치료 저항성 우울증을 위한 로봇 유도 fMRI 유도 맞춤형 경두개 자기 자극 치료

요약

이 프로토콜은 치료 저항성 우울증을 위한 로봇 유도 fMRI 유도 맞춤형 경두개 자기 자극 치료의 워크플로우를 설명합니다. 이 프로토콜을 이용한 임상 구현은 가능하며, 오픈 라벨 결과도 이 접근법의 실제 효과성을 뒷받침합니다.

초록

치료 저항성 우울증에 대한 경두개자기 자극(TMS) 치료의 결과를 개선하려면 배외측 전두두엽 피질(DLPFC)을 개인화하고 정확한 용량 전달을 제공함으로써 달성할 수 있습니다. 우리는 최근 치료 저항성 우울증에서 로봇 이식 기능적 자기공명영상(fMRI) 유도 맞춤형 TMS 치료를 이용한 오픈 라벨 연구의 초기 임상 결과를 보고했습니다. 여기서는 치료 저항성 우울증에 대한 맞춤형 TMS 임상 적용에 사용되는 프로토콜을 설명합니다. 이 프로토콜은 2021년 11월부터 임상적으로 시행되고 있습니다. 치료 저항성 우울증 환자들은 TMS 치료를 평가하고 동의받습니다. 자격이 있는 환자는 해부학적 MRI와 15분 동안 눈을 뜨고 휴식 상태 MRI를 받습니다. 해부학적 및 기능적 데이터는 클라우드 기반 플랫폼에 업로드되어 기존 방법을 통해 좌측 배외측 전전두엽 피질(DLPFC) 내에서 최적의 TMS 표적을 계산합니다. 이 처리 파이프라인의 결과물은 하하대상피질(SGC)과 DLPFC의 fMRI 신호 간에 가장 강한 반상관관계를 특징으로 하는 뇌 클러스터를 식별합니다. TMS 표적은 개별 해부학(예: 회) 위치와 표적 피질 군집의 크기를 바탕으로 정밀하게 정밀화됩니다. 표적의 두피 진입점은 신경내비게이션 소프트웨어를 통해 계산됩니다. 뉴로내비게이션은 로봇 팔에 장착된 TMS 코일을 안내하는 데 사용되어, 세션 내외에서 정밀하고 일관된 자극을 가능하게 합니다. 환자는 4-6주 동안 매일 TMS 세션을 수행하며, 휴식 운동 역치 120%에서 간헐적 시타 폭발 자극을 사용합니다. 증상 반응은 치료 종료 후 2주 후에 평가됩니다. 이 프로토콜은 치료 저항성 우울증을 위한 로봇 제공 fMRI 유도 맞춤형 TMS에 필요한 자원과 워크플로우를 보여줍니다.

서론

TMS는 치료 저항성 우울증에 적응된 생물학적 치료법입니다. 2007년 첫 임상시험 이^{후, 다양한} 코일, 자극 파형, 세션당 자극 펄스 수, 치료당 세션 수 및 속도, 자극 강도, 뇌 표적 방법 등 다양한 TMS 프로토콜의 반복이 존재해 왔습니다. 이러한 치료적 반복은 초기¹차와 최근 TMS 임상시험 2,3,4,5에서 반응률과 관해율 차이에 기여합니다. 이 차이를 설명할 수 있는 또 다른 요인은 뇌 표적화 방법에 특화된 것으로, 표적의 정확성과 정밀성입니다. 기존 TMS 표적은 두피 기반 휴리스틱에 의존하지만, 최근 증거는 치료 결과가 배외측 전전두엽 피질(DLPFC) 자극 부위와 하대상피질(SGC) 사이의 안정 상태 기능적 연결성(RSFC)과 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 이 가설은 2012/13년에 처음 제안^{되었으며, 이후} 최적의 연결성 기반 표^{적이 개인마다} 다를 수 있다는 개념이 제기되었습니다. 7. 2021년, 우리 팀은 밀리미터^{정밀도 8}로 재현 가능한 연결성 기반 표적을 결정할 수 있는 계산 방법론을 개발했습니다. 2021년 후향 연구에서는 최적 연결성 기반 표적과의 근접성이 더 나은 치료 결과와 연관됨을 처음으로 입증했습니다.^9; 이 발견은 이후^{재현되었습니다}. 최근 우울증^{환자, 특히} 동반 질환이 적은 환자에서 맞춤형 표적화로 우수한 임상 결과를 입증한 최초의 전향적 오픈 라벨 임상시험을 발표했습니다. 특히, 이 임상시험에서 기존 TMS 치료와 비교한 유일한 차이점은 로봇 팔을 이용해 전달된 개인화된 연결성 기반 타겟팅을 사용했다는 점입니다. 다른 TMS 프로토콜^12,13도 유사한 임상 효능의 일부를 관련 표적 방법론에서 도출할 수 있습니다.

