같이 시스템 누출을 방지하기 위해 퍼핑 펌프의 버퍼 챔버에 닫힌 튜브가 삽입되어 있는지 확인하십시오.
  2. 시스템을 켜고 소프트웨어를 시작합니다. 실험 세션 모듈을 선택합니다.
  3. New Study(새 연구)를 선택하고 연구할 실험 그룹과 피험자를 정의합니다. 원하는 노출 요법에 해당하는 실험 템플릿을 선택합니다.
  4. Session Properties(세션 속성) 창에서 Operator 섹션을 완료하여 장비 사용량을 추적합니다.
  5. 보정을 수행하려면 원하는 채널을 선택하고 운영 소프트웨어에 설명된 단계를 따르십시오.
  6. (중요 단계) 시스템 흐름 테스트를 수행하려면 원하는 펌프 를 선택하고 운영 소프트웨어에 설명된 단계를 따르십시오. 시스템 흐름이 회전계를 향하고 있는지 확인합니다. 이 보정은 시스템에 누출이 없는지 확인하기 위한 것입니다. 시스템이 흐름 테스트를 통과하지 못하면 테스트를 다시 시도하기 전에 구성 요소와 튜브를 청소하십시오.
  7. 실험을 시작할 준비가 되지 않은 경우 데이터 기록을 시작하라는 메시지를 취소합니다.

2. 퍼프 프로필 생성

  1. 실험 전반에 걸쳐 피험자의 적절한 통기를 보장하기 위해 2L/분의 바이어스 흐름 프로파일을 생성합니다. 이렇게 하려면 Technote 037: 제조업체에서 제공하는 외부 문서에서 프로필 생성 가이드를 참조하십시오.
  2. 전자 담배 프로필용 퍼프를 만듭니다. 이렇게 하려면 기술 노트 037을 참조하십시오. 여기에 설명된 프로토콜에서 기술 노트는 이전에 발표 된 12,13,14,15,16,17과 같이 2.4초의 퍼프 지속 시간 및 1, 2 또는 4 퍼프/분으로 78mL 퍼프 용량을 제공하도록 수정되었습니다.

3. 동물 준비

  1. 이 프로토콜에는 10-12주령, 체중이 약 20-30g인 수컷 및 암컷 C57BL/6 마우스를 모두 사용합니다. 생쥐는 3일에 걸쳐 서서히 시스템에 적응합니다.
    1. 소프트 구속 내에 마우스를 배치하여 순응을 시작한 다음, 실험 노출 길이와 일치하는 기간 동안 실내 공기로 2L/분에서 바이어스 흐름을 시작합니다. 여기에 설명된 실험 노출과 일치하도록 10분, 20분 또는 30분의 적응 기간을 사용하십시오. 이러한 조치는 관심 결과에 대한 스트레스 유발 영향을 최소화하기 위해 취해졌습니다.
    2. 동물을 소프트 구속구에 넣으려면 메쉬 구성요소를 완전히 집어넣고, 전체 구속구를 동물 앞에 잡고, 동물이 플런저 구성요소 안으로 이동할 때까지 기다립니다.
    3. 고정 장치의 플런저 구성 요소에서 동물의 코가 보이는지 확인한 다음 동물 바로 뒤에 바인더 클립을 고정하여 고정 장치에서 벗어나는 움직임을 방지합니다.
      참고: 어리고 작은 동물은 안전장치 내에서 더 쉽게 움직일 수 있으므로 플런저 구성 요소 외부에서 코가 계속 보이는지 확인하는 것이 중요합니다.
  2. 성별 또는 유전자형이 다른 마우스로 작업할 때는 동물을 구별하기 위해 색상으로 구분된 바인더 클립을 사용하는 것이 좋습니다.

