Research Article

만성 폐쇄성 폐질환 환자의 점액 폐색을 식별하기 위한 노모그램 구축 및 검증

DOI:

10.3791/69780

⸱

June 9th, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University (Shenzhen Second People's Hospital)

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에서 컴퓨터 단층촬영(CT)을 통해 발견된 작은 기도 점액 플러그의 독립적인 임상 예측 인자를 규명하고, 개별 위험 예측을 위한 노모그램을 구축하고 검증하는 것을 목표로 했습니다.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

흉부 컴퓨터 단층촬영(CT)에서의 소기도 점액 폐막은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서 임상적으로 중요한 소견으로, 가속된 폐 기능 저하, 급성 악화 빈도 증가, 호흡기 감염 취약성 증가와 연관되어 있습니다. 하지만 CT로 검출된 점액 플러그 위험이 있는 환자를 식별하는 검증된 예측 도구는 현재 부족합니다. 이 연구는 COPD 환자의 작은 기도 점막 폐색을 예측하기 위한 노모그램을 개발하고 검증하는 것을 목표로 했습니다. 우리는 선전 제2인민병원(2021년 1월부터 2022년 6월까지)에서 COPD 환자 212명을 사후 등록했으며, 이 중 47명은 CT 확인 점액 플러그 검사(점액 플러그 그룹, MP), 165명은 없었다(비점액 플러그 그룹, NMP). 후보 예측 변수를 식별하기 위해 단변량 및 수신자 작동 특성(ROC) 분석을 사용했습니다. 다변량 로지스틱 회귀분석을 수행하여 최종 예측 모델을 구축했고, 이를 노모그램으로 변환했습니다. 내부 검증은 부트스트랩 샘플링(1000회 반복)을 사용하여 수행되었습니다. 기관지 확장증, 만성 비동염(CRS), 체질량지수(BMI), 예측치의 25–75%(FEF25–75%pred), 잔류 용적대비 총 폐용량 비율(RV/TLC), 혈청 25-하이드록시비타민 D [25(OH)D]가 CT 점액 플러그의 독립적인 위험 인자로 확인되었습니다. 노모그램은 AUC 0.9611로 뛰어난 예측 가치를 보였습니다. 보정 곡선과 의사결정 곡선 분석은 우수한 임상적 유용성을 입증했습니다. 부트스트랩 내부 검증은 모델의 예측 안정성을 더욱 뒷받침했습니다. 이 노모그램은 소기도 점액 폐색 위험이 있는 COPD 환자의 조기 발견과 맞춤형 관리를 용이하게 하는 실용적이고 개별화된 도구를 제공합니다.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 지속적이고 대체로 되돌릴 수 없는 기류 제한이 특징입니다. 세계보건기구(WHO)는 2030년까지 전 세계에서 세 번째로 큰 사망 원인이 될 것으로 전망하고 있습니다. 이 질환은 주로 COPD 병리의 근본적인 부위인 작은 기도(내경 2mm 미만의 기도)에서 시작됩니다. 이 부위의 구조적 및 염증성 변화는 임상 증상 발생보다 수년 앞서 발생하는 경우가 많지만, 공기 흐름 차단에 상당히 기여합니다. COPD에서 소기도 질환의 병리학적 특징으로는 염증 세포 침윤, 2,3,4 상피 방어 기전 손상, 5,6 기도 재형성 및 섬유화 7,8,9, 점액 플러그 형성(MP)10,11이 있습니다.

COPD에서 기도 점액 플러그는 기도 내강 내에 점액이 병리적으로 축적되어 기류 제한을 초래하는 것을 나타냅니다12. 점액 플러그 형성은 호산구 수치 상승과 제2형 사이토카인 유전자 발현 상향 조절이 특징인 촉진염증 환경과 관련이 있습니다13. 과도한 하강내 점액은 산소 확산을 저해하고 기도 상피 세포에서 저산소증을 유발하여 지속적인 세균 정착과 반복되는 하기도 감염에 유리한 조건을 만듭니다14. 이러한 감염은 질병의 심각성을 악화시키고사망 위험을 증가시킵니다. 기도 점액 분비량 증가는 COPD16에서 급성 악화 사건의 전조 증상으로 추가로 확인되었습니다. 이는 COPD 환자에서 점액 막힘에 기여하는 요인에 대한 조기 발견과 기전적 이해의 중요성을 강조합니다.