이 프로토콜 연구에서는 임상 및 연구 환경에서 로봇 제공 fMRI 유도 맞춤형 TMS 치료를 임상 및 연구 환경에서 재현하기 위해 필요한 임상, 신경영상, 소프트웨어 워크플로우를 보고할 것입니다. 저희는 이 프로토콜을 사용해 본 경험을 바탕으로 실제 결과와 실행 가능성에 대해 언급할 예정입니다. 마지막으로, 이 프로토콜이 용량 및 투여 속도를 조정하는 등 다른 치료법 반복을 어떻게 지원할 수 있는지, 우울증 이상의 치료 적응증에 대한 잠재적 이점에 대해 설명할 것입니다.

프로토콜

연구 절차는 현지 인간 연구 윤리 위원회(Uniting Care, 브리즈번, 호주)의 승인을 받았으며, 참가자들은 동의를 제공했습니다. 이 프로토콜에 기술된 소프트웨어는 치료용품 관리국(Therapeutic Goods Administration)으로부터 승인을 받았습니다. 신경영상 데이터 처리는 국가 데이터 프라이버시 기준을 준수하여 클라우드 컴퓨팅 서비스( 재료표 참조)에서 수행되었습니다. 이 프로토콜은 2021년 11월부터 사용되고 있습니다.

1. 치료 전 평가 및 신경영상

1. 금속 보형물이나 기기, 폐소공포증, 임신 환자를 식별하세요. 이러한 임상 특징들은 MRI에서 안전 제외 기준을 충족하며 이미지 품질(예: 금속 인공물, 움직임 인공물)에 영향을 줄 수 있습니다.
2. 몽고메리-애스버그 우울증 평가 척도(MADRS), ¹⁴ 해밀턴 불안 척도(HAM-A), ¹⁵ 및 병원 불안 우울증 척도(HADS)를 사용하여 치료 전 증상의 심각도를 완전히 파악했습니다. ¹⁶ 정신과적 동반 질환이 없는 MDD 진단(그룹 1, RCT 허용), MDD와 정신 질환 동반 질환(그룹 2, 자연주의), 신경학적 동반 MDD(그룹 3), 양극성 우울증(역시 그룹 3)에 따라 환자를 하위 그룹으로 배정하는데, 이는 Sforzini 등에서 설명한 예후 분류와 유사^하다.
3. 혈액 산소 농도 의존(BOLD) 영상 소프트웨어 라이선스를 보유한 영상 센터에서 환자를 스캔하세요. 3 테슬라(3T) 장세기 MRI와 64채널 코일(재료표 참조)에서 T1 가중 이미지, 15분 눈 감시 시퀀스, 그리고 두 개의 역위상 인코딩 스핀-에코 장 맵을 획득합니다.
   참고: 주요 제조사의 3T MRI 기기를 사용할 수 있습니다. 전체 신경영상 프로토콜 획득은 보충 파일 1에 설명되어 있습니다.

2. 신경영상 전처리 및 안정 상태 기능 연결 분석

1. dcm2niix 소프트웨어( 재료표 참조)를 사용하여 환자의 MRI DICOM 파일을 NIFTI 형식으로 변환하면, BIDS 준수 JSON 파일 및 폴더 구조도 생성됩니다(BIDS 준수 JSON 형식 생성은 Li et ^al.18에 설명됨).
2. fMRIprep에서 명령줄 인수를 실행하세요(재료표 참조). 이를 통해 전처리 워크플로우를 시작하세요(fMRIprep 작업 은 Esteban 등¹⁹ 편에 설명되어 있고, 전체 전처리 단계는 보조 파일 2에 설명되어 있습니다).
   참고: 전처리는 클라우드 기반 연산에서 이루어지지만, 고성능 클러스터도 사용할 수 있습니다.
3. RSFC 분석을 시작하려면 Human Connectome^{Project 20}에서 획득한 2000건의 스캔을 기반으로 한 템플릿인 SGC 시드맵을 사용하여 SGC 타임시리즈를 생성합니다. 이는 SGC 시드맵에 개별 환자의 안정 상태 fMRI 데이터를 곱하여 SGC 시계열을 도출함으로써 수행합니다(RSFC 분석 단계는 Cash 등³에 설명됨).
4. DLPFC 내 각 복셀의 시계열과 SGC의 시계열 간의 상관관계를 계산합니다. DLPFC에 상위 -0.001%부터 상위 -0.2%까지 임계값을 적용하여 SGC와 가장 역상관관계가 있는 군집 복셀만 식별하고 유지합니다. 가장 큰 DLPFC 클러스터의 중심(즉, 최대 상관성 반대 지점)에서 x, y, z 좌표 내 목표 사이트 복셀을 계산합니다(DLPFC 타겟팅 단계는 Cash 등³에 설명됨).
5. 왼쪽 DLPFC의 반상관 클러스터(반상관 클러스터)에 위치한 표준 공간 뇌 좌표를 x, y, z 형식으로 식별합니다. NIFTI 형식으로 생성된 표준 공간 DFLPC-SGC 기능 연결 지도를 얻으세요. 표준 공간 뇌 좌표(x = -36, y = -26, z = 66)를 정의하여 오른쪽 외전근의 브레비스 운동 영역(M1)에 해당하며, 이를 통해 안정 운동 역치(RMT) 검사 대상을 근사적으로 추정합니다.
6. 초기 전처리 파이프라인에서 생성된 변환을 사용하여 DLPFC와 M1 좌표를 왜곡하고, DLPFC-SGC 기능 연결성을 표준 공간(MNI152NLin6Asym)에서 환자의 본래 공간으로 매핑합니다. (원래의 공간으로 왜곡하는 방법에 대한 지침은 보충 파일 2 참조).
7. TMS를 수행하는 정신과 의사에게 DLPFC와 M1의 원래의 우주 뇌 좌표(x, y, z 형식, RAS 방향 사용)와 DLPFC-SGC 기능 연결 지도를 제공하세요.

