Method Article

만성 폐쇄성 폐질환 환자의 점액 폐색을 식별하기 위한 노모그램 구축 및 검증

DOI:

10.3791/69780

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June 9th, 2026

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1Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University (Shenzhen Second People's Hospital)

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에서 컴퓨터 단층촬영(CT)을 통해 발견된 작은 기도 점액 플러그의 독립적인 임상 예측 인자를 규명하고, 개별 위험 예측을 위한 노모그램을 구축하고 검증하는 것을 목표로 했습니다.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

흉부 컴퓨터 단층촬영(CT)에서의 소기도 점액 폐막은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서 임상적으로 중요한 소견으로, 가속된 폐 기능 저하, 급성 악화 빈도 증가, 호흡기 감염 취약성 증가와 연관되어 있습니다. 하지만 CT로 검출된 점액 플러그 위험이 있는 환자를 식별하는 검증된 예측 도구는 현재 부족합니다. 이 연구는 COPD 환자의 작은 기도 점막 폐색을 예측하기 위한 노모그램을 개발하고 검증하는 것을 목표로 했습니다. 우리는 선전 제2인민병원(2021년 1월부터 2022년 6월까지)에서 COPD 환자 212명을 사후 등록했으며, 이 중 47명은 CT 확인 점액 플러그 검사(점액 플러그 그룹, MP), 165명은 없었다(비점액 플러그 그룹, NMP). 후보 예측 변수를 식별하기 위해 단변량 및 수신자 작동 특성(ROC) 분석을 사용했습니다. 다변량 로지스틱 회귀분석을 수행하여 최종 예측 모델을 구축했고, 이를 노모그램으로 변환했습니다. 내부 검증은 부트스트랩 샘플링(1000회 반복)을 사용하여 수행되었습니다. 기관지 확장증, 만성 비동염(CRS), 체질량지수(BMI), 예측치의 25–75%(FEF25–75%pred), 잔류 용적대비 총 폐용량 비율(RV/TLC), 혈청 25-하이드록시비타민 D [25(OH)D]가 CT 점액 플러그의 독립적인 위험 인자로 확인되었습니다. 노모그램은 AUC 0.9611로 뛰어난 예측 가치를 보였습니다. 보정 곡선과 의사결정 곡선 분석은 우수한 임상적 유용성을 입증했습니다. 부트스트랩 내부 검증은 모델의 예측 안정성을 더욱 뒷받침했습니다. 이 노모그램은 소기도 점액 폐색 위험이 있는 COPD 환자의 조기 발견과 맞춤형 관리를 용이하게 하는 실용적이고 개별화된 도구를 제공합니다.

Introduction

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만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 지속적이고 대체로 되돌릴 수 없는 기류 제한이 특징입니다. 세계보건기구(WHO)는 2030년까지 전 세계에서 세 번째로 큰 사망 원인이 될 것으로 전망하고 있습니다. 이 질환은 주로 COPD 병리의 근본적인 부위인 작은 기도(내경 2mm 미만의 기도)에서 시작됩니다. 이 부위의 구조적 및 염증성 변화는 임상 증상 발생보다 수년 앞서 발생하는 경우가 많지만, 공기 흐름 차단에 상당히 기여합니다. COPD에서 소기도 질환의 병리학적 특징으로는 염증 세포 침윤, 2,3,4 상피 방어 기전 손상, 5,6 기도 재형성 및 섬유화 7,8,9, 점액 플러그 형성(MP)10,11이 있습니다.

COPD에서 기도 점액 플러그는 기도 내강 내에 점액이 병리적으로 축적되어 기류 제한을 초래하는 것을 나타냅니다12. 점액 플러그 형성은 호산구 수치 상승과 제2형 사이토카인 유전자 발현 상향 조절이 특징인 촉진염증 환경과 관련이 있습니다13. 과도한 하강내 점액은 산소 확산을 저해하고 기도 상피 세포에서 저산소증을 유발하여 지속적인 세균 정착과 반복되는 하기도 감염에 유리한 조건을 만듭니다14. 이러한 감염은 질병의 심각성을 악화시키고사망 위험을 증가시킵니다. 기도 점액 분비량 증가는 COPD16에서 급성 악화 사건의 전조 증상으로 추가로 확인되었습니다. 이는 COPD 환자에서 점액 막힘에 기여하는 요인에 대한 조기 발견과 기전적 이해의 중요성을 강조합니다.

만성 기도 질환에서 기도 점액 막힘 형성과 관련된 다양한 위험 인자가 있습니다. 여기에는 바이러스 감염17,18, Pseudomonas aeruginosa 집락화 19,20 반복성 급성 악화 에피소드, 1초 내 강제 호기량(FEV1)으로 측정된 폐 기능 장애(FEV1)21, 흡연 이력22, 호산구 과산화효소 수치 상승23 등이 포함됩니다.기관지 내 뮤신 5B(MUC5B) 단백질 농도, 25-하이드록시비타민 D(25(OH)D) 수치, 그리고 마이코플라즈마와 아스페르길루스에 의한 감염도 포함됩니다. 종24, 25, 26. 그럼에도 불구하고 COPD 환자에서 점액 플러그 발생의 구체적 위험 프로필은 아직 완전히 규명되지 않았으며, 개별 위험 인자를 단독으로 적용하는 예후의 효용성은 제한적입니다.

여러 예측 요인을 통합한 다요인 접근법은 임상적으로 더 의미 있는 위험 층화를 제공할 수 있습니다. 노모그램은 종양학, 심장학, 폐내과 등 의학 전문 분야 전반에 걸쳐 생존 예측, 위험 계층화 및 치료 의사결정을 촉진하기 위해 널리 적용되어 왔습니다27. 이들은 다양한 임상 변수 간의 복잡한 상호작용을 미묘하고 해석 가능한 방식으로 포착합니다. 광범위한 유용성에도 불구하고, COPD 환자에서 CT로 검출된 점액 플러그를 예측할 수 있는 검증된 노모그램은 존재하지 않습니다. 본 연구는 COPD에서 점액 플러그 형성의 독립적인 위험 인자를 규명하고, 개별화된 위험 평가를 가능하게 하는 검증된 예측 노모그램을 개발함으로써 이 격차를 해소합니다. 이러한 도구는 특히 HRCT 영상과 스파이로메트리를 이용할 수 있는 센터에서 일상적인 COPD 관리 워크플로우에 쉽게 통합되어 조기 표적 개입을 지원하고 위험군 환자의 악화 부담을 줄일 수 있습니다.

