Name: 자기 공명 유도 고강도 집속 초음파 생성 온열요법: 쥐 횡문근육종 모델에서 실현 가능한 치료 방법 (동영상) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-01-13T14:10:00.000+00:00
Duration: 13 min 41 s
Description: 학습하세요 MRI 유도 HIFU 온열요법을 이용하여 쥐 횡문근육종 모델에서 온감응성 약물 전달을 최적화하는 방법을. 종양 표적 화학요법과 면역 반응 활성화를 위한 전임상 프로토콜입니다.

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이 프로젝트에 대한 자금 출처와 C17 연구 보조금, 캐나다 대학원 장학금, 온타리오 학생 기회 신탁 기금 및 James J. Hammond 기금을 포함한 관련 인력에게 감사드립니다.

<ol><li>Skapek, S. X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rhabdomyosarcoma%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Reviews+Disease+Primers%22%5BJournal%5D)">Rhabdomyosarcoma.</a> Nature Reviews Disease Primers. 5 (1), (2019).</li>
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<li>Mulrooney, D. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cardiac+outcomes+in+a+cohort+of+adult+survivors+of+childhood+and+adolescent+cancer%3A+retrospective+analysis+of+the+Childhood+Cancer+Survivor+Study+cohort%5BTitle%5D)+AND+%22BMJ%22%5BJournal%5D)">Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort.</a> BMJ. 339, (2009).</li>
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<li>Winter, S., Fasola, S., Brisse, H., Mosseri, V., Orbach, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Relapse+after+localized+rhabdomyosarcoma%3A+Evaluation+of+the+efficacy+of+second-line+chemotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22Pediatric+Blood+%26+Cancer%22%5BJournal%5D)">Relapse after localized rhabdomyosarcoma: Evaluation of the efficacy of second-line chemotherapy.</a> Pediatric Blood & Cancer. 62 (11), 1935-1941 (2015).</li>
<li>Wood, B. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Phase+I+study+of+heat-deployed+liposomal+doxorubicin+during+radiofrequency+ablation+for+hepatic+malignancies%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Vascular+and+Interventional+Radiology%22%5BJournal%5D)">Phase I study of heat-deployed liposomal doxorubicin during radiofrequency ablation for hepatic malignancies.</a> Journal of Vascular and Interventional Radiology. 23 (2), 248-255 (2012).</li>
<li>Bulbake, U., Doppalapudi, S., Kommineni, N., Khan, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Liposomal+formulations+in+clinical+use%3A+an+updated+review%5BTitle%5D)+AND+%22Pharmaceutics%22%5BJournal%5D)">Liposomal formulations in clinical use: an updated review.</a> Pharmaceutics. 9 (2), 12(2017).</li>
<li>Zagar, T. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Two+phase+I+dose-escalation%2Fpharmacokinetics+studies+of+low+temperature+liposomal+doxorubicin+%28LTLD%29+and+mild+local+hyperthermia+in+heavily+pretreated+patients+with+local+regionally+recurrent+breast+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Hyperthermia%22%5BJournal%5D)">Two phase I dose-escalation/pharmacokinetics studies of low temperature liposomal doxorubicin (LTLD) and mild local hyperthermia in heavily pretreated patients with local regionally recurrent breast cancer.</a> International Journal of Hyperthermia. 30 (5), 285-294 (2014).</li>
<li>Kim, A. A phase I study of lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin and MR-HIFU for pediatric refractory solid tumors. , Available from: 
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<li>PanDox: targeted doxorubicin in pancreatic tumours (PanDox). University of Oxford. , Available from: 
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<li>Suelmann, B. B. M. Image-guided targeted doxorubicin delivery with hyperthermia to optimize loco-regional control in breast cancer (i-GO). , Available from: 
 <a target="_blank" href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03749850">https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03749850</a> (2018).</li>
<li>De Vita, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Lysyl+oxidase+engineered+lipid+nanovesicles+for+the+treatment+of+triple+negative+breast+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Scientific+Reports%22%5BJournal%5D)">Lysyl oxidase engineered lipid nanovesicles for the treatment of triple negative breast cancer.</a> Scientific Reports. 11 (1), 5107(2021).</li>
<li>Sapareto, S. A., Dewey, W. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Thermal+dose+determination+in+cancer+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Radiation+Oncology%2C+Biology%2C+Physics%22%5BJournal%5D)">Thermal dose determination in cancer therapy.</a> International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 10 (6), 787-800 (1984).</li>
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<li>Kokuryo, D., Kumamoto, E., Kuroda, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Recent+technological+advancements+in+thermometry%5BTitle%5D)+AND+%22Advanced+Drug+Delivery+Reviews%22%5BJournal%5D)">Recent technological advancements in thermometry.</a> Advanced Drug Delivery Reviews. 163, 19-39 (2020).</li>
<li>Bongiovanni, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((3-T+magnetic+resonance-guided+high-intensity+focused+ultrasound+%283+T-MR-HIFU%29+for+the+treatment+of+pain+from+bone+metastases+of+solid+tumors%5BTitle%5D)+AND+%22Support+Care+Cancer%22%5BJournal%5D)">3-T magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound (3 T-MR-HIFU) for the treatment of pain from bone metastases of solid tumors.</a> Support Care Cancer. 30 (7), 5737-5745 (2022).</li>
<li>Seifert, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Regional+hyperthermia+combined+with+chemotherapy+in+paediatric%2C+adolescent+and+young+adult+patients%3A+current+and+future+perspectives%5BTitle%5D)+AND+%22Radiation+Oncology%22%5BJournal%5D)">Regional hyperthermia combined with chemotherapy in paediatric, adolescent and young adult patients: current and future perspectives.</a> Radiation Oncology. 11, 65(2016).</li>
<li>Dewhirst, M. W., Lee, C. -T., Ashcraft, K. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+future+of+biology+in+driving+the+field+of+hyperthermia%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Hyperthermia%22%5BJournal%5D)">The future of biology in driving the field of hyperthermia.</a> International Journal of Hyperthermia. 32 (1), 4-13 (2016).</li>
<li>Dewhirst, M. W., Vujaskovic, Z., Jones, E., Thrall, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Re-setting+the+biologic+rationale+for+thermal+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22International+Journal+of+Hyperthermia%22%5BJournal%5D)">Re-setting the biologic rationale for thermal therapy.</a> International Journal of Hyperthermia. 21 (8), 779-790 (2005).</li>
<li>Repasky, E. A., Evans, S. S., Dewhirst, M. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Temperature+matters%21+And+why+it+should+matter+to+tumor+immunologists%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Immunology+Research%22%5BJournal%5D)">Temperature matters! And why it should matter to tumor immunologists.</a> Cancer Immunology Research. 1 (4), 210-216 (2013).</li>
<li>Hijnen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Thermal+combination+therapies+for+local+drug+delivery+by+magnetic+resonance-guided+high-intensity+focused+ultrasound%5BTitle%5D)+AND+%22Proceedings+of+the+National+Academy+of+Sciences%22%5BJournal%5D)">Thermal combination therapies for local drug delivery by magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences. 114 (24), E4802-E4811 (2017).</li>
<li>Shultz, L. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Human+cancer+growth+and+therapy+in+immunodeficient+mouse+models%5BTitle%5D)+AND+%22Cold+Spring+Harbor+Protocols%22%5BJournal%5D)">Human cancer growth and therapy in immunodeficient mouse models.</a> Cold Spring Harbor Protocols. 2014 (7), 694-708 (2014).</li>
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<li>McKinnon, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Functional+screening+of+FGFR4-driven+tumorigenesis+identifies+PI3K%2FmTOR+inhibition+as+a+therapeutic+strategy+in+rhabdomyosarcoma%5BTitle%5D)+AND+%22Oncogene%22%5BJournal%5D)">Functional screening of FGFR4-driven tumorigenesis identifies PI3K/mTOR inhibition as a therapeutic strategy in rhabdomyosarcoma.</a> Oncogene. 37 (20), 2630-2644 (2018).</li>
<li>Zaporzan, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((MatMRI+and+MatHIFU%3A+software+toolboxes+for+real-time+monitoring+and+control+of+MR-guided+HIFU%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Therapeutic+Ultrasound%22%5BJournal%5D)">MatMRI and MatHIFU: software toolboxes for real-time monitoring and control of MR-guided HIFU.</a> Journal of Therapeutic Ultrasound. 1, (2013).</li>
<li>Dunne, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Heat-activated+drug+delivery+increases+tumor+accumulation+of+synergistic+chemotherapies%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Controlled+Release%22%5BJournal%5D)">Heat-activated drug delivery increases tumor accumulation of synergistic chemotherapies.</a> Journal of Controlled Release. 308, 197-208 (2019).</li>
<li>Zhao, Y. X., Hu, X. Y., Zhong, X., Shen, H., Yuan, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-intensity+focused+ultrasound+treatment+as+an+alternative+regimen+for+myxofibrosarcoma%5BTitle%5D)+AND+%22Dermatologic+Therapy%22%5BJournal%5D)">High-intensity focused ultrasound treatment as an alternative regimen for myxofibrosarcoma.</a> Dermatologic Therapy. 34 (2), 14816(2021).</li>
<li>Vanni, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Myxofibrosarcoma+landscape%3A+diagnostic+pitfalls%2C+clinical+management+and+future+perspectives%5BTitle%5D)+AND+%22Therapeutic+Advances+in+Medical+Oncology%22%5BJournal%5D)">Myxofibrosarcoma landscape: diagnostic pitfalls, clinical management and future perspectives.</a> Therapeutic Advances in Medical Oncology. 14, 17588359221093973(2022).</li>
</ol>