3. 신경항법 준비

1. 뉴로내비게이션 소프트웨어의 메뉴 바(재료표 참조)를 사용해 새 세션 > 파일을 클릭해 환자의 고유 T1w 이미지가 저장된 위치로 이동합니다. 세션 폴더를 만들고 T1w 이미지의 저장 형식에 따라 DICOM(.dcm) 또는 nifti(.nii) 중 하나를 선택하세요.
   참고: 어떤 뉴로내비게이션 소프트웨어도 사용할 수 있으나, TMS 워크플로우에서 사용되는 다른 하드웨어와의 호환성을 반드시 사용자 매뉴얼을 참고하여 확인해야 합니다.
2. 두피와 뇌의 표면 임계값을 조정하고, 메뉴 바의 다음 소프트웨어 옵션을 사용해 T1w 이미지에 해부학적 랜드마크를 미리 정의하세요.
   1. 두피 표면 임계값을 조절하여 '두피 임계값 조정' 옵션을 사용해 팽창 또는 하강하세요. 두피 표면 정의에서 경막외 공간이나 두피 과잉 팽창을 최소화하세요.
   2. 뇌 분절 옵션을 사용하여 뇌 조직(예: 백질, 회색질)과 비뇌 조직(예: 경막, 두개골)을 분리하여 뇌 표면을 정의합니다. 이 작업을 하려면 '큰 백질 경로 '를 선택하고 계산 버튼을 클릭하면 소프트웨어가 뇌 및 비뇌 조직의 상대 대비 값을 결정할 수 있습니다. 정의된 뇌 표면이 회색질 표면과 적절히 일치하는지 확인하세요.
   3. 환자 등록 옵션을 사용하여 해부학적 랜드마크를 미리 정의하세요. 환자의 네이션 스페이스 T1w 이미지에 비, 오른쪽 트라거스, 왼쪽 트라거스를 표시하여 4.3단계에서 설명한 실제 두피 랜드마크와 공동 등록을 준비합니다.
3. 메뉴 바에 있는 계획 옵션을 사용해 네이티브 스페이스 DLPFC 목표와 M1을 RAS 방향으로 x, y, z 좌표로 입력하세요.
4. 만약 DLPFC 표적이 구랑 안에 위치하면 가장 가까운 회로 재배치하세요. 재배치로 생성된 새로운 뇌 좌표가 여전히 선택한 반상관 클러스터 내에 있는지 MRI 시각화 소프트웨어에서 확인해 확인하세요. 이를 위해 원래의 공간 DLPFC-SGC 기능 연결 지도를 환자의 원래의 공간 T1w 이미지에 겹쳐 놓고, 재배치된 뇌 표적의 좌표를 입력합니다.
   참고: 어떤 MRI 시각화 소프트웨어든 사용할 수 있습니다.
5. 필요하다면 M1 좌표를 전중심회에 재배치하세요.
6. 두피에 위치한 TMS 코일의 수직 진입점을 DLPFC와 M1 좌표에 대해 계산합니다. 진입 지점을 계산할 때 TMS 코일의 접근 각도가 헤드 왼쪽에 대해 45°로 프로그래밍되도록 하세요.
7. 통제 구역의 진입/목표 옵션에 5x5mm 간격으로 6x4 진입/표적 격자(즉, M1 격자)를 겹쳐 휴식 운동 임계값(RMT) 시험을 위한 추가 표적을 만듭니다.