Protocol

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본 연구는 선전 제2인민병원 윤리위원회(프로토콜 번호 20193357024)의 승인을 받았습니다. 등록 전에 모든 참가자 또는 그 법적 대리인으로부터 사전 동의를 받았습니다.

연구 대상 및 방법론

이 연구는 단일 기관 후향적 코호트 연구로 설계되었습니다. 2021년 1월부터 2022년 6월까지 선전 제2인민병원 호흡기의학과에서 COPD 1차 진단을 받은 환자의 의료 기록이 검토되었습니다. COPD의 1차 진단을 받은 모든 성인 환자(≥18세)는 처음에 국제질병분류(ICD-10) 코딩과 병원 전자의무기록(EMR) 시스템의 차트 검토를 통해 선별되었습니다.

포함 기준

(1) 만성 폐쇄성 폐질환 글로벌 이니셔티브(GOLD) 지침에 따라 COPD 확정 진단; (2) 입원 후 1주일 이내에 시행된 흉부 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT) 사용 가능 여부; (3) 완전한 폐활량 측정 및 실험실 데이터의 가용성; 그리고 (4) 급성 악화 모니터링을 위한 최소 1년간의 추적 관찰 데이터.

제외 기준

(1) HRCT 영상 촬영 시 활동성 폐 감염(예: 폐렴 또는 결핵); (2) 폐 악성 종양의 동반; (3) 기도 해부학에 잠재적 영향을 미칠 수 있는 이전 흉부 수술; 그리고 (4) 운동 인공물로 인한 중요한 임상 데이터 누락이나 평가 불가능한 영상. 이 기준을 적용한 후, 점액플러그 양성(MP) 그룹 47명과 비점액 플러그(NMP) 그룹 165명으로 구성된 212명의 최종 코호트가 등록되었습니다. 대표적인 HRCT 이미지는 그림 1에 나와 있습니다. NMP 그룹(n = 165)의 환자들은 내부 대조군 역할을 하여 임상 특성, 폐 기능 지수, 실험실 바이오마커의 통계적 비교를 가능하게 했습니다. 모든 분석은 가설 기반 모델 개발을 지원하기 위해 이 내부 통제 코호트에서 수행되었습니다.

자료 수집

데이터 추출은 구조적이고 순차적인 프로토콜을 따랐습니다. 수집된 인구통계학적 변수로는 나이, 성별, 체질량지수(BMI), 흡연 상태 등이 포함되었습니다. 임상 병력 변수로는 COPD 기간, 급성 악화 빈도, 동반 질환으로 구성되었습니다. FEV1%, FEV1 대 강제 폐활량(FVC), 폐활량(VC), 강제 호기류(FEF25–75%pred), 잔존용적(RV), 총 폐활량(TLC), RV/TLC 비율 등 폐활량 지표를 확보했습니다. 실험실 지표에는 혈청 총 면역글로불린 E(IgE), 25-하이드록시비타민 D(25(OH)D), 혈청 칼슘(Ca2+), 인, 탄수화물 항원(CA199), 분별 환기 일산화질소(FeNO), 그리고 전도성 일산화질소(CaNO)가 포함되었습니다. 동반 질환 선별 검사에는 부비동염, 천식, 기관지 확장증, 곰팡이 및 세균 정착, 심혈관 및 대사 질환이 포함되었습니다. 모든 데이터는 병원의 전자 의무기록(EMR) 시스템에서 조회되었습니다. HRCT 이미지는 병원의 사진 보관 및 통신 시스템(PACS) 아카이브에서 접근되었습니다. 이 연구에 사용된 소프트웨어와 장비에 대한 자세한 내용은 재료표에 제공되어 있습니다. 물리적 시약이나 실험실 재료는 사용하지 않았으며; 모든 분석은 기존 임상 및 방사선 데이터를 사용하여 수행되었습니다. 모든 환자 데이터는 두 명의 독립 연구자가 검토하였습니다. 누락된 데이터는 다변량 분석의 왜곡을 최소화하기 위해 R에서 구현된 'missForest' 비모수 치소 방법으로 처리되었습니다.

점액 플러그에 대한 HRCT 진단 기준

모든 환자는 표준화된 기관 영상 프로토콜을 사용하여 HRCT를 받았습니다. 점액 플러그는 축 CT 절편에서 방사선학적으로 정의되었으며, 기도 내강을 차지하는 관형 또는 가지형 연조직 감쇠 구조로 확인되었으며, 최소 두 개의 인접한 축 절면에서 관찰되며, 이는 발표된 진단 기준과 일치합니다. 명확히 구분된 분절 또는 아분절 기도 혼탁이 있고, 연부 조직과 유사한 연부 조직 감쇠가 있으며, 인공증이나 기관지 확장증만으로 인한 것이 아닌 경우만이 점액 플러그 양성으로 표기되었습니다. HRCT 영상은 Siemens SOMATOM Definition AS(128-슬라이스) CT 스캐너를 사용하여 다음과 같은 획득 매개변수를 사용했습니다: 슬라이스 두께 1.0 mm, 재구성 간격 0.75 mm, B70f 고해상도 커널 사용. 이미지는 표준 폐 창 설정(창 폭 : 1600 하운스필드 단위 [HU]; 창문 레벨: 600 HU. 8년 이상의 경력을 가진 두 명의 자격증 있는 흉부 방사선 전문의가 모든 스캔을 독립적으로 검토했습니다. 해석 불일치가 있는 사건은 합의 토론으로 해결되었습니다. 분류 일관성을 보장하기 위해 모든 사례에 걸쳐 진단 기준이 일관되게 적용되었습니다.