저자는 공개할 재정적 이해관계나 이해 상충이 없습니다.

본원에서 개발된 프로토콜은 경미한 HT 치료를 위해 MRgHIFU를 사용하여 뒷다리 종양을 표적으로 삼고 생체 내에서 리포솜으로부터 캡슐화된 약물을 방출하는 데 사용되었습니다. 파일럿 연구 동안 이 프로토콜에서 몇 가지 중요한 단계가 발생했으며 이러한 중요한 단계를 최적화하면 파일럿 연구에 비해 치료 성공률이 향상되었습니다. 첫 번째는 초음파 처리 할 부위의 머리카락을 완전히 제거하는 것입니다. 모피 내의 가스 포획은 초음파 빔이 통과하는 것을 방지하고 표적 조직으로의 초음파 통과를 차단합니다(1). 둘째, 마우스 위치는 성공적인 치료에 매우 중요합니다. 종양은 초음파 변환기와 더 밀접하게 접촉할 수 있도록 마우스 홀더 위쪽에 위치해야 합니다. 또한 뼈 구조는 마우스를 손상시키지 않고 초음파 빔 경로 밖에 위치해야 합니다. 뼈는 초음파를 효율적으로 흡수하여 현장 열원 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 관심 영역으로의 초음파 전달을 차단하는 동안 가열 프로...