4. 동물에 대한 노출

  1. 6마리의 구속된 동물을 노출 시스템의 코 전용 타워에 놓고 충분한 공기 흐름을 보장하기 위해 실내 공기와 함께 2L/min에서 바이어스 흐름을 시작합니다.
  2. 화면 오른쪽의 작업 도커에서 E-cigarette Profile Created를 마우스 오른쪽 버튼으로 클릭한 다음 Task Properties를 선택합니다.
  3. Puff Frequency(퍼프 빈도)에서 퍼프를 시작하기 위해 원하는 주파수를 입력합니다. 예를 들어, 2 puff/min 체제에는 30초의 입력이 필요합니다. 확인을 클릭한 다음 소프트웨어가 이 변경 사항을 확인하도록 요청하면 예를 클릭합니다. 나중에 사용할 수 있도록 이 퍼프 체제를 저장하려면 세션이 끝날 때 프롬프트에 따라 템플릿으로 저장합니다.
  4. 노출을 수행할 준비가 되면 생성되어 수정된 전자 담배 프로필을 두 번 클릭합니다. 노출 시간을 추적하려면 타이머를 시작해야 합니다.
  5. 노출 시간 증가에 대한 선량을 평가하려면 10분/분으로 20분, 30분 노출을 수행합니다. 그런 다음 노출 강도 증가를 평가하려면 노출 길이를 10분 동안 유지하고 퍼프 빈도를 1 퍼프/분, 2 퍼프/분 및 4 퍼프/분으로 높입니다.
  6. 노출이 완료된 후 동물을 우리로 되돌리는 동안 바이어스 흐름을 다시 시작합니다.
  7. 구속구에서 동물을 제거하려면 바인더 클립을 분리하고 메쉬를 플런저에 완전히 집어넣어 동물이 스스로 구속구에서 나올 수 있도록 합니다. 동물이 안전 장치 안에 남아 있으면 꼬리를 부드럽게 잡아당겨 동물이 안전 장치에서 자유롭게 뒤로 이동할 수 있다는 신호를 보냅니다.

5. 저운동(Hypo-locomotion) 시험

  1. 노출 직후, 동물을 행동 테스트 스위트로 옮겨 ANY-Maze 소프트웨어를 사용하여 오픈 필드 테스트를 수행합니다. 동물 행동에 대한 기본 기록을 수행하려면 편향 흐름에만 노출되는지 확인합니다.
  2. 동물의 행동에 영향을 줄 수 있으므로 동물에게 불필요한 스트레스를 주지 않도록 방의 조명이 밝은지 확인하고 소음 수준을 최소화하십시오.
  3. 소프트웨어를 열고 새 빈 실험을 선택합니다. 화면 상단의 Protocol 탭에서 Add item(항목 추가)을 선택한 다음 드롭다운 목록에서 New Video Source(새 동영상 소스 )를 클릭하여 실험에 사용할 카메라 소스를 추가합니다.
  4. 화면 왼쪽의 메뉴에서 Tracking 섹션에서 Apparatus 를 선택하여 동물이 배치될 열린 필드를 정의합니다.
  5. 프로토콜 탭에서 사각형 도구를 선택하여 열린 필드 영역을 그리고 해당 치수를 소프트웨어에 입력합니다.
  6. 화면 왼쪽의 메뉴에서 추적 섹션에서 동물 색상을 선택하여 동물이 배경보다 밝거나 어둡지 여부를 지정합니다. 이 정보는 소프트웨어가 동물의 움직임을 정확하게 추적하는 데 도움이 됩니다.
  7. 왼쪽 메뉴의 테스트 섹션에서 단계를 선택하여 실험의 테스트 기간을 지정합니다. 60초의 테스트 기간을 입력합니다.
  8. Experiment 탭에서 실험적 처리와 처리당 동물의 수를 정의합니다.
  9. 이제 테스트를 수행하려면 테스트 탭을 클릭하십시오. 동물을 열린 들판에 놓고 열린 들판 기록 위에 있는 녹색 재생 버튼을 클릭하여 테스트를 시작합니다.
  10. 테스트가 완료되면 왼쪽 메뉴의 분석 및 결과 섹션에서 결과, 보고서 및 데이터를 선택하고 총 이동 거리를 선택하여 이 정보를 보고서에 포함합니다.
  11. 보고서를 생성하려면 결과 탭을 클릭하고 원하는 형식으로 데이터를 내보냅니다.