노모그램 구성, 평가 및 검증

다변량 로지스틱 회귀 결과를 바탕으로 COPD 환자에서 CT로 검출된 점액 플러그를 예측하기 위한 노모그램이 개발되었습니다. 최종 모델에는 기관지 확장증, 만성 비부비동염(CRS), 급성 악화(AE), BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC 비율, 혈청 25(OH)D 수치가 포함되었습니다. 각 예측 변수는 수평 점수 척도에 할당되며; 개별 점수를 합산하여 총 점수를 산출하며, 이는 출력 확률 척도에서 점액 마개가 존재할 확률의 예측 확률에 해당합니다. 노모그램은 보정 곡선(AUC 및 ROC)을 사용하여 예측 정확도와 판별력을 평가하기 위해 부트스트랩 재샘플링(1000회 반복)을 통해 내부 검증을 받았습니다.

통계 분석

모든 통계 분석은 R 버전 4.1.2와 IBM SPSS Statistics 버전 25.0을 사용하여 수행되었습니다. 범주별 데이터는 빈도와 백분율로 표현되었으며; 그룹 간 비교는 필요에 따라 카이제곱 검정 또는 피셔 정확 검정을 사용하여 수행되었습니다. 정규분포를 가진 연속 데이터는 평균 ±표준편차(SD)로 표현하고 독립 표본 t-검정으로 비교되었으며; 비정규 분포의 연속 데이터는 중앙값(4분위 범위(IQR)으로 표현되었으며 Mann-Whitney U 검정으로 비교되었습니다. 단변량 로지스틱 회귀분석에서 P < 0.1인 변수들이 모델에 포함되었으며, 이는 예측 모델 개발의 표준 관행과 일치하였습니다. 사용된 R 패키지는 "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot", "missForest"였습니다. 노모그램 구성은 RMS 패키지의 lrm과 노모그램 함수를 사용하여 구현되었습니다. ROC 곡선과 AUC 값은 pROC 패키지의 roc 및 auc 함수를 사용하여 계산되었습니다. 보정 곡선은 RMS의 보정 함수로 생성되었습니다. 결정곡선 분석(DCA)은 rmda 패키지의 결정곡선 함수를 사용하여 수행되었습니다. 누락된 데이터 보정은 missForest 함수를 사용하여 수행되었습니다. 부트스트랩 내부 검증(1000회 반복)은 부트 패키지를 사용하여 수행되었습니다. 재현성을 보장하기 위해 분석 시작 시 고정된 무작위 시드(set.seed[240708])가 적용되었습니다. P-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 로지스틱 회귀 모델 공식은 다음과 같다:

glm(mucus_status ~ 기관지 확장증 + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, 가족 = "이명형")

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

기본 특성

연구는 COPD 환자 212명을 코호트로 구성했으며, 점액 플러그 환자 47명(MP)과 점액 플러그 없는 그룹 165명(NMP)으로 나뉘었습니다. 이 COPD 집단에서 점액 플러그의 발생률은 28.33%로 확인되었습니다. 표 1에 상세히 설명된 통계 분석은 MP와 NMP 그룹 간에 여러 주요 지표에서 유의미한 차이가 있음을 확인했습니다. 여기에는 체질량지수(BMI), 급성 악화 빈도(AE), 기관지 확장증 및 만성 비동염의 유병률, 폐용적의 25–75%에서 강제 호기류(FEF25–75pred%), 잔류 용적량 대 전체 폐활량 비율(RV/TLC), 그리고 탄수화물 항원 199(CA199)와 25-하이드록시비타민 D(25(OH)D)의 혈청 수치가 포함되었으며, 각각 P-값이 0.05 미만을 보였습니다. MP 그룹의 COPD 환자는 NMP 그룹보다 유의하게 높은 AE, 기관지 확장증, 부비동염, 곰팡이 감염, CA199 지수가 유의하게 높았으며(P < 0.05), BMI, FEF 25–75 pred%, RV/TLC가 NMP 그룹보다 유의하게 낮았다(P < 0.05). 표 1은 COPD 코호트의 기초 인구통계학적 및 임상 특성을 제시하며, 연구 집단에 대한 상세하고 정량적인 개요를 제공합니다. 이 표는 COPD 환자 중 MP 그룹과 NMP 그룹 간의 임상적·생리학적 차이를 강조하여 추가 분석과 임상 해석의 기초를 마련하는 데 매우 중요합니다.

단변량 로지스틱 회귀분석

점액 플러그 형성의 잠재적 예측 인자를 규명하기 위해, 위에서 설명한 임상 및 방사선 변수에 대해 먼저 단변량 로지스틱 회귀분석을 수행하였습니다. 여러 요인이 P < 0.1 임계값에서 점액 플러그 존재와 연관성을 보였으며, 이에 따라 추가 평가를 위해 선정되었습니다. 이 포괄적인 기준은 관련 변수가 조기에 배제되지 않도록 하는 데 도움을 주었습니다. 이 후보 예측 변수들은 이후 ROC 분석과 다변량 로지스틱 회귀분석을 거쳐 최종 예측 모델을 개발하였습니다.

ROC 분석 및 최적 컷오프 값

본 연구에서는 점액 암막이 종속 변수로 정의되었습니다. 우리는 수상자 작용 특성(ROC) 곡선 분석을 위해 MP(점액 박암 양성)와 NMP(점액 박복 음성) 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이는 8개의 변수를 선정하였습니다. 이 분석 결과는 표 2에 체계적으로 제시되어 있습니다. 또한 ROC 곡선 분석을 통해 이 변수들의 최적 컷오프 값을 결정했으며, 그 결과는 표 3에 상세히 문서화되어 있습니다. 본 연구에서는 표에 자세히 설명된 최대 유덴 지수를 사용하여 변수의 최적 컷오프 포인트를 결정했습니다. 점액 플러그 양성 상태는 HRCT 기준에 따라 정의되었습니다: 기관지 내강 내에 기도 직경의 최소 50% 이상을 차지하는 연조직 밀도가 존재하고, 최소 두 개의 연속된 축 절편에 존재하며, 인위물이나 체액이 아닌 점액과 일치합니다. 연속 변수(예: FEF25–75, RV/TLC, 비타민 D)의 컷오프 값은 ROC 곡선 분석을 통해 산출하였다. 각 질환에 대한 최적 임계값은 민감도와 특이도를 동시에 극대화하는 기준치인 요덴 지수(민감도 + 특이성 – 1)를 사용하여 결정되었습니다. 이는 민감도와 특이도를 극대화하는 값을 식별합니다. 이 임계값들은 변수를 다변량 로지스틱 회귀의 이진 범주로 변환하는 데 사용되었습니다.