An erratum was issued for:&#160;<a href="https://www.jove.com/t/64544">Magnetic Resonance-Guided High Intensity Focused Ultrasound Generated Hyperthermia: A Feasible Treatment Method in a Murine Rhabdomyosarcoma Model </a>. The Authors section was updated from:
Claire Wunker1,2 
Karolina Piorkowska3 
Ben Keunen3 
Yael Babichev2 
Suzanne M. Wong3,4 
Maximilian Regenold5 
Michael Dunne5 
Julia Nomikos1,2 
Maryam Siddiqui6 
Samuel Pichardo6 
Warren Foltz7 
Adam C. Waspe3,8 
Justin T. Gerstle3,9 
Rebecca A. Gladdy1,2,10 
1 Institute of Medical Science, University of Toronto 
2 2Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital 
3 The Wilfred and Joyce Posluns Centre for Image-Guided Innovation and Therapeutic Intervention, The Hospital for Sick Children 
4 Institute of Biomedical Engineering, University of Toronto 
5 Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto 
6 Departments of Radiology and Clinical Neurosciences, University of Calgary 
7 Department of Radiation Oncology, University of Toronto 
8 Department of Medical Imaging, University of Toronto 
9 Department of Pediatric Surgery, University of Toronto 
10 Department of Surgery, University of Toronto
to:
Claire Wunker1,2 
Karolina Piorkowska3 
Ben Keunen3 
Yael Babichev2 
Suzanne M. Wong3,4 
Maximilian Regenold5 
Michael Dunne5 
Julia Nomikos1,2 
Maryam Siddiqui6 
Samuel Pichardo6 
Warren Foltz7 
Adam C. Waspe3,8 
Justin T. Gerstle3,9 
James M. Drake1,3,4,10 
Rebecca A. Gladdy1,2,10 
1 Institute of Medical Science, University of Toronto 
2 Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital 
3 The Wilfred and Joyce Posluns Centre for Image-Guided Innovation and Therapeutic Intervention, The Hospital for Sick Children 
4 Institute of Biomedical Engineering, University of Toronto 
5 Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto 
6 Departments of Radiology and Clinical Neurosciences, University of Calgary 
7 Department of Radiation Oncology, University of Toronto 
8 Department of Medical Imaging, University of Toronto 
9 Department of Pediatric Surgery, University of Toronto 
10 Department of Surgery, University of Toronto

An erratum was issued for:&#160;<a href="https://www.jove.com/t/64544">Magnetic Resonance-Guided High Intensity Focused Ultrasound Generated Hyperthermia: A Feasible Treatment Method in a Murine Rhabdomyosarcoma Model
</a>. The Authors section was updated.

Erratum: Magnetic Resonance-Guided High Intensity Focused Ultrasound Generated Hyperthermia: A Feasible Treatment Method in a Murine Rhabdomyosarcoma Model

횡문근육종(RMS)은 소아와 젊은 성인에게 가장 흔하게 발생하는 골격근 종양이다1. 국소 질환은 종종 화학 요법, 전리 방사선 및 수술을 포함한 복합 치료로 치료됩니다. 다제 화학요법의 사용은 소아 환자에서 더 많이 사용되며, 성인 환자에 비해 예후가 개선되었다2. 그러나 지속적인 연구 노력에도 불구하고 5 년 생존율은 가장 공격적인 형태의 질병에서 약 30 %에 머물러 있습니다 3,4. 화학 요법 표준 치료는 빈크리스틴, 시클로포스파미드 및 악티노마이신 D를 포함하는 다제 요법입니다. 재발성 또는 재발성 질환의 경우 표준(유리) 독소루비신(FD) 및 이포스파미드1을 포함한 대체 화학 요법이 사용됩니다. 이 모든 화학 요법은 전신 독성을 가지고 있지만, 독소루비신의 심장 독성은 평생 용량 제한 5-7을 부과합니다. 종양에 전달되는 약물의 양을 증가시키고 전신 독성을 최소화하기 위해, 리포솜 캡슐화를 포함하는 대체 제형이 개발되었다. 이들은 유방암 및 간세포 암종의 치료를 위해 승인된 비온민감성 독소루비신 또는 임상 시험이 진행 중인 온도감응성 독소루비신일 수 있다 8,9,10,11,12,13. 다발성 소포 리포솜 및 리간드 표적 리포솜과 같은 리포솜 캡슐화 약물을 전달하기 위한 대체 방법이 평가되었으며 종양 치료에 대한 가능성을 보여줍니다9. 이 연구에서, 열의 추가는 약물 방출을 포함한 다인성 영향을 미친다14. 자기공명유도 고강도 집속 초음파(MRgHIFU)와 온도민감성 리포솜 독소루비신(TLD)으로 생성된 온열요법(HT)의 조합은 용량 제한 독성을 최소화하고 종양에 대한 면역 반응을 잠재적으로 증가시키면서 RMS를 치료하기 위해 이 독성이 있지만 효과적인 약물을 사용하기 위한 새로운 복합 치료 접근법입니다.
독소루비신은 >39 °C의 온도에서 TLD에서 빠르게 방출되며, 이는 평균 인체 온도 37 °C보다 훨씬 높지만 조직 손상이나 절제를 유발할 만큼 높지는 않습니다. 이것은 43 °C에서 발생하기 시작하지만, 온도가 60 °C에 가까워질수록 더 빠르게 발생한다15. 생체 내에서 HT를 생성하기 위해 레이저, 마이크로파, 고주파 절제, 집속 초음파 등 다양한 방법이 사용되어 왔으며, 그 중 다수는 침습적 가열 방법이다16. MRgHIFU는 현장 표적 조직 내에서 정확한 온도 설정을 용이하게 하는 비침습적이고 비이온화 가열 방법입니다. 자기 공명(MR) 영상은 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 치료 전반에 걸쳐 조직의 체온 측정을 계산할 수 있는 실시간 영상을 결정적으로 제공합니다. 이어서, 이 데이터는 원하는 온도 설정점(17)에 도달하고 유지하기 위해 실시간으로 초음파 요법을 제어하는데 사용될 수 있다. MRgHIFU는 다양한 조직 유형에서 테스트되었으며, 경미한 HT에서 절제에 이르기까지 광범위한 체온 치료에 사용할 수 있을 뿐만 아니라 임상적으로 고통스러운 뼈 전이를 성공적으로 치료할 수 있다18. 또한, HT는 종양 미세환경 19,20,21,22에서 종양 세포독성을 유발하고, 단백질 발현을 조절하며, 면역 반응을 변화시키는 것으로 나타났다. 한 연구에서는 시너지 효과가 있는 R1 쥐 모델23에서 경미한 HT와 TLD를 결합한 후 MRgHIFU로 절제하여 종양 코어에 괴사를 일으키고 말초에 약물을 전달했습니다. 전통적으로 방사선 요법은 종양 세포를 손상시키고 국소 질병 재발을 줄이기 위한 보조 요법으로 사용되었습니다. 그러나 평생 투여 및 표적 이탈 손상으로 인해 사용이 제한됩니다1. 따라서 HT는 동일한 독성이나 제한 없이 동일한 효과 중 일부를 일으킬 수 있다는 점에서 독특합니다.
RMS에 대한 전임상 동물 모델에는 면역저하 숙주에서 동유전자 면역적격 모델 및 환자 유래 이종이식(PDX)이 포함됩니다. 면역저하 모델은 인간 종양의 성장을 허용하지만, 적절한 종양 미세환경이 부족하고 면역 반응을 연구하는 능력에 한계가 있다24. FGFR4 활성화 돌연변이는 불량한 예후에 대한 유망한 마커이며 성인 및 소아 RMS 1,25에서 잠재적인 치료 표적입니다. 글래디(Gladdy) 연구실에서 개발된 동유전자 RMS 모델에서, 종양은 종양에 대한 선천성 및 적응성 면역 반응을 발달시키는 면역적격 숙주에서 성장할 수 있다26. HT가 면역 반응에 영향을 미치기 때문에 쥐 면역 반응의 변화를 관찰하는 것이 이 종양 모델의 중요한 이점입니다. FD와 비교하여 TLD에 대한 종양 반응과 화학 요법 및 HT 모두에 대한 종양의 면역 반응의 변화를 모두 테스트하기 위해 MRgHIFU 및 TLD를 사용하여 생체 내에서 동계 쥐 RMS 종양을 치료하기 위한 프로토콜이 개발되고 채택되었으며, 이는 이 연구의 초점입니다.

