Neuroimagingstudies naar menselijke cognitieve, sensorische en motorische processen zijn gewoonlijk gebaseerd op niet-invasieve technieken zoals elektro-encefalografie (EEG), magneto-encefalografie of functionele magnetische resonantiebeeldvorming. Deze technieken hebben inherent een lage temporele of lage ruimtelijke resolutie en lijden onder een lage signaal-ruisverhouding en/of een gebrekkige hoogfrequente gevoeligheid. Hierdoor zijn ze suboptimaal voor het onderzoeken van de kortstondige spatio-temporele dynamiek van veel onderliggende hersenprocessen. In tegenstelling hiermee biedt de invasieve techniek van electrocorticografie (ECoG) hersensignalen met een uitzonderlijk hoge signaal-ruisverhouding, een geringere gevoeligheid voor artefacten dan EEG en een hoge ruimtelijke en temporele resolutie ( respectievelijk <1 cm/<1 milliseconde). ECoG omvat de meting van elektrische hersensignalen met behulp van elektroden die subduraal op het oppervlak van de hersenen worden geïmplanteerd. Recente studies hebben aangetoond dat ECoG-amplitudes in bepaalde frequentiebanden aanzienlijke informatie bevatten over taakgerelateerde activiteit, zoals motorische uitvoering en planning1, auditieve verwerking2 en visueel-ruimtelijke aandacht3. Het grootste deel van deze informatie wordt vastgelegd in het hoge gamma-bereik (rond 70-110 Hz). Daarom is gamma-activiteit voorgesteld als een robuuste en algemene indicator van lokale corticale functie1-5. ECoG kan ook functionele connectiviteit onthullen en fijnere taakgerelateerde spatio-temporele dynamiek onderscheiden, waardoor ons begrip van grootschalige corticale processen wordt vergroot. Het is bijzonder nuttig gebleken voor de vooruitgang van brain-computer interface (BCI)-technologie voor het decoderen van de intenties van een gebruiker om communicatie6 en controle7 te versterken of te verbeteren. Desalniettemin zijn menselijke ECoG-gegevens vaak moeilijk te verkrijgen vanwege de risico's en beperkingen van de betrokken invasieve procedures en de noodzaak om opnames te maken binnen de beperkingen van klinische omgevingen. Toch biedt klinische monitoring voor het lokaliseren van epileptische foci een unieke en waardevolle gelegenheid om menselijke ECoG-gegevens te verzamelen. Wij beschrijven onze methoden voor het verzamelen en registreren van ECoG en demonstreren hoe deze signalen kunnen worden gebruikt voor belangrijke real-time toepassingen, zoals klinische mapping en brain-computer interfacing. Ons voorbeeld maakt gebruik van het BCI2000-softwareplatform8,9 en de SIGFRIED10-methode, een applicatie voor real-time mapping van hersenfuncties. Deze procedure levert informatie op die clinici vervolgens kunnen gebruiken om het complexe en arbeidsintensieve proces van functionele mapping via elektrische stimulatie te begeleiden.
Voorwaarden en planning:
Patiënten met medicatieresistente partiële epilepsie kunnen kandidaten zijn voor resectiechirurgie van een epileptische focus om de frequentie van aanvallen te minimaliseren. Voorafgaand aan de resectie ondergaan de patiënten monitoring met subdurale elektroden voor twee doeleinden: ten eerste om de epileptische focus te lokaliseren en ten tweede om nabijgelegen kritieke hersengebieden (d.w.z. de eloquente cortex) te identificeren waar resectie zou kunnen leiden tot langdurige functionele tekorten. Om elektroden te implanteren, wordt een craniotomie uitgevoerd om de schedel te openen. Vervolgens worden elektrodenroosters en/of strips op de cortex geplaatst, gewoonlijk onder het dura mater. Een typisch rooster heeft een set van 8 x 8 platina-iridium elektroden met een diameter van 4 mm (2,3 mm blootgesteld oppervlak), ingebed in siliconen met een inter-elektrodeafstand van 1 cm. Een strip bevat doorgaans 4 of 6 van dergelijke elektroden in één lijn. De locaties voor deze roosters/strips worden gepland door een team van neurologen en neurochirurgen, op basis van eerdere EEG-monitoring, een structurele MRI van de hersenen van de patiënt en relevante factoren uit de anamnese van de patiënt. Continue registratie over een periode van 5-12 dagen dient om epileptische foci te lokaliseren, en elektrische stimulatie via de geïmplanteerde elektroden stelt clinici in staat om de eloquente cortex in kaart te brengen. Aan het einde van de monitoringsperiode worden de explantatie van de elektroden en de therapeutische resectie samen in één procedure uitgevoerd.