MP의 다변량 로지스틱 회귀분석

점액 플러그를 종속 변수로 한 고급 단계별 로지스틱 회귀 분석이 수행되었습니다. 분석은 독립적인 위험 요인을 식별하기 위해 이분화된 예측 변수를 사용했습니다. 이 결과는 표 4에 자세히 설명되어 있습니다. 단변량 분석에서 유의미한 변수를 사용하여 다변량 로지스틱 회귀 모델은 통계적으로 유의미한 결과를 보여주었습니다. 분석 결과, COPD 환자에서 CT로 검출된 점액 플러그에 대한 여러 독립적인 위험 요인이 확인되었습니다. 여기에는 기관지 확장증이 포함되며, 오즈비(OR)와 95% 신뢰구간(CI)은 13.699(4.256, 44.1)였다; 만성 비동염, OR 95% 신뢰구간은 7.291(1.867, 28.467); 체질량지수(OR 95% 신뢰구간)는 0.17(0.053, 0.547); 폐용적의 25–75%에서 강제호기류가 예측되어(FEF25–75% pred), OR 95% 신뢰구간은 0.091(0.027, 0.307); 잔류 용적 대비 총 폐활량 비율(RV/TLC), OR 95% 신뢰구간은 0.144(0.038, 0.541); 혈청 25-하이드록시비타민 D(25(OH)D) 수치, OR 95% 신뢰구간은 0.042(0.011, 0.151)(P < 0.05)입니다. 이 발견들은 표 5에 자세히 설명되어 있습니다.

노모그램 평가

본 연구에서 구성된 노모그램은 다변량 로지스틱 회귀 모델의 시각적 번역으로, 개별화되고 해석 가능한 위험 추정 도구로 기능합니다. 모델 내 각 예측 변수는 수평축에 점 값을 할당받으며; 이 점수들을 합산하여 점액 마개 위험성을 나타내는 확률 척도와 연결됩니다. 이 그래픽 인터페이스는 임상의가 일상적으로 이용 가능한 임상 및 영상 데이터를 사용하여 환자별 위험을 추정할 수 있게 합니다. 이 접근법은 폐색전증 노모그램과 같은 이전에 검증된 틀을 따릅니다. 그림 1 은 열선 다이어그램 모델링을 보여주고, 그림 2 는 노모그램 모델 내 예측 특징의 상대적 영향을 시각화하기 위해 제작된 열-선 다이어그램을 보여줍니다. 열은 개별 위험 요인(예: 기관지 확장증, CRS, BMI)을 나타내며, 선 높이는 점액 마개 존재 확률에 대한 기여 강도를 나타냅니다. 이 다이어그램은 특징 가중치와 상호작용 해석을 돕습니다. 모든 값은 다변량 로지스틱 회귀 출력에서 생성되었습니다. 오차 바나 스케일 바는 적용되지 않습니다; 그림 3에 나타난 검증 결과는 COPD 환자에서 점액 플러그의 예측과 실제 발생 사이에 유의미한 일치를 보여준다. 그림 4 의 AUC는 모델의 정확성을 검증합니다. 그림 5 의 교정 곡선이 보여주는 패턴은 임상 환경에서 노모그램의 신뢰할 수 있는 예측 가치를 강조하는 반면, 그림 6 은 민감도 플롯을 통한 모델의 신뢰성 정확성을 강조합니다.

데이터 가용성:

이 연구 결과를 뒷받침하는 모든 관련 원시 데이터는 보충 표로 제출되었습니다.

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그림 1: 점액 플러그 양성(MP) 그룹의 COPD 환자의 대표적인 HRCT 이미지로, 작은 기도 점액 플러그 상태를 보여줍니다. 노란색 화살표는 인접한 축 절단의 작은 기도 내강을 차지하는 관형 연조직 감쇠 구조를 나타내며, 점액 마개 형성과 일치합니다. 이 영상은 Siemens SOMATOM Definition AS(128-슬라이스) CT 스캐너와 폐 창 설정(폭: 1,600 HU; 레벨: −600 HU)을 사용해 촬영되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

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그림 2: COPD 환자에서 CT로 검출된 작은 기도 점액 플러그를 예측하기 위한 노모그램. 각 예측 변수는 할당된 점 값이 있는 수평축 위에 표시됩니다. 개별 점수를 합산하여 총 점수를 산출하며, 이는 출력 척도에서 점액 플러그 존재 확률과 대응됩니다. 예측 인력에는 기관지 확장증, 만성 비동염(CRS), 체질량지수(BMI), FEF25–75% pred, RV/TLC 비율, 혈청 25(OH)D 수치가 포함되었습니다. 모든 값은 다변량 로지스틱 회귀 모델에서 도출되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

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그림 3: 노모그램의 수신자 작동 특성(ROC) 곡선. 빨간 곡선은 점액 플러그 양성과 점액 플러그 음성 COPD 환자를 구별하는 데 있어 모델의 구별 성능을 보여줍니다. x축은 위양성률(1 − 특이도)을, y축은 진양성률(민감도)을 나타냅니다. 대각선 기준선은 비차별적 분류기를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

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그림 4: 노모그램 내부 검증을 위한 보정 곡선. x축은 노모그램 예측 확률을, y축은 점액 플러그가 존재할 확률을 나타냅니다. 세 가지 곡선이 표시되어 있습니다: 겉보기(점), 편향 보정(실), 그리고 이상형(점). 부트스트랩 내부 검증은 B = 1,000회 반복(n = 212회)으로 수행되었으며; 평균 절대 오차 = 0.035로, 예측 확률과 관측 확률 사이에 강한 일치가 있음을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

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그림 5: 노모그램에 대한 결정곡선 분석(DCA). 순임상 이익(y축)은 노모그램(빨간색), 치료-전부(파란색), 치료 없음(검은색)의 세 가지 전략에 대해 고위험 임계 확률(x축)과 대비하여 그래프로 표시됩니다. 노모그램은 임상적으로 관련된 임계값 범위 내에서 기본 전략에 비해 우수한 순이익을 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