만성 기도 질환에서 기도 점액 막힘 형성과 관련된 다양한 위험 인자가 있습니다. 여기에는 바이러스 감염17,18, Pseudomonas aeruginosa 집락화 19,20 반복성 급성 악화 에피소드, 1초 내 강제 호기량(FEV1)으로 측정된 폐 기능 장애(FEV1)21, 흡연 이력22, 호산구 과산화효소 수치 상승23 등이 포함됩니다.기관지 내 뮤신 5B(MUC5B) 단백질 농도, 25-하이드록시비타민 D(25(OH)D) 수치, 그리고 마이코플라즈마와 아스페르길루스에 의한 감염도 포함됩니다. 종24, 25, 26. 그럼에도 불구하고 COPD 환자에서 점액 플러그 발생의 구체적 위험 프로필은 아직 완전히 규명되지 않았으며, 개별 위험 인자를 단독으로 적용하는 예후의 효용성은 제한적입니다.

여러 예측 요인을 통합한 다요인 접근법은 임상적으로 더 의미 있는 위험 층화를 제공할 수 있습니다. 노모그램은 종양학, 심장학, 폐내과 등 의학 전문 분야 전반에 걸쳐 생존 예측, 위험 계층화 및 치료 의사결정을 촉진하기 위해 널리 적용되어 왔습니다27. 이들은 다양한 임상 변수 간의 복잡한 상호작용을 미묘하고 해석 가능한 방식으로 포착합니다. 광범위한 유용성에도 불구하고, COPD 환자에서 CT로 검출된 점액 플러그를 예측할 수 있는 검증된 노모그램은 존재하지 않습니다. 본 연구는 COPD에서 점액 플러그 형성의 독립적인 위험 인자를 규명하고, 개별화된 위험 평가를 가능하게 하는 검증된 예측 노모그램을 개발함으로써 이 격차를 해소합니다. 이러한 도구는 특히 HRCT 영상과 스파이로메트리를 이용할 수 있는 센터에서 일상적인 COPD 관리 워크플로우에 쉽게 통합되어 조기 표적 개입을 지원하고 위험군 환자의 악화 부담을 줄일 수 있습니다.

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Protocol

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본 연구는 선전 제2인민병원 윤리위원회(프로토콜 번호 20193357024)의 승인을 받았습니다. 등록 전에 모든 참가자 또는 그 법적 대리인으로부터 사전 동의를 받았습니다.

연구 대상 및 방법론

이 연구는 단일 기관 후향적 코호트 연구로 설계되었습니다. 2021년 1월부터 2022년 6월까지 선전 제2인민병원 호흡기의학과에서 COPD 1차 진단을 받은 환자의 의료 기록이 검토되었습니다. COPD의 1차 진단을 받은 모든 성인 환자(≥18세)는 처음에 국제질병분류(ICD-10) 코딩과 병원 전자의무기록(EMR) 시스템의 차트 검토를 통해 선별되었습니다.

포함 기준

(1) 만성 폐쇄성 폐질환 글로벌 이니셔티브(GOLD) 지침에 따라 COPD 확정 진단; (2) 입원 후 1주일 이내에 시행된 흉부 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT) 사용 가능 여부; (3) 완전한 폐활량 측정 및 실험실 데이터의 가용성; 그리고 (4) 급성 악화 모니터링을 위한 최소 1년간의 추적 관찰 데이터.