4. 로봇 팔 작업 흐름 준비

1. 환자를 목 받침대가 있는 전동 치료 의자에 앉히세요. 환자가 다리를 편안하게 들어 올리고 목 받침대가 머리와 목을 적절히 지지하도록 하세요.
   참고: 코일 위치에 비해 머리 위치를 최대한 잘 맞추기 위해서는 여러 축의 움직임을 수용할 수 있는 의자를 갖추는 것이 좋습니다.
2. 환자의 오른쪽 이마에 머리띠나 양면 테이프를 사용해 환자 참조 추적기(반사 구체가 포함된 기준 표시)를 고정하세요. 모터 휠체어를 이용해 환자의 머리를 신경내비게이션 카메라 시야에 위치시킵니다.
   참고: 어떤 뉴로내비게이션 카메라도 사용할 수 있으나, TMS 워크플로우에서 사용되는 다른 소프트웨어/하드웨어와의 호환성을 반드시 사용자 매뉴얼을 참고하여 확인해야 합니다.
3. 메뉴 바의 환자 등록 옵션으로 돌아가 환자의 해부학적 랜드마크와 두피 표면을 T1w 이미지의 미리 정의된 해부학적 랜드마크와 두피 표면에 동일 등록하세요. 포인터(반사되는 구체가 포함된 손에 든 피듀셜 마커)를 환자의 실제 두피 랜드마크에 닿은 후, 발/손 스위치의 초록색 버튼을 눌러 이를 획득합니다.
4. 포인터를 두피에 대고 환자의 두피를 부드럽게 쓰다듬으면, 발/손 스위치의 초록색 버튼을 누르면서 300개의 두피 랜드마크를 파악합니다.
   참고: 공동 등록 후 세션 중 환자 참조 추적기가 이동할 경우, 4.3 및 4.4 단계를 반복해야 합니다.
5. 환자 등록 절차 종료 시 실제 및 미리 정의된 해부학적 랜드마크와 두피 표면의 공간적 정렬 정확도를 점검하며, 이는 평균평균근(RMS) 밀리미터 단위로 보고됩니다. RMS 값이 3 mm 미만이어야 합니다; 그렇지 않으면 4.3단계와 4.4단계를 반복하여 달성하세요.
6. 환자를 모터 휠체어에 다시 위치시켜 환자 참조 추적기가 신경항법 카메라의 시야에 이상적인 거리와 각도에 맞도록 합니다. 신경항법 카메라의 시야가 코봇( 재료표 참조) 기준점(코봇의 앞-좌-우에 위치한 반사 구체가 포함된 고정 기준 표시) 중 하나를 볼 수 있는지 확인하세요. 메뉴 바에서 추적 시스템 확인 옵션을 선택하여 시야를 확인하세요.
7. 제어 영역의 코봇 옵션에서 수동 모드를 활성화하여 코일에 장착된 로봇 팔(재료 표 참조)을 작업 공간으로 수동으로 이동시키세요(코일을 고정하는 공구 홀더의 초록색 불빛과 뉴로내비게이션 소프트웨어에서 시각화된 녹색 돔으로 표시됨). 뉴로내비게이션 소프트웨어의 제어 영역에 있는 코봇 옵션 패널의 '주차 위치로 이동 ' 버튼을 클릭하여 코일을 중립 위치로 이동시키세요.
8. 코봇을 수동으로 위치시키거나 모터 휠체어 위치를 조정하여 코일이 환자 머리 바로 위에 위치하도록 하여 몇 센티미터 간격을 유지하세요.
9. 신경내비게이션 소프트웨어의 제어 영역에 있는 코봇 옵션에 위치한 코일의 힘 센서 기능을 보정하면, 네 개의 압력 표시등이 켜진 센서 팝업 창이 작동합니다. 코일에 손가락을 올리고 점차 압력을 높였다가 줄여가면서 네 개의 압력 표시등이 순서대로 켜졌다 꺼지게 합니다.

5. 휴식 시 운동 역치 검사

1. TMS 첫 세션에서 RMT 테스트를 수행하세요. TMS 기계 뒤쪽에 위치한 MEP 모니터(재료표 참조)에 연결된 세 개의 전극을 오른쪽 외전근 단측 복측 길이를 따라 배치합니다. TMS 기기에서 MEP 프로토콜을 선택하고 감도를 200uV/div로 설정한 후 리콜 옵션을 선택한 후 타이밍 옵션을 선택해 MEP 인터페이스를 불러오세요.
2. 코일에 장착된 로봇 팔에 그리드 내 첫 번째 M1 목표물로 이동하라고 지시하세요. 컨트롤 영역으로 가서 진입/타겟 옵션 패널에서 M1 타겟 을 선택한 후, 코봇 옵션 패널에서 코일 정렬 버튼을 눌러 코일을 환자의 두피에 위치시키세요.
3. 신경내비게이션 소프트웨어의 제어 영역에서 자극기 옵션을 선택하고 진폭 옵션에서 초기 자극 강도를 40%로 설정하세요. 단일 펄스 버튼을 클릭하면 M1 격자 내 각 목표물에 순차적으로 이동하는 펄스를 전달합니다. RMT 검사 시 환자의 손과 팔이 휴식 상태인지 확인하세요.
4. MEP(근전도 >50 mV)나 엄지 굴곡을 관찰하기 위해 자극 강도를 증가시키세요. 가장 강한 유도 MEP(TMS 기계 화면과 신경내비게이션 소프트웨어의 자극 마커 패널에서 확인됨)와 정신과 의사가 육안으로 관찰한 오른쪽 엄지/손가락/손목 굴곡 진폭이 가장 큰 것을 관찰하여 RMT 검사에 최적의 M1 목표를 나타냅니다.
5. 진입/목표 패널에서 최적의 M1 타겟 을 선택한 후, 코봇 옵션 패널에서 코 일 정렬 버튼을 클릭하여 코일을 환자의 두피에 위치시키세요. 이 목표물에 대한 단일 펄스의 자극 강도를 일정 간격으로 증가하거나 감소시켜 RMT를 결정할 때까지 계속합니다. 최소 MEP 임계값(>EMG 기준 50 mV)을 가진 10가지 움직임 중 5가지를 유도하는 데 필요한 최소 자극 강도를 찾아 RMT를 결정합니다.