<table><tbody><tr><td>1.5mL Eppendorf 튜브</td><td>Eppendorf</td><td>22363204</td><td></td></tr><tr><td>1kb plus DNA Ladder</td><td>Froggabio</td><td>DM015-R500</td><td></td></tr><tr><td>2x HS-Red Taq (PCR mix)</td><td>Wisent</td><td>801-200-MM</td><td></td></tr><tr><td>7 Tesla MRI BioSpec</td><td>Bruker</td><td>T184931</td><td>70/30 BioSpec, Bruker, Ettlingen, Germany</td></tr><tr><td>C1000 Thermal cycler</td><td>Biorad</td><td>1851148</td><td></td></tr><tr><td>Clippers</td><td>Whal Peanut</td><td>8655</td><td></td></tr><tr><td>압축 초음파 젤</td><td>Aquaflex</td><td>HF54-004</td><td></td></tr><tr><td>대류 난방 장치</td><td>3M Bair Hugger</td><td>70200791401</td><td></td></tr><tr><td>Depiliatory 크림</td><td>Nair</td><td>61700222611</td><td>Shopper's Drug Mart</td></tr><tr><td>DMEM</td><td>Wisent</td><td>219-065-LK</td><td></td></tr><tr><td>DNeasy 추출 키트</td><td>Qiagen&nbsp;</td><td>69504</td><td></td></tr><tr><td>DPBS</td><td>Wisent</td><td>311-420-CL</td><td></td></tr><tr><td>약물 주입 시스템</td><td>Harvard Apparatus</td><td>PY2 70-2131</td><td>PHD 22/2200 MRI 호환 주사기 펌프</td></tr><tr><td>눈 윤활제</td><td>Optixcare</td><td>50-218-8442</td><td></td></tr><tr><td>F10 미디어</td><td>Wisent</td><td>318-050-CL</td><td></td></tr><tr><td>FBS</td><td>Wisent</td><td>081-105</td><td></td></tr><tr><td>Froggarose</td><td>FroggaBio</td><td>A87</td><td></td></tr><tr><td>젤 분자 이미저</td><td>BioRad</td><td>GelDocXR</td><td></td></tr><tr><td>Glutamax</td><td>Wisent</td><td>609-065-EL</td><td></td></tr><tr><td>열 램프</td><td>Morganville Scientific</td><td>HL0100&nbsp;</td><td>이 제품과 유사</td></tr><tr><td>혈관 내 폴리에틸렌 튜브 (0.015 "ID x 0.043"OD, 20G)</td> <td>SAI 주입</td><td>PE-20-100</td><td></td></tr><tr><td>Isoflurane</td><td>Sigma</td><td>792632 M25FV24C</td><td></td></tr><tr><td>세포주</td><td>Gladdy Lab</td><td>N / A</td><td></td></tr><tr><td>마이크로 리터 주사기</td><td>Hamilton</td><td>01-01-7648</td><td></td></tr><tr><td>분자 이미저 젤 독 XR</td><td>Biorad</td><td>170-8170</td><td></td></tr><tr><td>마우스 홀더</td><td>사용된 3D 프린팅 재료는 ABS-M30i였으며, FDM Fortus 380mc 기계에서 프린팅되었습니다.</td><td>N/A</td><td>치수: 길이 = 43mm, 외부 반경 = 15mm, 내부 너비(마우스가 놓일 위치) = 20.7mm.&nbsp;</td></tr><tr><td>MyRun Machine</td><td>Cosmo Bio Co Ltd</td><td>CBJ-IMR-001-EX</td><td></td></tr><tr><td>Nanodrop 8000 분광광도계</td><td>Thermo Scientific</td><td>ND-8000-GL</td><td></td></tr><tr><td>p53 프라이머</td><td>Eurofins</td><td>N/A</td><td>맞춤형 프라이머</td></tr><tr><td>PCR 튜브</td><td>Diamed</td><td>SSI3131-06</td><td></td></tr><tr><td>Penicillin/Streptomycin</td><td>Wisent</td><td>450-200-EL</td><td></td></tr><tr><td>Proteus 소프트웨어&nbsp;</td><td>Pichardo lab</td><td>N/A</td><td></td></tr><tr><td>호흡기 모니터링 시스템</td><td>SAII</td><td>모델 1030</td><td>MR 호환 모니터링 및 게이팅 시스템</td></tr><tr><td>소형 동물 소구경 HIFU 장치, LabFUS</td><td>이미지 유도 치료</td><td>N/A</td><td>LabFUS, 이미지 유도 요법, Pessac, France 요소 수 8 주파수 2.5 MHz 직경&nbsp; 25 mm 곡률 반경 20 mm 초점 크기 0.6 mm x 0.6 mm x 2.0 mm 모터: 축 2 발전기: 채널 수 8 최대 전력/채널 웰 4 최대 전력 웰 32 대역폭 0.5 - 5 MHz 채널당 제어: 주파수., 위상 및 진폭 채널당 측정: Vrms, Irms, cos(theta) 듀티 사이클 100% 전력 % 100% 1>> <<분 동안 변환기: 요소 수 8 주파수&nbsp; 2.5 MHz 직경 25 mm 곡률 반경 20 mm 초점 크기&nbsp; 0.6 mm x 0.6 mm x 2.0 mm</td></tr><tr><td>SYBR Safe</td><td>ThermoFisher Scientific</td><td>S33102</td><td></td></tr><tr><td>TAE</td><td>Wisent</td><td>811-540-FL</td><td></td></tr><tr><td>꼬리 정맥 카테터(27G 0.5") Terumo</td> <td>Medical Corp</td><td>15253</td><td></td></tr><tr><td>열 프로브</td><td>견고한 모니터링</td><td>L201-08</td><td></td></tr><tr><td>Trypan blue</td><td>ThermoFisher Scientific</td><td>15250061</td><td></td></tr><tr><td>트립신</td><td>Wisent</td><td>325-052-EL</td><td></td></tr><tr><td>초음파 젤</td><td>Aquasonic</td><td>PLI 01-08</td><td></td></tr></tbody></table>