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그림 6: 부트스트랩 검증된 수신자 작동 특성(ROC) 노모그램 곡선. 검은 곡선은 평균 ROC 곡선을 나타내며, 빨간 오차 막대는 1,000회의 부트스트랩 재샘플링 반복에 걸친 변동성을 나타냅니다. 곡선 아래 면적(AUC = 0.9611; 95% 신뢰구간: 0.9382–0.984)은 노모그램의 높은 식별 성능과 예측 안정성을 확인시켜 줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

가변MP (n = 47)NMP (n = 165)P-값
나이 (연도)68 (65–78)69 (64–74)0.39
남성 (%)39 (82.98%)139 (84.24%)1
여성 (%)8 (17.02%)26 (15.76%)—
BMI (kg/m²)20.76 (19.55–23.10)23.03 (21.90–24.51)<0.001
질병 기간(개월)10 (5–20)10 (5–13)0.06
흡연 (팩 연도)30 (0–40)20 (0–40)0.35
AE ≥연 2건 (%)17 (36.17%)19 (11.52%)<0.001
호흡부전 (%)8 (17.02%)25 (15.15%)0.82
기관지확장증 (%)33 (70.21%)38 (23.03%)<0.001
만성 비부비동염 (%)18 (38.30%)24 (14.55%)<0.001
곰팡이 감염 (%)5 (10.64%)5 (3.03%)0.05
FEF25–75%12.00 (9.40–18.71)19.00 (13.27–29.30)<0.001
RV/TLC (%)45.51 (42.85–49.25)48.68 (43.32–54.51)0.02
CA19926.82 (17.65–49.94)13.86 (10.60–20.61)<0.001
25(OH)D (ng/mL)21.05 (18.49–23.40)25.32 (23.66–27.74)<0.001

표 1: 연구 코호트의 기초 임상 및 인구통계학적 특성. 점액 플러그 양성(MP) 그룹과 점액 플러그 음성(NMP) 그룹 간의 비교. 데이터는 적절히 n(%), 평균 ± SD, 또는 중앙값(IQR)으로 제시됩니다. 약어: BMI, 체질량지수; AE, 급성 악화; FEV1%, 1초 단위 강제 호기량; FEV1/FVC, FEV1 대 강제 폐기용량 비율; FEF25–75% 프레드, 강제 호기 흐름은 25–75% 예측됨. 약어; RV = 잔류 부피; TLC = 총 폐활량; RV/TLC = 잔류 용적량 대 총 폐 용량 비율; IgE = 면역글로불린 E; 25(OH)D = 25-하이드록시비타민 D; CA199 = 탄수화물 항원 199; FeNO = 분별 배출 일산화질소; CaNO = 전도성 기도 산화질소.

가변AUC신뢰감시구간(95%)P-값
25(OH)D0.8260.755–0.896<0.001
BMI0.7370.652–0.821<0.001
CA1990.7570.670–0.843<0.001
기관지확장증0.7360.651–0.820<0.001
FEF25–75%0.7160.632–0.800<0.001
RV/TLC0.6160.535–0.6970.015
AE0.6230.526–0.7210.01
만성 비부비동염0.6190.522–0.7160.013

표 2: 후보 예측 변수에 대한 ROC 분석 결과. 곡선 아래 면적(AUC) 값은 MP와 NMP 그룹 간 통계적으로 유의미한 차이를 보여주는 8개 변수에 대해 제시되며, 95% 신뢰구간, 민감도, 특이도도 함께 제시되었습니다.

가변컷오프감도특이성유덴 지수
BMI21.110.8420.6170.459
25(OH)D23.060.8060.7450.551
RV/TLC49.820.4730.7870.26
FEF25–75%15.350.6790.7020.381
CA19917.080.8090.6850.494
기관지확장증0.50.7020.770.472
AE0.50.3620.8850.247
만성 비부비동염0.50.3830.8550.238

표 3: 연속 예측 변수의 최적 컷오프 값. 임계값은 ROC 곡선 분석에서 유덴 지수(민감도 + 특이도 − 1)로 결정되었습니다. 변수들은 다변량 로지스틱 회귀에 들어가기 전에 이 임계값에서 이분법을 수행했습니다.

가변또는신뢰감시구간(95%)P-값
BMI0.1160.056–0.239<0.001
25(OH)D0.0820.039–0.177<0.001
FEF25–75%0.2010.099–0.406<0.001
RV/TLC0.3010.141–0.6460.002
CA1997.1093.403–14.852<0.001
기관지확장증7.8783.825–16.226<0.001
AE4.3542.030–9.341<0.001
만성 비부비동염3.6471.757–7.5680.001

표 4: 후보 예측 변수의 단변량 로지스틱 회귀 분석. 결과는 95% 신뢰구간(CI) 및 해당 P-값이 포함된 오즈비(OR)로 제시됩니다. P < 0.1인 변수가 다변량 로지스틱 회귀 모델에 포함되도록 선정되었습니다.

가변β또는신뢰감시구간(95%)P-값
기관지확장증2.61713.6994.256–44.100<0.001
만성 비부비동염1.9877.2911.867–28.4670.004
BMI-1.7710.170.053–0.5470.003
FEF25–75%-2.3970.0910.027–0.307<0.001
RV/TLC-1.9410.1440.038–0.5410.004
25(OH)D-3.1790.0420.011–0.151<0.001

표 5: CT로 검출된 점액 플러그의 독립적인 위험 요인을 식별하는 단계적 다변량 로지스틱 회귀분석. 결과는 95% 신뢰구간(CI)과 P값이 포함된 오즈비(OR) 형태로 제시됩니다. P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

본 연구에서 입원 COPD 환자 사이에서 CT로 검출된 점액 플러그 형성의 유병률은 22.16%로, 이전 문헌에서 보고된 추정치와 일치하였다27. COPD에서 점액 플러그는 가속된 폐 기능 저하, 급성 악화 빈도 증가, 높은 사망 위험과 연관되어 임상적으로 유의합니다28. 그럼에도 불구하고, 위험군 환자를 식별하는 검증된 예측 도구는 이전에는 부족했습니다. 이 분석은 기관지 확장증, 만성 비부동염(CRS), BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC, 25(OH)D를 CT 검출 점액 플러그의 독립적 위험 요인으로 확인하였으며, 이들을 우수한 식별 성능으로 노모그램에 통합하였습니다.