6. 개인화된 DLPFC 표적에 자극을 전달하기

1. 환자에게 눈을 감고 긴장을 풀며 어떤 생각에도 집중하지 않도록 지시하세요. 이렇게 하면 fMRI와 TMS 세션 모두에서 뇌 상태(및 최적의 TMS 좌표)가 유사하게 유지되도록 합니다.^{21, 22}.
2. 코일에 장착된 로봇 팔을 DLPFC 목표물로 이동하도록 지시하세요. 제어 영역으로 가서 진입/목표 옵션 패널에서 DLPFC 타겟 을 선택한 후, 코봇 옵션 패널에서 코 일 정렬 버튼을 눌러 코일을 환자의 두피에 위치시키면 됩니다.
3. TMS 기계의 메뉴 옵션에서 프로그래밍된 3분 간헐적 쎄타 폭발 자극(iTBS) 프로토콜을 선택하세요. 리콜 버튼을 선택한 후 타이밍 버튼을 눌러 TMS 기계를 3분 iTBS 프로토콜로 프라이밍하세요.
4. 컨트롤 영역에서 자극기 옵션을 선택하세요. 첫 세션에서는 자극 강도를 80% RMT, 두 번째 세션에서는 100% RMT, 이후 각 세션에서는 120% RMT로 설정하세요. 자극기 옵션에서 '기차 시작/정지 기차' 버튼을 클릭하면 반복되는 TMS 펄스 전체 열차를 전달할 수 있습니다.
5. 왼쪽 DLPFC 자극을 평일 최대 20-30회 세션(즉, 4-6주 동안) 매일 시행합니다.

7. 치료 후 평가

1. 마지막 TMS 세션 완료 후 최대 2주까지 환자의 치료 반응을 평가합니다. 1.2단계와 동일한 표준화된 임상의와 환자 평가 척도를 완료하세요.
2. 치료 반응을 치료 전 MADRS 및 HAM-A 점수와 비교해 증상 감소가 50% 이상으로 정의됩니다. 완화 반응을 치료 후 평가에서 MADRS ≤점수 10점, HAM-A ≤점수 7점으로 정의하세요¹.
3. 치료 전, TMS 중(주간 간격), 치료 후 HADS 점수를 검토하여 치료 전반에 걸친 증상 반응 추세를 평가합니다.

결과

우리는 최근 Hearne 등¹¹편에 보고된 이 프로토콜을 사용한 오픈 라벨 연구 결과를 발표했습니다. 이 연구는 전체 반응률 52%, 관해율 33%를 보여주었습니다 (N = 61; 그림 1). 이 결과는 최근 오픈 라벨 연구(반응률 31%, 관해율 23%)²³ 및 임상시험 결과 메타분석(45% 반응률, 22% 관^해율)보다 수치적으로 우수했으며, 이들 연구에서는 표준 표적 지정 방법과 표준화된 임상가 평가 척도를 사용했습니다. 선험 적 하위 그룹(1.2단계 참조)은 뚜렷한 반응률과 관해율 프로필을 보여, 동반 질환과 양극성 우울증이 낮은 치료 반응성과 관련이 있음을 나타냅니다. 치료 전 SGC-DLPFC의 그룹 평균(N=61) 기능적 연결성은 -0.25였습니다. TMS 전후 fMRI를 받은 환자 일부(n = 28)를 사용하면, 왼쪽 DLPFC와 오른쪽 SGC 사이에서 반상관 RSFC(음성 RSFC가 0에 가까워짐)가 특이적으로 감소한 것으로 나타났습니다(그림 2B, 양측 쌍 t검사: Mdiff = −0.10, t(26) = 4.34, d = 0.63, p < 0.001). 마지막으로, SGC의 저주파 변동 분량(fALFF)을 사용하여 지역 뇌 활동의 가능한 변화를 평가했습니다. SGC에서 그룹 평균 fALFF는 치료 전(0.19)에서 치료 후(0.18)로 감소했다(t(26)=2.18, d=0.34, p=.039, 교정되지 않음). 이 감소는 우울증 심각도 변화(MADRS 점수)와 약한 상관관계를 보입니다.