자기 공명 유도 고강도 집속 초음파 생성 온열요법: 쥐 횡문근육종 모델에서 실현 가능한 치료 방법

Magnetic Resonance-Guided High Intensity Focused Ultrasound Generated Hyperthermia: A Feasible Treatment Method in a Murine Rhabdomyosarcoma Model

자기 공명 유도 고강도 집속 초음파(MRgHIFU)는 국소 온열요법을 생성하기 위해 확립된 방법입니다. 실시간 이미징 및 음향 에너지 변조를 감안할 때 이 방식을 통해 정의된 영역 내에서 정밀한 온도 제어가 가능합니다. 온열요법 생성과 같은 이 비침습적, 비이온화 기술을 사용하여 온도에 민감한 리포솜 운반체에서 약물을 방출하는 많은 열 응용 분야가 연구되고 있습니다. 이러한 약물에는 독소루비신과 같은 화학 요법이 포함될 수 있으며, 용량 제한 전신 부작용, 즉 심장 독성으로 인해 표적 방출이 필요합니다. 독소루비신은 다양한 악성 종양 치료의 주류이며 재발성 또는 재발성 횡문근육종(RMS)에 일반적으로 사용됩니다. RMS는 소아 및 젊은 성인에서 가장 흔한 고형 연조직 두개외 종양입니다. 공격적인 복합 요법에도 불구하고 RMS 생존율은 지난 30년 동안 동일하게 유지되었습니다. 이러한 미충족 수요를 해결하기 위한 솔루션을 탐색하기 위해 약물 방출을 위한 온열요법의 공급원으로 MRgHIFU를 사용하여 면역적격 동계 RMS 마우스 모델에서 온도민감성 리포솜 독소루비신(TLD)의 방출을 평가하기 위한 실험 프로토콜이 개발되었습니다.

MRgHIFU 생성 온열요법 프로토콜을 사용하여, 뒷다리의 종양은 치료 기간 동안 원하는 설정 온도로 일관되게 가열될 수 있었습니다(도 4 는 대표적인 치료를 보여줍니다, 10 또는 20분, n=65). 성공적인 치료를 고려하기 위해서는 ROI가 치료 내내 39°C 이상으로 유지되어야 했으며, 치료 전반에 걸쳐 &lt;6°C 변동이 있었고 표적 외 조직이 가열되지 않아야 했습니다. 또한, 심부 온도는 직장 탐침 또는 시작 직장 온도와 식도 탐침 온도의 변화를 기준으로 39°C 미만으로 유지되어야 했습니다(보충 그림 2). MRgHIFU의 초음파 처리가 중단되면 종양은 빠르게 기준 온도로 돌아갔습니다.
종양은 43°C 이상의 누적 온도 영향을 피하면서 빠른 약물 방출을 위한 온도에 도달하기 위해 40.5°C를 표적으로 삼았습니다. 처리된 모든 종양에서 ROI의 평균 온도는 40.6°C(n=65)였...

여기에 제시된 프로토콜은 횡문근육종 마우스 모델에서 온도에 민감한 리포솜에서 약물 방출을 유발하기 위해 자기 공명 유도 고강도 집속 초음파에 의해 생성된 제어된 온열요법을 사용하는 프로토콜입니다.

Magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound (MRgHIFU) is an established method for producing localized hyperthermia. Given the real-time ...