기관지 확장증은 점액 플러그 형성과 가장 강한 독립적 연관성을 보였으며(OR = 13.70), 점액 제거 방해와 점액 정체 촉진에 기여하는 확립된 역할과 일치합니다. 이 결과들은 기관지 확장증과 COPD 겹침(BCO)을 작은 기도 폐색에 대한 감수성이 높은 독립된 임상 표현형으로 개념화하는 것을 지지한다29. 이전연구에서 기관지 확장증은 COPD 환자의 24.5%에서 방사선학적 검사로 발견되었으며, 병행 환자는 공기 포획과 기관지 주변 벽 비후를 포함한 더 광범위한 기도 침범을 보였습니다. CRS와 점액 막힘 위험의 독립적인 연관성은 상기도와 하부 기도 염증 과정이 기계적으로 연관되어 있다는 통합 기도 가설을 반영하는 것으로 보입니다. BMI와 관련해, 급성 COPD 악화로 입원한 환자 중 낮은 BMI를 가진 환자들은 가래 점액과 호중구 엘라스타제 수치가 상승하여, 특히 말기 질환에서 영양 결핍이 점액 과분비를 강화할 수 있음을 시사합니다.

FEF25–75%pred는 소규모 기도 폐색의 민감한 폐활 마커이며, 점액 마개 형성과 역상관관계는 CT 점액 폐막과 소기도호기량 감소를 연관시키는 발표된 증거와 일치합니다. 횡단면 연구에서는 COPD 환자에서 하내막 점액 점수, 폐 기능 지표, 건강 관련 삶의 질 사이에 유의한 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 500명 참가자를 대상으로 한 또 다른 연구에서는 CT 점액 폐막의 유병률이 22%였으며, 만성 폐쇄성 폐질환(GOLD) 단계 환자에서 더 높은 글로벌 이니셔티브 부담과 FEV1 및 FEF25–75% 수치가 낮아졌음을 보고했습니다; 특히, 초기 CT 점액 폐색 환자의 73%가 5년 후에도 점액 폐색을 유지했습니다. 추가 연구에서는 FEV1이 급성 COPD 악화(AECOPD) 입원 환자의 하윤 점액 점수를 독립적으로 예측한다는 것을 보여주었습니다(R2 = 0.348, F = 18.960, P < 0.001)31. RV/TLC 상승은 소기도 질환의 생리학적 결과인 가스 포획을 반영하며, 점액 막힘 발병 기전에서 동적 과팽창의 역할을 뒷받침합니다32.

비타민 D는 폐 면역 방어에서 중요한 역할을 하며, 여기에는 사이토카인 생성 조절, 대식세포 섭취 증진, 염증 반응 완화 등이 포함됩니다33. 이전 연구들은 낮은 혈청 25(OH)D 수치와 폐 기능 악화(COPD 중증도35) 사이의 연관성을 입증했습니다. MP 그룹에서 25(OH)D 수치가 유의미하게 낮다는 이 결과는 이 증거와 일치하며, 비타민 D 보충이 조정 가능한 중재 표적으로서 역할을 할 수 있음을 강조합니다. 비타민 D 결핍은 호흡기 세균 집락 증가(36,37), 세포 내 및 세포외 칼슘 항상성 변화로 인한 섬모 제거 저하, 호흡기 감염 취약성 증가와 관련이 있습니다. 경증에서 중등도 COPD 남성 환자의 사망률 증가가 혈청 25(OH)D 수치의 유의한 낮은 것과 연관되어 있음도 밝혀졌습니다 38,39.

BODE 지수(체질량 지수, 기류 폐쇄, 호흡곤란, 운동 능력)나 ADO 점수(나이, 호흡곤란, 기류 폐색)와 같은 기존의 COPD 예후 도구와 달리, 이 모델은 전신 임상 지표와 폐폐활량 측정(폐 기능 지수, FEV1, FVC, 파생 비율 포함)을 포함하여 악화 위험이나 사망과 같은 결과를 예측합니다. 이는 기존 위험 도구로는 다루지 않는 독립적인 임상적 함의를 가진 뚜렷한 병리학적 특징을 나타냅니다. 따라서 이 노모그램은 COPD 인구에서 기도 수준의 표현형 분석에 부가가치를 제공합니다. 추가 다기관 외부 검증을 통해 이 모델은 방사선 보고 플랫폼이나 전자 건강기록(EHR) 시스템에 통합되어 고위험 환자를 조기 점막 치료, 기도 제거 치료, 기관지경 중재 대상으로 표시할 수 있습니다.

이 연구는 또한 혈청학적, 기능적, 방사선학적, 임상 병력 등 여러 바이오마커 도메인을 하나의 예측 틀에 통합하는 것의 가치를 입증합니다. 동물 모델 약리학 연구는 테트란드린이 지다당류 유도 점액 과분비 모델40에서 과도한 MUC5AC 생성을 유의미하게 감소시키고 TNF-α, IL-6, IL-8, IL-17A의 발현을 억제하여 치료 경로 후보를 시사함. 코펜하겐 코호트의 인구 수준 증거는 폐 기능 장애, 만성 점액 과분비, 그리고 모든 원인 사망 및 COPD 특이적사망률 사이에 강한 연관성을 입증했으며, COPD 유전자 연구는 CT로 검출된 하강 폐색이 기류 제한, 삶의 질 저하, 폐기종 표현형과 상관관계를 보였음을 확인했다42.

결론적으로, 본 연구는 기관지 확장증, 만성 비부동염, BMI, FEF25–75% pred, RV/TLC, 혈청 25(OH)D를 COPD 환자에서 CT로 검출된 작은 기도 점액 플러그의 독립적인 위험 인자임을 확인하고, 높은 예측 정확도(AUC = 0.96), 강력한 보정, 입증된 임상적 유용성을 가진 검증된 노모그램을 제시합니다. 이 모델은 다양한 예측 변수 영역의 통합, 해석 가능한 그래픽 형식, 그리고 일상적으로 이용 가능한 임상 데이터에 대한 의존성으로 구별됩니다. 이는 개별적이고 데이터 기반의 의사결정을 지원하기 위해 향후 COPD 치료 워크플로우 및 EHR 시스템에 통합될 가능성을 제공합니다.