그림 1: 개인 맞춤형 TMS 임상 결과. (A) 치료 전후 평균 몽고메리-오스버그 우울증 평가 척도(MADRS) 점수를 선험 하위 그룹(G1: RCT 유사, G2: 자연주의, G3: 양극성 및 신경학적 동반 질환)과 함께 95% 신뢰구간을 왼쪽에 시각화하였다. 각 선험 하위 그룹과 전체 코호트(전체)에서 임상 반응(즉, 증상 50% 감소)과 완화(증상 점수 ≤ 10점)를 달성한 환자의 비율은 오른쪽에 시각화되어 있습니다. (B) 95% 신뢰구간을 포함한 사전 하위 그룹별 치료 전후 평균 해밀턴 불안 평가 척도(HAMA-A) 점수가 왼쪽에 표시되어 있습니다. 각 사전 하위 그룹과 전체 코호트(전체)에서 임상 반응(즉, 증상 50% 감소)과 관해(증상 점수 ≤ 7)를 달성한 환자 비율은 오른쪽에 시각화되어 있습니다. (C) 병원 불안 및 우울증 척도의 변화 - 각 선험 하위 그룹별 우울증(HADS-D) 점수. (D) 병원 불안 및 우울 척도의 변화 - 각 선험 하위 그룹별 불안 점수(HADS-A) 점수. 이 수치는¹¹에서 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

그림 2: 각 환자별 개인 TMS 자극 표적, 그룹 평균 치료 전후 기능적 연결성 변화 . (A) 각 환자별 좌측 배측 전전두엽 피질(DLPFC) 자극 목표(N=61)는 치료 전후 몽고메리-오스베리 우울증 평가 척도(MADRS) 점수 감소 비율로 색상 구분됨. (B) 치료 후 fMRI(N=28)를 수행한 환자 하위 그룹에서 DLPFC의 개인 자극 부위와 하대상종질(SGC) 간 그룹 평균 95% 신뢰구간 변화가 왼쪽에 시각화됨. 비교를 위해, DLPFC에서의 개인 맞춤형 자극과 다른 모든 뇌 영역(글로벌 영역) 간 그룹 평균 RSFC 변화를 오른쪽에 시각화하였다. 이 수치는¹¹에서 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보시려면 여기를 클릭해 주세요.

보조 파일 1: 신경영상 프로토콜. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭해 주세요.

보조 파일 2: 표준 공간에서 네이티브 공간으로의 신경영상 전처리, 잡음 제거 및 왜곡. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭해 주세요.

토론

이 프로토콜은 신경내비게이션 및 로봇 전달 코일 장치를 사용하여 치료 저항성 우울증 환자를 위한 fMRI 맞춤형 TMS 표적화에 대한 고수준 요약을 제공합니다. 이 프로토콜의 핵심 단계는 다양한 MRI, 소프트웨어, 신경내비게이션 의존성을 이해해야 하며, 이를 통해 RSFC 표적 지정이 제공하는 정확도를 임상에서 정확히 전달할 수 있습니다. 첫째, 이 프로토콜은 BOLD 이미지를 획득하기 위해 소프트웨어 라이선스가 있는 방사선 촬영 서비스에 접근해야 합니다. 중요하게도, Cash 등8에서 설명한 바와 같이 SGC에서 RSFC를 분석할 때 적절한 SNR을 위해서는 ~2mm 등방성 복셀 해상도의 휴지 상태 BOLD 획득이 최소 15분이 권장^된다. RSFC 분석을 위한 fMRI 데이터의 후속 준비는 공개된 표준화된 전처리 소프트웨어 패키지를 사용하여 가능하며(상업적 목적의 사용 시 임시 허가가 필요합니다). fMRI 데이터가 전처리되면, RSFC 분석은 표준 뇌 공간에서 오른쪽 SGC에서 가중 시계열을 추출하고, 이를 왼쪽 DLPFC의 시계열과 상관시켜 기능적 연결성 지도를 생성합니다. 이 지도는 반상관 클러스터를 식별하기 위해 임계값을 부여합니다. 자극을 위한 맞춤형 DLPFC 뇌 좌표 선택은 다양한 임계값에서 반상관성 클러스터가 얼마나 일관되게 식별되는지와 가장 가까운 회가 반상관 클러스터의 최대치에 대해 위치하는 데 따라 결정됩니다. 선택한 뇌 좌표가 표준 뇌 공간에서 원래 뇌 공간으로 왜곡되면, 신경내비게이션 소프트웨어에서 TMS 목표 계획이 이루어지기 위해 정신과 의사에게 보고됩니다. 신경내비게이션 소프트웨어는 환자의 두피 표면과 해부학적 랜드마크를 MRI 이미지에 미리 정의된 것과 동일하게 등록하여 뇌 좌표의 정확하고 정확한 계획에 기여합니다. 로봇 팔에 장착된 코일을 사용하면 RSFC 타겟팅이 부여하는 정확도가 세션 내외에서 의도된 뇌 좌표에 정확히 전달될 수 있습니다. TMS 시술 전 환자의 뇌 상태가 fMRI 획득 시 지시된 상태(즉, 휴식 상태)여야 하는 것이 매우 중요합니다.