이 프로토콜은 육종 환자의 생존율을 개선하고 전신 독성을 줄이기 위해 적용할 수 있는 열에 민감한 약물과 함께 종양 표적 온열요법의 새로운 전임상 테스트를 가능하게 합니다. 이 기술의 주요 장점은 화학 요법 방출이 가열 된 영역에 국한되어 종양 내에서 약물 방출을 최대화하면서 건강한 조직에서 약물의 전신 방출을 최소화한다는 것입니다. 우리의 방법은 육종을 치료하기 위해 임상적으로 번역될 수 있습니다.또한, 우리의 연구는 국소 저체온증이 어떻게 면역 체계를 자극하여 신체가 표준 화학 요법과 함께 암을 표적으로 삼을 수 있는지 배우고 있습니다. 이 절차를 시연하는 것은 Star Innovation Center의 수석 MRI 물리학자인 Dr.Warren Foltz, 아픈 어린이 병원의 수석 HIFU 물리학자인 Dr.Adam Waspe, 토론토의 아픈 어린이를 위한 병원의 Drake Lab에서 응용 과학 석사 학위를 취득한 Suzanne Wong입니다. 시작하려면 클리퍼를 사용하여 구속된 마우스의 뒷다리를 면도하고 70% 에탄올로 닦습니다.마이크로 리터 주사기를 사용하여 10 마이크로 리터의 세포 현탁액 용액에 약 10, 000 개의 세포를 흡인합니다. 마우스의 오른쪽 뒷다리를 뻗고 26 게이지 바늘이 달린 마이크로 리터 주사기를 사용하여 허벅지 근육에 일정한 동작으로 세포 현탁액을 주입합니다. 바늘은 좌골 신경에 부딪히지 않도록 주의하면서 대퇴골과 무릎 쪽으로 평행하게 삽입해야 합니다.바늘을 제거하고 마우스를 두 번째 케이지로 되돌립니다. 매일 동물을 평가하고 촉진을 통해 종양 성장에 대해 뒷다리를 모니터링하십시오. MRI 스캐너를 사용하여 마취된 마우스를 이미지화합니다.T2 가중 이미지에서 일반 치수와 종양이 나타나는 축 슬라이스의 수를 기록해 둡니다. 초음파가 들어가는 허벅지의 대퇴골과 측면 표면을 기준으로 종양의 위치를 기록하십시오. 소구경 HIFU 시스템을 준비하려면 발전기를 켜고 멤브레인을 트랜스듀서에 놓고 멤브레인이 트랜스듀서 아래로 확장될 때까지 트랜스듀서에 충분한 탈이온수를 채웁니다.그러나 마우스를 압축할 정도로 단단하지는 않습니다. 변환기 회로의 물을 30분 동안 탈기하여 매체에서 용존 산소를 제거합니다. 마우스를 마취시키고 코 콘으로 옮긴 후 마취하에 깜박임 반사가 없어 손상을 방지하기 위해 각막 윤활제를 눈에 바르십시오.마우스의 오른쪽 뒷다리를 면도하십시오. 오른쪽 뒷다리 전체를 포함한 면도 부위에 제모 크림을 바릅니다. 열 아래에 마우스를 배치amp 열 조절을 돕기 위해 생물 안전 캐비닛에 있는 동안.그리고 도포 후 1 분 후에 머리카락과 탈모 크림을 제거하십시오. 마우스를 MRI 썰매의 MRI 호환 노즈콘으로 옮기고 썰매의 3D 프린팅된 마우스 홀더 안에 종양이 없는 면이 아래로 향하고 종양이 우수한 마우스를 놓습니다. 열 램프를 마우스 근처에 두어 따뜻하게 유지하십시오.필요한 경우, 압축된 초음파 겔 패드 세그먼트로 절단하여 홀더의 바닥을 마우스 라이닝 아래에 두어 홀더의 상단까지 종양을 수평으로 평평하게 합니다. 관련되지 않은 다리를 종양 다리에서 멀리 밀어 넣거나 종양 다리를 구부린 상태에서 뻗습니다. 발이 종양 및 초음파 빔 경로의 근거리 또는 원거리에 있지 않은지 확인하십시오.식도 온도 프로브를 삽입하려면 식도 프로브를 노즈 콘에 끼우고 마우스의 목을 문지릅니다. 마우스의 코를 위로 기울여 머리를 뻗어 입에서 배까지 직선으로 선을 만듭니다. 열 탐침을 혀 위의 약 0.5cm 정도 마우스의 식도로 밀어 넣고 마우스 코 주위의 노즈 콘을 교체합니다.썰매 상단에 식도 프로브와 노즈 콘을 고정합니다. 그런 다음 직장 온도 프로브를 삽입하고 테이프로 고정합니다. 필요한 경우 다른 젤 패드를 삽입하고 오른쪽 뒷다리 주위에 눈 윤활제 또는 초음파 젤을 바르면 틈이 생깁니다.27 게이지 나비 바늘 꼬리 정맥 카테터를 40 마이크로 리터의 데드 스페이스와 테이프가있는 마이크로 튜브에 부착 된 측면 꼬리 정맥에 삽입합니다. 연결 케이블이 있는 호흡 모니터를 마우스 머리 쪽으로 놓아 초음파 변환기의 배치를 방해하지 않도록 테이프로 고정합니다. 두 사람이 준비한 마우스, 마우스 썰매, 마취 라인, 호흡 라인, 꼬리 정맥 카테터 및 열 프로브 코드를 MRI 스캐너에 넣고 MRI 썰매 홀더에 넣습니다.모든 사람이 검사를 받았으며 강자성이거나 시스템의 강한 자기장 내에서 손상될 수 있는 MR 제품군으로 아무 것도 가져오지 않습니다. HIFU 소프트웨어 운영자가 초기 정렬을 위해 트랜스듀서의 반월판을 종양 바로 위로 이동한 후 종양 위의 털이 없는 피부에 눈 윤활제 또는 탈기된 초음파 젤을 바르고 HIFU 변환기를 종양 부위에 결합합니다. 