제외 기준

(1) HRCT 영상 촬영 시 활동성 폐 감염(예: 폐렴 또는 결핵); (2) 폐 악성 종양의 동반; (3) 기도 해부학에 잠재적 영향을 미칠 수 있는 이전 흉부 수술; 그리고 (4) 운동 인공물로 인한 중요한 임상 데이터 누락이나 평가 불가능한 영상. 이 기준을 적용한 후, 점액플러그 양성(MP) 그룹 47명과 비점액 플러그(NMP) 그룹 165명으로 구성된 212명의 최종 코호트가 등록되었습니다. 대표적인 HRCT 이미지는 그림 1에 나와 있습니다. NMP 그룹(n = 165)의 환자들은 내부 대조군 역할을 하여 임상 특성, 폐 기능 지수, 실험실 바이오마커의 통계적 비교를 가능하게 했습니다. 모든 분석은 가설 기반 모델 개발을 지원하기 위해 이 내부 통제 코호트에서 수행되었습니다.

자료 수집

데이터 추출은 구조적이고 순차적인 프로토콜을 따랐습니다. 수집된 인구통계학적 변수로는 나이, 성별, 체질량지수(BMI), 흡연 상태 등이 포함되었습니다. 임상 병력 변수로는 COPD 기간, 급성 악화 빈도, 동반 질환으로 구성되었습니다. FEV1%, FEV1 대 강제 폐활량(FVC), 폐활량(VC), 강제 호기류(FEF25–75%pred), 잔존용적(RV), 총 폐활량(TLC), RV/TLC 비율 등 폐활량 지표를 확보했습니다. 실험실 지표에는 혈청 총 면역글로불린 E(IgE), 25-하이드록시비타민 D(25(OH)D), 혈청 칼슘(Ca2+), 인, 탄수화물 항원(CA199), 분별 환기 일산화질소(FeNO), 그리고 전도성 일산화질소(CaNO)가 포함되었습니다. 동반 질환 선별 검사에는 부비동염, 천식, 기관지 확장증, 곰팡이 및 세균 정착, 심혈관 및 대사 질환이 포함되었습니다. 모든 데이터는 병원의 전자 의무기록(EMR) 시스템에서 조회되었습니다. HRCT 이미지는 병원의 사진 보관 및 통신 시스템(PACS) 아카이브에서 접근되었습니다. 이 연구에 사용된 소프트웨어와 장비에 대한 자세한 내용은 재료표에 제공되어 있습니다. 물리적 시약이나 실험실 재료는 사용하지 않았으며; 모든 분석은 기존 임상 및 방사선 데이터를 사용하여 수행되었습니다. 모든 환자 데이터는 두 명의 독립 연구자가 검토하였습니다. 누락된 데이터는 다변량 분석의 왜곡을 최소화하기 위해 R에서 구현된 'missForest' 비모수 치소 방법으로 처리되었습니다.

점액 플러그에 대한 HRCT 진단 기준

모든 환자는 표준화된 기관 영상 프로토콜을 사용하여 HRCT를 받았습니다. 점액 플러그는 축 CT 절편에서 방사선학적으로 정의되었으며, 기도 내강을 차지하는 관형 또는 가지형 연조직 감쇠 구조로 확인되었으며, 최소 두 개의 인접한 축 절면에서 관찰되며, 이는 발표된 진단 기준과 일치합니다. 명확히 구분된 분절 또는 아분절 기도 혼탁이 있고, 연부 조직과 유사한 연부 조직 감쇠가 있으며, 인공증이나 기관지 확장증만으로 인한 것이 아닌 경우만이 점액 플러그 양성으로 표기되었습니다. HRCT 영상은 Siemens SOMATOM Definition AS(128-슬라이스) CT 스캐너를 사용하여 다음과 같은 획득 매개변수를 사용했습니다: 슬라이스 두께 1.0 mm, 재구성 간격 0.75 mm, B70f 고해상도 커널 사용. 이미지는 표준 폐 창 설정(창 폭 : 1600 하운스필드 단위 [HU]; 창문 레벨: 600 HU. 8년 이상의 경력을 가진 두 명의 자격증 있는 흉부 방사선 전문의가 모든 스캔을 독립적으로 검토했습니다. 해석 불일치가 있는 사건은 합의 토론으로 해결되었습니다. 분류 일관성을 보장하기 위해 모든 사례에 걸쳐 진단 기준이 일관되게 적용되었습니다.