2021년부터 이 프로토콜을 사용하면서 신뢰성을 높이고 임상 구현을 간소화하기 위해 여러 수정을 진행했습니다. 예를 들어, 초기에는 멀티밴드라는 BOLD 획득 방식을 사용했으며, 이를 8배로 설정하여 다중 슬라이스 획득(즉, 주어진 시간 내에 더 많은 데이터를 획득)을 통해 시간 해상도를 우선시했습니다. 하지만 이로 인해 SGC에서 SNR 문제가 발생했으며, 특히 머리 움직임이 많은 환자에서 증폭되었습니다. 게다가 멀티밴드 8은 상당한 이미지 왜곡을 일으켰습니다. 낮은 다중대역 계수(즉, 4)의 사용은 이러한 문제를 제한하여, SGC와 같은 피질 하부 영역²⁵에서 생성된 시드 기반 상관관계 지도의 신뢰성을 높였습니다. 두 번째 수정은 정신과 의사에게 SGC-DLPFC 기능 연결성 지도와 최소 두 가지 클러스터 옵션을 제공하는 것이었습니다. 이를 통해 정신과 의사는 심부 또는 설강 목표가 발생할 경우 뇌 좌위를 조정하고, 환자가 견딜 수 없는 표적(안면 및 삼차신경 자극으로 인해)을 재배치하면서도 선택된 군집 내에서 자극하는 데 대한 자신감을 유지할 수 있었습니다. 이 접근법은 뇌 좌표 선택에 대해 임상의가 더 많은 권한을 부여하지만, 유사한 RSFC 프로토콜들은 이 과정을 자동화하여^{임상 의사에게} 회(회) 기반 좌표만 제공하도록 했습니다. 마지막으로, 우리는 처음에 로컬 고성능 클러스터에서 전처리와 RSFC 분석을 위한 소프트웨어 파이프라인을 구현했습니다. 이후 우리는 의료 규정을 준수하는 클라우드 기반 서비스를 통해 이러한 분석 파이프라인을 구현하여 비연구진의 사용을 용이하게 했습니다. 이 워크플로우를 연구용 고성능 계산 클러스터에서 클라우드 플랫폼으로 전환함으로써 재현성과 확장성이 향상되어 임상 현장 간 일관된 실행이 가능해졌고, 표준화된 fMRI 전처리 및 연결성 분석 파이프라인의 배포가 간소화되었습니다. 이러한 확장성은 맞춤형 TMS 프로토콜의 임상 번역과 다기관 재현성을 지원합니다.

현재 프로토콜의 주요 한계는 자원과 전문성 집약적인 특성으로, 이는 최종 사용자(예: 임상가 및 환자)에게 접근성과 경제적 고려를 불러일으킵니다.^3,27. 첫째, BOLD 영상 촬영을 위한 소프트웨어 라이선스를 가진 방사선 촬영 서비스를 찾는 것은 fMRI의 상업적 및 임상적 활용이 제한적이기 때문에 어려울 수 있습니다. 이 MRI 의존성에 대한 추가적인 고려 사항은 일부 환자가 안전성 문제(예: 이식 장치, 임신, 폐소공포증)로 인해 이 프로토콜 사용을 금지한다는 점입니다. 하지만 저희 경험상, MRI 안전성 문제로 인해 TMS 자격이 없는 환자 수는 드물어 <5%). 둘째, MRI 획득, 소프트웨어 처리, 신경내비게이션 사용과 관련된 비용도 환자와 TMS 클리닉의 비즈니스 모델에 대한 비용-편익 고려에 포함되어야 합니다. 향후 연구는 표적 추출 방법과 표준 TMS 표적 방법의 비용 효율성을 평가할 필요가 있습니다. 이 분석은 곧 진행될 임상시험(ACTRN12625000528459)에서 수행될 예정입니다. 이 프로토콜을 수행하는 데 필요한 전문성은 여전히 실험실에서 환자실로 전환할 과학 및 임상 인력의 생태계를 필요로 합니다. 하지만 MRI 전처리와 RSFC 분석을 위한 소프트웨어를 신경항법 및 로봇 TMS 설정에 통합하는 통합 솔루션은 이미 시야에 가까워지고^{있습니다.} 이러한 구성에는 사용자가 문제 해결을 최소화하거나 없애기 위한 실용적인 해결책이 포함되며, 예를 들어 앞서 언급한 자이루스²⁶의 자동 조준 방법을 제공합니다. 또한, 뇌파검사(EEG)를 이용한 뇌 활동을 실시간 모니터링하는 것이 우울증에 대한 TMS 치료를 개인화하고 개선할 수 있는 보다 실용적이고 비용 효율적인 접근법을 제공할 수 있는지 향후 연구가 필요합니다 29,30,31.

