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NHANES 프로토콜은 미국 국립 보건통계 센터(NCHS) 연구 윤리 심사 위원회의 승인을 받았으며, 모든 참가자로부터 서면 동의를 받았습니다. 이 작업은 비식별화된 공공 이용 데이터에 대한 2차 분석이었으며; 따라서 추가적인 기관 윤리 승인은 필요하지 않았습니다. 모든 저자가 최종 원고를 읽고 승인했습니다.
1. 연구 설계 및 데이터 출처
이 연구는 미국 질병통제예방센터(CDC)가 주관하고 NCHS 연구 윤리 심사 위원회가 감독하는 횡단면적이고 전국적으로 대표성 있는 일련의 조사인 NHANES의 2차 분석으로 수행되었습니다. 공공 사용 NHANES 데이터셋은 완전히 식별 해제되어 2차 분석을 위해 접근되었습니다. 1999–2000, 2001–2002, 2003–2004, 2005–2006 사이클의 데이터가 사용되었습니다.
각 주기별로 공개 NHANES 구성 요소 파일이 다운로드되었으며, 여기에는 (i) 참가자 식별자(SEQN) 및 설문 설계 변수가 포함된 인구통계 파일, (ii) 자궁내막증 자가 보고가 포함된 생식 건강 설문지 파일, (iii) 복합 지수 계산에 필요한 실험실 파일(C-반응성 단백질, 중성지방, 공복 혈장 포도당)이 포함되었습니다. 비교 지표에 필요한 검사/인체측정 파일(예: 체질량지수)과 비교 지표에 필요한 실험실 측정치(예: 호중구, 림프구, 혈소판)도 분석할 때 추가로 수집되었습니다. 각 2년 주기 동안 구성 요소 파일이 SEQN을 사용해 병합되었고, 병합된 데이터셋이 SEQN당 하나의 레코드가 있는지 확인했습니다. 사이클 수준 데이터셋을 추가하여 1999년부터 2006년까지 통합 분석 파일을 구성했습니다.
분석 샘플은 20세에서 54세 사이의 여성으로 제한되었습니다. 자궁내막증 상태가 누락되었거나, C-반응성 단백질, 중성지방, 공복 혈장 포도당 등 복합 지수 성분이 누락되었거나, 완전 사례 전략에서 완전 조정 모델에 필요한 필수 공변량이 누락된 경우 참가자를 제외하였습니다. 복잡한 조사 설계 변수(층 및 1차 표본 단위)와 단식 측정 분석을 위해 필요한 단식 실험실 하위 샘플 가중치가 유지되었습니다. 여러 NHANES 사이클을 결합했을 때, 2년 하위 표본 가중치를 결합 사이클 수로 나누어 NHANES 분석 지침에 따라 다중 사이클 가중치를 생성하고, 결과된 가중치, 층, PSU 변수를 모든 분석에 적용하였습니다. 참가자 포함 및 제외 단계는 흐름도( 그림 1)에 문서화되었습니다.
2. 자궁내막증의 정의
자궁내막증 상태는 생식 건강 설문지 문항을 통해 정의되었습니다: "의사나 다른 의료 전문가로부터 자궁내막증이 있다고 말한 적이 있습니까?" "예"라고 답한 참가자는 자궁내막증 사례로, "아니오"라고 답한 참가자는 대조군으로 분류되었습니다. 이 정의는 복강경 또는 조직학적 확인이 아닌 자가 보고에 기반했기 때문에, 잠재적 오분류가 연구 한계로 다뤄졌습니다.
3. 종합지수(CTI) 정의
C-반응성 단백질-중성지방-포도당 복합 지수는 전신 염증과 대사 장애를 함께 반영하도록 운영되었습니다. NHANES 실험실 파일에서 C-반응성 단백질(mg/L), 중성지방(mg/dL), 공복 혈장 포도당(mg/dL)의 실험실 측정값을 추출하였습니다. 중성지방-포도당 지수는 [중성지방 × 공복 혈장 포도당/2]의 자연 로그로 계산되었습니다. CTI는 다음 공식으로 계산되었습니다: CTI = 0.412 × ln(CRP) + TyG. CTI 수치가 높을수록 저등급 염증과 인슐린 저항성 복합 부담이 더 많아집니다8.