노모그램 구성, 평가 및 검증

다변량 로지스틱 회귀 결과를 바탕으로 COPD 환자에서 CT로 검출된 점액 플러그를 예측하기 위한 노모그램이 개발되었습니다. 최종 모델에는 기관지 확장증, 만성 비부비동염(CRS), 급성 악화(AE), BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC 비율, 혈청 25(OH)D 수치가 포함되었습니다. 각 예측 변수는 수평 점수 척도에 할당되며; 개별 점수를 합산하여 총 점수를 산출하며, 이는 출력 확률 척도에서 점액 마개가 존재할 확률의 예측 확률에 해당합니다. 노모그램은 보정 곡선(AUC 및 ROC)을 사용하여 예측 정확도와 판별력을 평가하기 위해 부트스트랩 재샘플링(1000회 반복)을 통해 내부 검증을 받았습니다.

통계 분석

모든 통계 분석은 R 버전 4.1.2와 IBM SPSS Statistics 버전 25.0을 사용하여 수행되었습니다. 범주별 데이터는 빈도와 백분율로 표현되었으며; 그룹 간 비교는 필요에 따라 카이제곱 검정 또는 피셔 정확 검정을 사용하여 수행되었습니다. 정규분포를 가진 연속 데이터는 평균 ±표준편차(SD)로 표현하고 독립 표본 t-검정으로 비교되었으며; 비정규 분포의 연속 데이터는 중앙값(4분위 범위(IQR)으로 표현되었으며 Mann-Whitney U 검정으로 비교되었습니다. 단변량 로지스틱 회귀분석에서 P < 0.1인 변수들이 모델에 포함되었으며, 이는 예측 모델 개발의 표준 관행과 일치하였습니다. 사용된 R 패키지는 "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot", "missForest"였습니다. 노모그램 구성은 RMS 패키지의 lrm과 노모그램 함수를 사용하여 구현되었습니다. ROC 곡선과 AUC 값은 pROC 패키지의 roc 및 auc 함수를 사용하여 계산되었습니다. 보정 곡선은 RMS의 보정 함수로 생성되었습니다. 결정곡선 분석(DCA)은 rmda 패키지의 결정곡선 함수를 사용하여 수행되었습니다. 누락된 데이터 보정은 missForest 함수를 사용하여 수행되었습니다. 부트스트랩 내부 검증(1000회 반복)은 부트 패키지를 사용하여 수행되었습니다. 재현성을 보장하기 위해 분석 시작 시 고정된 무작위 시드(set.seed[240708])가 적용되었습니다. P-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 로지스틱 회귀 모델 공식은 다음과 같다:

glm(mucus_status ~ 기관지 확장증 + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, 가족 = "이명형")

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Results

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기본 특성

연구는 COPD 환자 212명을 코호트로 구성했으며, 점액 플러그 환자 47명(MP)과 점액 플러그 없는 그룹 165명(NMP)으로 나뉘었습니다. 이 COPD 집단에서 점액 플러그의 발생률은 28.33%로 확인되었습니다. 표 1에 상세히 설명된 통계 분석은 MP와 NMP 그룹 간에 여러 주요 지표에서 유의미한 차이가 있음을 확인했습니다. 여기에는 체질량지수(BMI), 급성 악화 빈도(AE), 기관지 확장증 및 만성 비동염의 유병률, 폐용적의 25–75%에서 강제 호기류(FEF25–75pred%), 잔류 용적량 대 전체 폐활량 비율(RV/TLC), 그리고 탄수화물 항원 199(CA199)와 25-하이드록시비타민 D(25(OH)D)의 혈청 수치가 포함되었으며, 각각 P-값이 0.05 미만을 보였습니다. MP 그룹의 COPD 환자는 NMP 그룹보다 유의하게 높은 AE, 기관지 확장증, 부비동염, 곰팡이 감염, C...