특히 신경내비게이션과 로봇 팔 코일 전달을 지원할 때 RSFC 기반 타겟팅의 정확도와 정밀도가 향상되면서, 두피 기반 타겟팅 및 기타 코일 장착 방식에 비해 이점이 있다는 증거가 나타나고 있습니다. 우리는 표준 표^{적 방법을 사용한} 유사 연구들보다 우수한 결과를 보여주는 공개 표기 연구를 발표했을 뿐만 아니라, 최근의 자연주의적 연구에서는 가속 프로토콜 사용 시 TMS 용량 증가와 무관하게 RSFC 표적에 특이적인 치료 결과 개선이 있음을 보여주었습니다³². 이는 TMS 결과 분산의 원인을 다루는 것이 투여량 차이에 따른 분산과 무관하게 자극의 정확성과 정밀도와 관련이 있음을 보여줍니다. 관련해서, RSFC 타겟팅의 일반적인 구현 사례는 가속화된 TMS 프로토콜^{5, 12, 13, 32, 33}과 함께 사용되는 것으로, 치료 시간, 치료 속도, 총 세션 수를 늘리면 환자와 TMS 운영자에게 집중적인 방식으로 더 높은 용량을 전달합니다. 이 환경에서 RSFC 타겟팅은 신경 항법을 필요로 하지만, 코일에 장착된 로봇 팔의 사용이 필수는 아닙니다. 그럼에도 불구하고, 로봇 팔은 고정된 팔에 장착된 코일에 비해 환자의 머리 움직임 제어에 있어 장점이 있습니다.³⁴는 장기간 TMS 세션에서 더 자주 발생하며 반복 세션에 걸쳐 누적됩니다. 또한, 로봇 자동화는 TMS 운영자의 신뢰성과 안전성을 향상시키고 휴대용 코일 접근법에 비해 피로를 줄여^줍니다. 이는 특히 가속 TMS와 같은 집중 프로토콜에 해당하며, 이는 인력에 큰 영향을 미치며(예: 근무 시간 연장, 임상 인력 순환 등) 역할을 합니다.

이 프로토콜에서 설명된 뇌 회로 기반 표적 신경자극은 우울증 치료 적응증과 TMS 기법을 더 쉽게 확장할 수 있습니다. 강박장애(OCD)와 같이 전두선상조계 22,35,36,37의 이상으로 안정적으로 특징지어지는 강박장애(OCD)는 비침습적 신경자극의 기능적 연결성 기반 표적이 될 수 있는 다음 상태일 수 있습니다. 실제로 OCD의 치료 저항성은 개인별 기능적 차이가 필요한 생물학적 이질성에 부분적으로 기인할 수 있습니다³⁸. 향후 연구는 신경 탐색 로봇 표적이 TMS를 OCD 병리학에서 일관되게 연관된 안도전두엽 피질과 같은 작은 피질 구조에 정확하고 정밀하게 전달하는 데 필요한지 평가할 필요가^{있습니다.} 더 나아가, 복측 선조체³⁷과 같이 OCD와 관련된 피질 하 영역은 초점 초음파^39,40과 같은 신흥 비침습적 신경자극 기술을 활용한 로봇 접근법의 혜택을 받을 수 있는데, 이때 정확성은 효과뿐만 아니라 안전성에도 필수적입니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
64채널 헤드 앤 넥 코일	지멘스	10606850
클라우드 컴퓨테이션 서비스	아마존	https://aws.amazon.com/?refid=536ef9fe-bc1d-4318-ae84-3df0523ed98a
코봇	악시룸	https://www.axilumrobotics.com/en/	이 코봇은 뉴로내비게이션 시스템과 코일과 소프트웨어 및 하드웨어 통합이 매우 특징입니다.
DCM2NIIX	로든 연구소	https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix	참고 https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix 조작 매뉴얼을 위한 것.nbsp;
fMRIPrep	니프렙	https://fmriprep.org/en/stable/api.html	fMRI 전처리를 위한 오픈 소스 소프트웨어 도구로, 운영 매뉴얼은 https://fmriprep.org/en/stable/ 을 참조하세요.
MRI 기계	지멘스	166026	3 테슬라 전계 세기.
MRICron	NITRC	https://www.nitrc.org/projects/mricron	MRI 영상을 시각화하는 오픈 소스 소프트웨어 도구, 운영 매뉴얼은 https://www.nitrc.org/projects/mricron 을 참조하세요.
뉴로내비게이션 카메라	노던 디지털 주식회사	P7-11191	이 뉴로내비게이션 카메라와 같은 제조사의 다른 제품들; TMS 내비게이터와 호환됩니다
TMS 코일	맥벤처	9016 E0151	이 코일은 코봇 로봇 팔과 하드웨어 통합되도록 설계되었으며, 자체 냉각 시스템을 갖추고 있습니다.nbsp;
TMS 신경내비게이션 시스템	로카라이트	10225	이 신경내비게이션 시스템은 코봇 및 TMS 자극기와 통합된 특정 소프트웨어 기능을 갖추고 있습니다.
TMS 자극기	매그벤처 A/S	그리고 nbsp; 9016E0721	이 TMS 자극 시스템은 코일 및 신경항법 시스템과 통합되어 자극 피드백(예: 맥박 수, 운동 유도 전위 기록)을 제공합니다.