이 회고적 단일 센터 연구는 내재적 선택 편향에 노출되어 있으며, 비교적 작은 표본 크기(n = 212)가 하위 그룹 분석의 통계적 검정력을 제한합니다. 노모그램은 현재 독립적인 환자 집단과 영상 시스템 전반에 걸쳐 외부 검증이 부족하며, 이는 광범위한 임상 채택을 위한 중요한 전제 조건입니다. 이 연구는 단일 중국 3차 센터에서 수행되었으며, 다른 민족 집단이나 의료 환경에 대한 일반화 가능성은 조사가 필요합니다. 향후 연구에서는 전향적 다중심 검증을 추구하고, 무작위 숲이나 구배 부스트 같은 머신러닝 접근법을 고려하여 예측 성능을 향상시키고 특징 선택을 자동화하며, 점액 플러그 역학과 치료 반응을 시간에 따른 모니터링에 위한 모델의 종단적 예측 가치를 평가해야 합니다.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

저자들은 이 논문에서 보도된 연구에 영향을 미칠 수 있는 알려진 재정적 이해관계나 개인적 관계가 없다고 주장합니다. 또한 이 원고의 출판과 관련해 이해 상충이 없습니다. 연구는 윤리 기준에 따라 수행되었으며, 모든 저자는 저널의 요구사항에 따라 연구에 기여했습니다. 연구나 결과 해석에 편향될 수 있는 재정적 또는 비재정적 이해관계는 없습니다. 저 자들은 AI 기반 언어 도구(Grammarly와 Quilbot)가 원고의 문법과 표현을 개선하고 다듬는 데 사용되었음을 확인했습니다. 원고의 모든 부분은 저자들이 직접 직접 작성했으며, 논문을 다듬는 도구를 사용한 후에도 최종 결과물을 수동으로 검토했습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인하였습니다. 각자 작업의 정확성과 무결성에 대해 전적인 책임을 집니다.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 중국 선전 인민병원 선전 호흡기 질환 임상 연구소 LCYSSQ20220823091203007 연구소의 "기관지 확장증 치료 가능한 형질과 다양한 임상 표현형의 비교: 전향적 코호트 연구"의 지원을 받았습니다.

이 연구와 원고 집필에 기여해 주신 모든 분들께 진심으로 감사드립니다. 무엇보다도, 저는 지도교수님인 허 황에게 전 과정 내내 끊임없는 격려와 귀중한 조언, 통찰력 있는 조언을 주신 데 깊이 감사드립니다. 그의 전문성과 인내는 제 생각을 명확히 하고 이 작업의 질을 향상시키는 데 큰 도움이 되었습니다. 또한 중국 광둥성 선전의 선전대학교 제1부속병원(선전 제2인민병원) 폐중환자의학과 동료들, 특히 옌장, 지양 등 여러 분들께도 감사드립니다. 그들은 실험 장비 공유, 기술 조언, 생산적인 토론 참여 등 필수적인 지원을 제공해 주었습니다. 그들의 기여는 제 연구에 크게 도움을 주었습니다. 또한, "기관지확장증의 치료 가능한 형질과 다양한 임상 표현형의 비교: 전향적 코호트 연구"에 재정적 지원에 감사드립니다. 이 연구가 없었다면 불가능했을 것입니다. 마지막으로, 연구와 글쓰기 동안 변함없는 지지와 이해를 주신 가족과 친구들에게 감사드립니다. 그들의 사랑과 격려 덕분에 어려움을 극복하고 이 일을 완수할 수 있는 힘을 얻었습니다.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
HRCT 스캔
 		선전<> 두 번째 인민병원<<> 인민> 병원COPD 환자의 작은 기도 점액 폐색 진단에 사용됩니다
SPSS 25.0 소프트웨어1BM데이터 분석에 사용되는 통계 소프트웨어로, t-검정과 로지스틱 회귀를 포함합니다.
R 소프트웨어 (패키지: mms, mstate 등)

 		R 통계 컴퓨팅 재단통계 분석 및 모델 검증, C-지수 계산을 포함해 사용됩니다.
전자 의료 기록 시스템< br/> 기록 시스템선전<> 두 번째 인민병원임상 및 실험실 변수, 환자 병력 및 진단 매개변수 데이터 출처.
로지스틱 회귀
방정식
 		커스텀
(SPSS와 R을 통해 적용됨
)		COPD 환자의 작은 기도 점액
폐쇄와 관련된 독립적인 위험 요인을 선별하는 데 사용됨.