로그 변환 전에 처리해야 하는 C-반응성 단백질 값(예: 검출 한계 이하 값)이 있을 경우, 모든 주기에 걸쳐 일관되게 단일 사전 정해진 규칙을 적용하고 재현성을 지원하기 위해 문서화되었습니다(예: 로그 변환 전에 관찰된 가장 작은 양수 값으로 비양수값을 대체하는 것). 쿼타일 컷점은 전체 분석 샘플의 가중 분포에서 결정되었으며, 범주별 분석 전반에 걸쳐 일관되게 적용되었으며, 쿼타일 1을 기준 범주로 사용했습니다.
4. 공변량
역학적 추론과 이전 문헌에 근거해 혼란을 완화하기 위해 공변량이 미리 지정되었습니다. 인구통계학적 변수로는 나이, 인종/민족, 교육 수준, 혼인 여부가 포함되었습니다. 생활습관 변수로는 흡연 이력(평생 ≥100개비 vs <100개비)와 음주 횟수(≥12회 vs <12)가 포함되었습니다. 동반 질환 병력에는 자가 보고된 고혈압, 당뇨병, 뇌졸중, 관상동맥 심장병, 암이 포함되었습니다. 인체측정 및 실험실 변수로는 체질량지수, 헤모글로빈, 호중구 수, 림프구 수, 혈소판 수치가 포함되었으며; 이 측정들은 또한 적절한 비교 대상 염증 지수(예: 호중구-림프구 비율, 혈소판-림프구 비율, 전신 면역 염증 지수, 전신 염증 반응 지수)의 계산을 지원했습니다. 생식 변수(예: 중력도 및 패리티)는 선택 주기에 포함될 경우 포함되었으며, NHANES 문서에 따라 코딩되었습니다. 범주별 공변량은 모델 입력 전에 지표 변수로 변환되었습니다.
C-반응성 단백질이 복합 지수의 구성 요소였기 때문에, 과조정과 공선성을 피하기 위해 다변수 회귀 모델에서 독립 공변량으로 입력되지 않았습니다. 대신 C-반응성 단백질과 중성지방-포도당 지수를 비교 지표로 평가하여 식별 분석에 참여했습니다.
5. 통계 분석
모든 분석은 NHANES 복합 조사 설계를 반영하여 전국적으로 대표성 있는 추정치를 산출했습니다. 설문 설계는 다중 사이클 하위 표본 가중치, 층, PSU 변수를 분석 데이터셋과 연동하여 명시되었습니다. 연속 변수는 표준편차가 있는 가중 평균으로 요약되었고, 범주별 변수는 가중 개수와 백분율로 요약되었습니다. 기초 특성은 NHANES에 적합한 설문 가중 절차를 사용하여 사례와 대조군 간 비교되었으며, 기초 특성은 표 1에 요약되었습니다.
복합 지수와 자궁내막증 간의 연관성은 설문 가중 로지스틱 회귀분석을 통해 평가하였습니다. 조정을 보여주기 위해 세 가지 순차 모델이 적합되었습니다: 미조정 모델, 연령 및 인종/민족을 보정한 모델, 그리고 인구통계학적 요인, 생활습관 변수, 동반 질환 이력, 인체측정/실험실 공변량, 생식 이력 변수를 포함한 완전 조정 모델입니다. 복합 지수는 연속적으로(1단위 증가분당 기준) 및 범주별(사분위수, 1사분위수를 기준으로 삼음) 모두 분석되었으며, 회귀 추정치는 표 2 에 요약되었습니다. 각 쿼타일에 가중 중간값을 할당하고 그 항을 연속적으로 모델링하여 사분수 간 선형 추세를 검증하였다.
비선형 선량-반응 관계는 사전 지정된 매듭 배치를 가진 설문 가중 제한 입방 스플라인을 사용해 평가했으며, 스플라인 곡선은 그림 2에 그려졌습니다. 임계값 효과는 분할 및 단일 경사 사양 간의 모델 적합도를 비교하여 설문 가중 분할(조각별) 로지스틱 회귀를 사용했으며, 변곡점 양쪽의 추정 변곡점과 기울기 매개변수는 표 3에 보고되었습니다.