자동 펌프에서 꼬리 정맥 카테터로 약물 전달 라인을 연결하고 꼬리 정맥 라인과 연결 라인의 데드 스페이스 양을 계산합니다.MRI 레일의 마우스 HIFU 슬레드를 MRI 중앙으로 밀어 넣고 공기 대류 온난화 장치를 가장 따뜻한 설정에 놓습니다. 공기를 불어넣는 튜브가 MRI 구멍 중앙에 있는 마우스 쪽으로 향하게 하고 테이프로 고정합니다. 온난화 장치는 나중에 초음파 처리 중에 마우스의 과열을 방지하기 위해 가장 낮은 설정으로 바뀝니다.깊이를 포함하여 초음파 처리 표적화를 위한 종양 위치를 결정하기 위해 축 및 시상 모두의 조사 MR 이미지를 획득합니다. HIFU 소프트웨어를 사용하여 이미지에서 측정한 대로 원하는 이동 거리를 삽입한 다음 화살표 방향을 클릭하여 이동하여 변환기 위치를 적절하게 조정합니다. 또한 드리프트 튜브의 위치를 기록해 두십시오.필요에 따라 반복합니다. 테스트 샷 온도계 획득 동안 5초 동안 짧은 50밀리볼트 연속 테스트 샷 초음파 처리를 수행하여 각질 평면에서 변환기의 초점 위치를 결정합니다. MR 측량 이미지를 HIFU 소프트웨어 내 초점의 각질 보기에 맞춥니다.뼈 구조 및 직장과 관련된 종양 위치에 대한 이미지를 검토하고 필요에 따라 변환기 위치를 수정합니다. 9 회 반복 열 이미징 동안 테스트 샷 초음파 처리를 반복하여 최소한의 오프 타겟 가열로 종양 부피에 균일하고 정확한 가열이 있는지 확인합니다. 슬라이스 위치, 변환기 위치 및 조향 깊이를 조정하고 필요에 따라 반복 테스트 샷으로 가열 성능을 확인합니다.HIFU 처리 모니터링 소프트웨어를 사용하여 이동 거리를 측정한 다음 프로그램에서 그리드 좌표를 변경하여 최종 가열 프로파일 내에서 체온 모니터링을 위한 관심 영역 또는 ROI를 정의합니다. 체온 측정 출력의 드리프트 보정을 위해 드리프트 튜브의 유체 신호 내에서 ROI를 설정합니다. 이 유체 신호가 종양 수준에서 축 방향 계획 이미지 내에서 잘 정의되지 않은 경우 드리프트 튜브 내의 광섬유 온도 프로브에서 직접 출력이 드리프트 보정에 사용됩니다.체온 측정을 위해 직장 프로브 온도를 기준으로 기준 온도를 입력합니다. 소프트웨어에서 20분 온열요법 치료 사양을 열고 참조 MR 이미지가 수집되고 체온 측정이 시작되면 초음파 처리를 시작합니다. 내장된 PID(Proportional Integrative Derivative) 컨트롤러 소프트웨어를 사용하여 열화상 촬영 중에 20분 동안 처리합니다.ROI의 온도가 원하는 온도로 따뜻해진 후 1.5분 후에 선택된 약물을 주입합니다. 치료 중 직장 온도가 급격히 상승하고 섭씨 40도를 초과하면 초음파 처리를 중단하고 다시 시작하기 전에 직장 온도가 떨어지도록 하십시오. 치료 완료 후 MRI 구멍에서 마우스를 꺼내 꼬리 정맥 카테터 삽입 부위에서 지혈을 확인하고 생물 안전 캐비닛으로 옮깁니다.물을 사용하여 뒷다리에서 초음파 젤과 윤활유를 씻어냅니다. 마우스를 케이지로 옮기고 복구를 모니터링합니다. 열 l을 가리킵니다.amp 회복 중 열 조절을 돕기 위해 케이지의 한쪽 끝에서.이 온열요법 프로토콜을 사용하여, 뒷다리의 종양은 치료 기간 동안 원하는 설정 온도로 지속적으로 가열될 수 있었습니다. 대표적인 처리 동안 모니터링된 온도가 이 그림에 나와 있습니다. ROI에 있는 모든 복셀의 평균 상위 10번째 백분위수 및 상위 90번째 백분위수 온도가 여기에 표시됩니다.각 마우스에 대한 ROI 내에서 치료 중 평균 온도를 표준 편차로 최적화 단계 동안 테스트하였다. 전체 평균 온도도 표시됩니다. 온열요법 치료의 성공률 또한 시간이 지남에 따라 향상되었습니다.치료 성공은 포함 기준에 따라 달라졌다. 즉, 전신 온도, 종양 온도 및 ROI에 따른 변화 및 원위 가열이 없습니다. 여기서 파란색 선은 처리에 성공한 마우스의 백분율을 나타내고 주황색 막대는 처리된 마우스의 수를 나타냅니다.각 처리는 실험이 수행된 별도의 날짜를 나타냅니다. 추가 연구를 위한 최적의 저체온증 치료 시간을 결정하기 위해 10분과 20분의 두 가지 치료 기간을 테스트했습니다. 고성능 액체 크로마토그래피 및 질량 분석법(HPLC MS)을 사용하여 종양 내 독소루비신의 양을 평가하고 테스트 기간 간의 독소루비신 축적 차이를 정량화했습니다.결과는 정상 체온 대조군과 비교하여 20분 온도감응성 리포솜 독소루비신과 온열요법 그룹에서 종양 내 독소루비신의 양 사이의 유의성을 입증합니다. 유리 독소루비신 그룹의 종양에서 차이가 관찰되지 않았습니다. 질량을 준비하고 배치할 때 HIFU 빔이 방해받지 않아야 합니다.빔 경로의 젤 또는 뼈에 있는 기포는 피해야 합니다. 우리는 조직과 혈액을 수집하여 다양한 장기의 약동학 및 독성 수준을 분석하고 치료에 대한 면역 체계의 즉각적이고 지연된 반응을 검사합니다.