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Fazleen, A., Wilkinson, T. Early COPD: current evidence for diagnosis and management. Ther. Adv. Respir. Dis. 14, 1753466620942128(2020).
  2. Eapen, M. S., et al. Profiling cellular and inflammatory changes in the airway wall of mild to moderate COPD. Respirology. 22, 1125-1132 (2017).
  3. Bu, T., Wang, L. F., Yin, Y. Q. How do innate immune cells contribute to airway remodeling in COPD progression? Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 15, 107-116 (2020).
  4. Ladjemi, M. Z., et al. Increased IgA expression in lung lymphoid follicles in severe COPD. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 199, 592-602 (2019).
  5. Blackburn, J. B., et al. Secretory cells are the primary source of pIgR in small airways. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 67, 334-345 (2022).
  6. Polosukhin, V. V., et al. Secretory IgA deficiency in individual small airways is associated with persistent inflammation and remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 195, 1010-1021 (2017).
  7. Zakarya, R., et al. BET proteins are associated with the induction of small airway fibrosis in COPD. Thorax. 76, 647-655 (2021).
  8. Mahmood, M. Q., et al. Transforming growth factor (TGF)β1 and Smad signalling pathways: a likely key to EMT-associated COPD pathogenesis. Respirology. 22, 974-985 (2017).
  9. Balázs, A., Mall, M. A. Mucus obstruction and inflammation in early cystic fibrosis lung disease: emerging role of the IL-1 signaling pathway. Pediatr. Pulmonol. 54, S5-S12 (2019).
  10. Radicioni, G., et al. Airway mucin MUC5AC and MUC5B concentrations and the initiation and progression of COPD: an analysis of the SPIROMICS cohort. Lancet Respir. Med. 9, 1241-1254 (2021).
  11. Ghosh, A., Boucher, R. C., Tarran, R. Airway hydration and COPD. Cell. Mol. Life Sci. 72, 3637-3652 (2015).
  12. Dunican, E. M., Watchorn, D. C., Fahy, J. V. Autopsy and imaging studies of mucus in asthma: lessons learned about disease mechanisms and the role of mucus in airflow obstruction. Ann. Am. Thorac. Soc. 15, S184-S191 (2018).
  13. Thornton, D. J., Rousseau, K., McGuckin, M. A. Structure and function of the polymeric mucins in airways mucus. Annu. Rev. Physiol. 70, 459-486 (2008).
  14. Mall, M. A., Danahay, H., Boucher, R. C. Emerging concepts and therapies for mucoobstructive lung disease. Ann. Am. Thorac. Soc. 15, S216-S226 (2018).
  15. Hogg, J. C., et al. Survival after lung volume reduction in COPD: insights from small airway pathology. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 176, 454-459 (2007).
  16. Jacobson, P. K., Lind, L., Persson, H. L. The exacerbation of COPD: which symptom is most important to monitor? Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 18, 1533-1541 (2023).
  17. Inoue, D., et al. Mechanisms of mucin production by rhinovirus infection in cultured human airway epithelial cells. Respir. Physiol. Neurobiol. 154, 484-499 (2006).
  18. Jing, Y., et al. NOTCH3 contributes to rhinovirus-induced goblet cell hyperplasia in COPD airway epithelial cells. Thorax. 74, 18-32 (2019).
  19. Lillehoj, E. P., et al. Neuraminidase 1-mediated desialylation of the mucin 1 ectodomain releases a decoy receptor protecting against Pseudomonas aeruginosa lung infection. J. Biol. Chem. 294, 662-678 (2019).
  20. Kato, K., et al. Membrane-tethered MUC1 mucin counter-regulates the phagocytic activity of macrophages. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 54, 515-523 (2016).
  21. Hogg, J. C. Pathophysiology of airflow limitation in COPD. Lancet. 364, 709-721 (2004).
  22. Lin, V. Y., et al. Excess mucus viscosity and airway dehydration impact COPD airway clearance. Eur. Respir. J. 55, 1900419(2020).
  23. Dunican, E. M., et al. Mucus plugs in patients with asthma linked to eosinophilia and airflow obstruction. J. Clin. Invest. 128, 997-1009 (2018).
  24. Dunican, E. M., et al. Mucus plugs and emphysema in the pathophysiology of airflow obstruction and hypoxemia in smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 203, 957-968 (2021).
  25. Kun, J., et al. Reduced serum 25(OH)D is closely related to bronchial mucus plug formation in children with mycoplasma pneumonia: a prospective cohort study. Front. Public Health. 11, 1099683(2023).
  26. Kodaka, N., et al. Effectiveness of mucus plug removal by bronchoscopy for high-attenuation mucus with allergic bronchopulmonary mycosis. Allergol. Int. 71, 150-152 (2022).
  27. Okajima, Y., et al. Luminal plugging on chest CT scan: association with lung function, quality of life, and COPD clinical phenotypes. Chest. 158, 121-130 (2020).
  28. Rogliani, P., Calzetta, L. Impact of airway-occluding mucus plugs on mortality in COPD according to disease severity: a subset analysis from COPDGene. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 20, 831-840 (2025).
  29. da Silva, S. M. D., et al. Bronchiectasis associated with severe COPD: clinical, functional, microbiological and tomographic features. Lung India. 39, 502-509 (2022).
  30. Polosukhin, V. V., et al. Small airway determinants of airflow limitation in COPD. Thorax. 76, 1079-1088 (2021).
  31. Yang, C., et al. Correlation of luminal mucus score in large airways with lung function and quality of life in severe acute exacerbation of COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 16, 1449-1459 (2021).
  32. Yasuo, M., et al. Differences between central airway obstruction and COPD detected with the forced oscillation technique. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 15, 1425-1434 (2020).
  33. Islam, S., et al. Association of serum vitamin D (25OHD) level with acute exacerbation of COPD. Mymensingh Med. J. 28, 441-448 (2019).
  34. Ghosh, A. J., et al. Vitamin D deficiency is associated with respiratory symptoms and airway wall thickening in smokers with and without COPD: a prospective cohort study. BMC Pulm. Med. 20, 141(2020).
  35. Kurian, N., et al. Dual role for a MEK inhibitor as a modulator of inflammation and host defense in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 14, 2611-2624 (2019).
  36. Jiang, J. J., et al. TLR3 inhibitor and tyrosine kinase inhibitor attenuate cigarette smoke/poly I:C-induced airway inflammation and remodeling via the EGFR/TLR3/MAPK pathway. Eur. J. Pharmacol. 890, 173654(2021).
  37. Liu, W., et al. Chinese patent medicine for COPD based on tonifying Qi, promoting blood circulation, and resolving phlegm: a systematic review of RCTs. J. Tradit. Chin. Med. 35, 1-10 (2015).
  38. Jorde, I., et al. Association of serum vitamin D levels with disease severity, systemic inflammation, lung function loss, and exacerbations in COPD patients. J. Thorac. Dis. 13, 3597-3609 (2021).
  39. Wannamethee, S. G., et al. Vitamin D deficiency, impaired lung function, and total and respiratory mortality in older men: The British Regional Heart Study. BMJ Open. 11, e040650(2021).
  40. Liu, W., Zhang, X., Mao, B., Jiang, H. Systems pharmacology-based study of Tanreqing injection in airway mucus hypersecretion. J. Ethnopharmacol. 249, 112425(2020).
  41. Lange, P., et al. Relation of ventilatory impairment and chronic mucus hypersecretion to mortality from obstructive lung disease and from all causes. Thorax. 45, 579-585 (1990).
  42. Wu, Z., Wang, D., Tang, C. A novel nomogram for predicting the risk of coronary atherosclerosis in patients with gastroesophageal reflux disease. Arab J. Gastroenterol. 26, 176-184 (2025).

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