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Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

본 연구에서 입원 COPD 환자 사이에서 CT로 검출된 점액 플러그 형성의 유병률은 22.16%로, 이전 문헌에서 보고된 추정치와 일치하였다27. COPD에서 점액 플러그는 가속된 폐 기능 저하, 급성 악화 빈도 증가, 높은 사망 위험과 연관되어 임상적으로 유의합니다28. 그럼에도 불구하고, 위험군 환자를 식별하는 검증된 예측 도구는 이전에는 부족했습니다. 이 분석은 기관지 확장증, 만성 비부동염(CRS), BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC, 25(OH)D를 CT 검출 점액 플러그의 독립적 위험 요인으로 확인하였으며, 이들을 우수한 식별 성능으로 노모그램에 통합하였습니다.

기관지 확장증은 점액 플러그 형성과 가장 강한 독립적 연관성을 보였으며(OR = 13.70), 점...

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Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

저자들은 이 논문에서 보도된 연구에 영향을 미칠 수 있는 알려진 재정적 이해관계나 개인적 관계가 없다고 주장합니다. 또한 이 원고의 출판과 관련해 이해 상충이 없습니다. 연구는 윤리 기준에 따라 수행되었으며, 모든 저자는 저널의 요구사항에 따라 연구에 기여했습니다. 연구나 결과 해석에 편향될 수 있는 재정적 또는 비재정적 이해관계는 없습니다. 저 자들은 AI 기반 언어 도구(Grammarly와 Quilbot)가 원고의 문법과 표현을 개선하고 다듬는 데 사용되었음을 확인했습니다. 원고의 모든 부분은 저자들이 직접 직접 작성했으며, 논문을 다듬는 도구를 사용한 후에도 최종 결과물을 수동으로 검토했습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인하였습니다. 각자 작업의 정확성과 무결성에 대해 전적인 책임을 집니다.

Acknowledgements

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이 연구는 중국 선전 인민병원 선전 호흡기 질환 임상 연구소 LCYSSQ20220823091203007 연구소의 "기관지 확장증 치료 가능한 형질과 다양한 임상 표현형의 비교: 전향적 코호트 연구"의 지원을 받았습니다.

이 연구와 원고 집필에 기여해 주신 모든 분들께 진심으로 감사드립니다. 무엇보다도, 저는 지도교수님인 허 황에게 전 과정 내내 끊임없는 격려와 귀중한 조언, 통찰력 있는 조언을 주신 데 깊이 감사드립니다. 그의 전문성과 인내는 제 생각을 명확히 하고 이 작업의 질을 향상시키는 데 큰 도움이 되었습니다. 또한 중국 광둥성 선전의 선전대학교 제1부속병원(선전 제2인민병원) 폐중환자의학과 동료들, 특히 옌장, 지양 등 여러 분들께도 감사드립니다. 그들은 실험 장비 공유, 기술 조언, 생산적인 토론 참여 등 필수적인 지원을 제공해 주었습니다. 그들의 기여는 제 연구에 크게 도움을 주었습니다. 또한, "기관지확장증의 치료 가능한 형질과 다양한 임상 표현형의 비교: 전향적 코호트 연구"에 재정적 지원에 감사드립니다. 이 연구가 없었다면 불가능했을 것입니다. 마지막으로, 연구와 글쓰기 동안 변함없는 지지와 이해를 주신 가족과 친구들에게 감사드립니다. 그들의 사랑과 격려 덕분에 어려움을 극복하고 이 일을 완수할 수 있는 힘을 얻었습니다.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
HRCT 스캔
 		심천
제2
인민
병원		COPD 환자의 작은 기도 점액 폐색을 진단하는데 사용됨
SPSS 25.0 소프트웨어IBMt-검정 및 로지스틱 회귀 분석을 포함한 데이터 분석을 위해 사용되는 통계 소프트웨어.
R 소프트웨어 (패키지: mms, mstate 등)

 		통계 컴퓨팅을 위한 R 재단통계 분석 및 모델 검증에 사용되며, C-지수 계산 등이 포함됨.
전자 의료
기록 시스템		심천
제2
인민
병원		환자 병력 및 진단 매개 변수를 포함한 임상 및 실험실 변수의 데이터 소스.
로지스틱 회귀
방정식
 		사용자 정의
(SPSS 및 R을 통해 적용됨)		COPD 환자의 작은 기도 점액
폐색과 관련된 독립 위험 요소를 선별하는데 사용됨.

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