magnetic-resonance-guided-high-intensity-focused-ultrasound-generated

Research

연구

JoVE Journal

Cancer Research

암 연구

microbubbles의 Insonation는 유망 감소 시간 평균 음향 파워에서 종양 절제의 전략뿐만 아니라 치료제의 타겟으로 전달됩니다. 현재 연구의 목적은 피하 C6 gliomas가 아닌 열 microvascular 박리 및 페이로드 전송을 극대화하기 위해 낮은 듀티 사이클 초음파 pulsing 전략과 nanocarriers을 개발하는 것입니다.

명암 초음파 마약 베어링 Nanoparticle 배달 및 Microvascular 절제를 통해 마우스에서 Gliomas의 치료 타겟

마취된 종양 보유 마우스로 시작하여 머리를 깎습니다.집속 초음파 시스템과 통합된 MRI 스캐너에 넣습니다.초기 MRI 스캔은 뇌종양과 인근 혈관의 위치를 찾습니다.조영제를 정맥 주사한 다음 가스로 채워진 미세 기포에 코팅된 형광 표지 나노입자를 투여합니다.조영제와 미세 기포가 순환하여 뇌에 도달합니다.종양 부위에 집속 초음파를 적용합니다.초음파는 미세 기포를 팽창 및 수축시켜 종양 근처의 혈액-뇌 장벽(BBB)의 긴밀한 접합부를 파괴합니다.이렇게 하면 혈관에 일시적이고 국부적인 구멍이 생겨 조영제가 들어가 BBB 파괴를 확인합니다.미세 기포가 깨져 표면에서 나노 입자가 방출됩니다.이 나노입자는 BBB 개구부를 통해 뇌 조직으로 들어가 종양과 그 주변 환경에 축적됩니다.형광 이미징은 종양 부위의 나노입자 국소화를 추적하여 신경치료용 약물 전달을 위한 나노입자 분포에 대한 통찰력을 제공합니다.

종양 치료를 위한 마우스 모델에서 집속 초음파 강화 나노입자 전달

출처: Mess, G., et al. 휴대용 벤치탑 집속 초음파 시스템을 사용한 마우스 모델에서 다형성 교모세포종 치료를 위한 초음파역동학 요법. J. Vis. 경험. (2023년)이 비디오는 자기 공명 유도 집속 초음파(MRgFUS)를 사용하여 마우스 모델에서 뇌종양에 초음파역학 치료를 수행하기 위한 프로토콜을 보여줍니다. 치료 전에 초음파 감작제 전구체를 투여하여 종양 세포에 축적되고 집속 초음파에 의해 활성화되어 활성 산소종(ROS)을 생성합니다. 이러한 ROS는 산화 스트레스를 유도하여 종양 세포 사멸과 증식 감소를 초래합니다.

Sonodynamic Therapy를 이용한 마우스 모델에서 뇌종양 치료

MRI 호환 주문 설계된 레이저 기반의 가열 장치는 특히 종양 영역에서 감온 리포좀 제제로부터의 방출을 활성화하기 위해 피하 종양 국소 가열을 제공하기 위해 개발되었다.

자기 공명 이미지 지침에 열성 리포좀에서 시스플라틴의 트리거 된 릴리스를위한 맞춤 설계 레이저 기반의 가열 장치

여기에 제시된 자기 조립을 통한 산화철 나노입자 껍질 마이크로버블(NSM)의 제조를 위한 프로토콜이 제시되어, 자기 고열증 및 광열 병용 암 치료를 위한 하나의 나노치료 플랫폼에서 자기 조립, 자기, 음향 및 광학 반응성을 시너지 효과를 낼 수 있다.

자기 고열증 및 포토열 조합 암 치료를 위한 자기, 음향 및 광학 삼중 반응 마이크로 버블

이 프로토콜은 정교한 전달 및 모니터링 시스템을 사용하여 자성 나노입자 온열요법의 정확한 전달에 필요한 기술과 방법론을 제시합니다.

맞춤형 전달 시스템을 사용한 자성 나노입자 온열요법의 체외 및 생체 내 전달

이 프로토콜은 고형 종양 모델에서 표적 온열 요법에 필요한 기술과 방법론을 제시합니다. 이 접근법은 종양 내 주입된 금 나노로드에 의한 근적외선의 광열 변환을 활용하여 종양 미세 환경 내에서 국부적인 가열을 유도합니다.

종양내 금 나노로드에 의한 근적외선의 광열 변환을 통한 쥐 종양 모델에서 표적 경미한 온열요법 유도

이전에 방사선 조사된 분야에서 고립된 재발성 폐암을 관리하는 것은 어려운 일입니다. 여기에서는 이전에 방사선 조사장에서 국소 폐암 재발 환자를 관리하기 위한 기관지 초음파 (EBUS) 유도 시스플라틴 주사에 대해 설명합니다.

기관지 폐암의 고립 된 종격동 재발의 치료에 시스플라틴의 종양 내 주입을 초음파 유도

이 프로토콜은 암컷 C57BL / 6J 마우스의 종양 성장을 모니터링 뮤린 동소 방광 종양의 발생을 설명한다.

쥐 동소 이식 방광 종양 모델 및 종양 탐지 시스템

우리 쥐 피로와 같은 동작을 유도하는 대상 주변 조사를 사용하는 방법을 설명한다. 선택한 비 살상 조사 선량은 자발적 휠 실행 활동 주일간 감소로 이어집니다.

주변 방사선 조사에 의해 유도 된 피로의 마우스 모델

학습하세요 MRI 유도 HIFU 온열요법을 이용하여 쥐 횡문근육종 모델에서 온감응성 약물 전달을 최적화하는 방법을. 종양 표적 화학요법과 면역 반응 활성화를 위한 전임상 프로토콜입니다.

자기 공명 유도 고강도 집속 초음파 생성 온열요법: 쥐 횡문근육종 모델에서 실현 가능한 치료 방법

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