하위 그룹 분석은 연령 그룹, 인종/민족, 교육 수준, 혼인 여부, 선택된 생활 습관 요인 등 사전에 지정된 요인에 의한 효과 수정을 탐구하기 위해 수행되었습니다. 상호작용은 조사 가중 프레임워크 내에 연속 복합 지수와 하위 그룹 지표 간의 교차 제품 항을 포함하여 테스트했으며, 하위 그룹 연관성은 그림 3에 요약되었다.
판별적 성과는 설문조사 가중 로지스틱 모델에서 도출된 모델 예측 확률을 기반으로 한 수신자 운영 특성 분석을 통해 평가되었습니다. 곡선 추정치 아래 면적은 복합 지수, 일반적으로 사용되는 염증 지수, 성분 표지수에 대해 얻었으며, AUC 요약은 보충 표 1에 제공되었습니다; 보 충 그림 1에 확장된 ROC 비교가 제공되었다.
누락된 데이터는 누락된 자궁내막증 상태, 누락된 복합지수 구성 요소, 또는 완전 조정 모델에 필요한 필수 공변량이 누락된 참가자를 제외한 후 완전 사례 분석을 통해 처리되었습니다. 강건성 평가가 수행될 때, 사전에 지정된 치유 모델 하에서 누락이 있는 공변량에 대해 다중 보강이 적용되었고, 귀속된 추정치를 완전 사례 추정치와 비교하였습니다.
분석은 R(버전 4.4.1)과 재료표에 명시된 추가 통계 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 설문조사 추론, 스플라인 모델링, 분할 회귀, ROC 추정에 사용되는 주요 패키지가 기록되었고, 복제를 지원하기 위해 세션 정보(운영 체제 및 R 세션 세부 정보)가 유지되었습니다.
6. 프로시저 종료 지점과 출력
사전 명시된 포함/제외 기준(그림 1)에 따라 조화로운 다주기 데이터셋이 구축되고, 문서화된 규칙에 따라 복합 지수와 공변량이 생성되었으며, 동일한 설문 설계 명세에 따라 사전 정해진 설문조사 가중 회귀, 비선형/임계값 평가, 하위 그룹, 판별 분석이 수행되면서 분석 워크플로우는 완성된 것으로 간주되었습니다. 이 워크플로우의 주요 산출물은 기준선 요약 (표 1), 순차 조정 모델 간 회귀 추정치(표 2), 임계값 모델 매개변수 (표 3), 스플라인 시각화(그림 2), 하위 그룹 요약 시각화 (그림 3), 판별 요약(보충표 1 및 보충그림 1)으로 구성되었습니다.
7. 내부 독립 검증
내부 독립 검증은 결합된 데이터셋을 NHANES 사이클을 기반으로 도출 코호트와 중복되지 않는 검증 코호트로 나누어 수행했습니다. 1999–2000년과 2001–2002년 주기의 참가자들은 도출 코호트에, 2003–2004년과 2005–2006년 주기의 참가자들은 검증 코호트에 배정되었습니다. 동일한 포함/제외 기준, 복합 지수 계산, 공변량 코딩 규칙, 설문조사 가중 전략이 각 코호트 내에서 독립적으로 적용되었습니다.
도출 코호트 내에서는 완전 조정된 명세를 사용하여 설문조사 가중 로지스틱 회귀 모델이 적합되었습니다. 주요 분석에서 사용된 비선형성 및 임계값 평가 절차는 도출 코호트에 적용되었고, 모델 예측 확률을 기반으로 ROC/AUC 방법으로 판별을 평가하였습니다. 동일한 모델링 전략은 변수 정의, 코딩 규칙, 가중치 명세를 변경하지 않고 검증 코호트에서도 반복되었습니다. 도출 대 검증 추정치는 연관 추정치의 코호트 간 비교(그림 4)와 도출 대 검증 ROC 곡선(그림 5)으로 요약되었으며, 이에 대응하는 수치 요약은 표 4에 제공되었습니다.