6. 혈청 샘플 수집

  1. 노출 후 30분에 250mg/kg 아베르틴(2,2,2-트리브로모에탄올)의 복강내 주사로 동물을 마취합니다. 적절한 마취를 위해 뭉툭한 집게를 사용하여 발가락 사이의 피부를 꼬집어 페달 철수 반사를 자극하십시오. 일단 반사 작용이 완전히 사라지면, 동물은 심장 천자에 의한 출혈로 안락사될 수 있을 만큼 충분히 깊이 마취됩니다. 노출 후 최대 혈청 THC-COOH 농도를 달성하기 위해 30분 시점을 선택합니다18.
  2. 채혈 튜브에 심장 천자로 혈액을 채취한 후 10,000 x g 에서 10분 동안 원심분리하여 혈청을 분리합니다.
  3. 혈청 샘플을 사용하여 THC 법의학 ELISA를 수행하여 제조업체의 지침 및 이전에 발표된19에 따라 THC-COOH 수준을 정량화합니다.

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결과

초기 목표는 인간과 비교하여 생리학적으로 관련된 수준의 THC를 혈액에 전달할 수 있는 노출 체제를 결정하는 것이었습니다. 따라서, 노출 매개변수를 선택하기 위한 핵심 구성 요소는 인간의 사용 패턴을 모방한 특징을 사용하는 것이었다20,21. 수컷 및 암컷 C57BL/6 마우스는 78mL 퍼프 부피 및 2.4초 퍼프 지속 시간으로 10분, 20분 및 30분 동안 ~85% THC가 포함된 Pineapple Express Pax Era Pod에 노출되었습니다. THC-COOH 수치를 측정하기 위해 노출 후 30 분 후에 마우스를 희생 시켰습니다. THC-COOH는 THC22의 2차 대사 산물입니다. 생쥐에서 혈청 THC는 노출 직후 최고조에 달한 후 CYP450 효소에 의해 수산화 된 11-OH-THC를 형성하며, 이는 THC-...

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토론

대마초 증류액 vape 제품에는 이 프로토콜에 사용되는 제품에 대해 최대 85% THC를 포함하여 고농도의 칸나비노이드가 포함되어 있습니다. 대마초 꽃은 현재 THC7의 36%에 불과하기 때문에 대마초 증류 전자담배 제품의 효능은 흡입 노출 모델을 개발할 때 문제를 제공합니다. 목표는 과도한 THC 노출 수준으로 인한 부작용을 일으키지 않고 적절한 용량의 카나비노이드를 생쥐에게 효과적으로 전달할 수 있는 노출 체제를 결정하는 것이었습니다.

구매할 수 있는 다양한 대마초 제품은 연구 간의 비교를 복잡하게 만듭니다. 그러나 유사한 THC 효능을 가진 제품을 선택하면 재현성이 향상됩니다. 퍼프 매개변수는 다양한 제품에 적용할 수 있지만, 효능이 낮은 제품을 사용하면 전달된 전신 용량의 검증과 함께 재현성을 보장하기 위해 장기간 노출이 필요할 수 있습니다. 또한 이 연구는 6마리의 쥐...

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공개 사항

저자는 이 작업과 관련하여 공개할 이해 상충이 없음을 선언합니다.

감사의 글

이 작업은 캐나다 보건 연구소(CIHR) 프로젝트 보조금 162273의 지원을 받았습니다. CJB는 FRQS(Fonds de Recherche du Québec -Santé)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
2,2,2-트리브로모에탄올시그마-알드리치T48402-5G아버틴
inExposeSCIREQsales@scireq.comwww.scireq.com
Microtainer Serum Separator TubesBD365967
Pax Era Vape PenPAX타리오 대마초 매장에서 구입
인애플 익스프레스 팍스 포드좋은 공급온타리오 대마초 매장에서 구입
SoftRestraintsSCIREQIX-XN1-SR-ALwww.scireq.com
THC 법의학 ELISA 키트Neogen131019
온 파

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