Naast het primaire klinische doel biedt invasieve monitoring ook een unieke mogelijkheid om menselijke ECoG-gegevens te verzamelen voor neurowetenschappelijk onderzoek. De beslissing om een prospectieve patiënt bij het onderzoek te betrekken, is gebaseerd op de geplande locatie van hun elektroden, de scores van de patiënt op neuropsychologische assessments en hun geïnformeerde toestemming, waarbij zij begrijpen dat deelname aan het onderzoek optioneel is en geen invloed heeft op hun behandeling. Zoals bij elk onderzoek met menselijke proefpersonen, moet het onderzoeksprotocol worden goedgekeurd door de ethische commissie van het ziekenhuis. De beslissing om individuele experimentele taken uit te voeren, wordt dagelijks genomen en is afhankelijk van het uithoudingsvermogen en de bereidheid van de patiënt om deel te nemen. Sommige of alle experimenten kunnen worden belemmerd door problemen met de klinische toestand van de patiënt, zoals postoperatieve zwelling van het gezicht, tijdelijke afasie, frequente epileptische aanvallen, postictale vermoeidheid en verwardheid, of meer algemene pijn of ongemak.
Bij de Epilepsy Monitoring Unit van het Albany Medical Center in Albany, New York, wordt klinische monitoring 24 uur per dag uitgevoerd met een 192-kanaals Nihon-Kohden Neurofax monitoringsysteem. Onderzoekservaringen worden vastgelegd in samenwerking met het Wadsworth Center van het New York State Department of Health in Albany. Signalen van de ECoG-elektroden worden simultaan naar de onderzoeks- en klinische systemen gestuurd via splitter-connectoren. Om ervoor te zorgen dat de klinische en onderzoekssystemen elkaar niet storen, maken de twee systemen doorgaans gebruik van aparte massa's. In feite wordt er soms een epidurale strip elektroden geïmplanteerd om een massa voor het klinische systeem te bieden. Ongeacht of het gaat om het onderzoeks- of het klinische registratiesysteem, wordt de aardingselektrode zo gekozen dat deze ver verwijderd is van de voorspelde epileptische focus en van corticale gebieden die relevant zijn voor het onderzoek. Ons onderzoekssysteem bestaat uit acht gesynchroniseerde 16-kanaals g.USBamp versterker/digitalisereenheden (g.tec, Graz, Oostenrijk). Deze zijn gekozen omdat ze veilig gecertificeerd en FDA-goedgekeurd zijn voor invasieve registraties, ze een zeer lage ruisvloer hebben in het hoogfrequente bereik waarin de relevante signalen zich bevinden, en ze worden geleverd met een SDK waarmee ze kunnen worden geïntegreerd met op maat geschreven onderzoekssoftware. Om het high-gamma-signaal nauwkeurig vast te leggen, vangen we signalen op met een bemonsteringsfrequentie van 1200Hz, wat aanzienlijk hoger is dan bij een typisch EEG-experiment of bij veel klinische monitoringsystemen. Een ingebouwd laagdoorlaatfilter voorkomt automatisch aliasing van signalen die hoger zijn dan de digitaliseerder kan vastleggen. De blikrichting van de patiënt wordt gevolgd met een monitor met een ingebouwd Tobii T-60 eye-tracking systeem (Tobii Tech., Stockholm, Zweden). Aanvullende accessoires zoals een joystick, bluetooth Wiimote (Nintendo Co.), datahandschoen (5th Dimension Technologies), toetsenbord, microfoon, koptelefoon of videocamera worden aangesloten afhankelijk van de vereisten van het specifieke experiment.
Gegevensverzameling, stimuluspresentatie, synchronisatie met de verschillende in- en uitgangsaccessoires, en real-time analyse en visualisatie worden uitgevoerd met onze BCI2000-software8,9. BCI2000 is een vrij beschikbaar algemeen softwarepakket voor real-time acquisitie, verwerking en feedback van biosignaalgegevens. Het bevat een reeks vooraf ingebouwde modules die flexibel kunnen worden geconfigureerd voor vele verschillende doeleinden en die door onderzoekers kunnen worden uitgebreid met eigen code in C++, MATLAB of Python. BCI2000 bestaat uit vier modules die via een netwerkcompatibel protocol met elkaar communiceren: een Source-module die de acquisitie van hersensignalen afhandelt vanuit een van de 19 verschillende hardwaresystemen van diverse fabrikanten; een Signal Processing-module die relevante ECoG-kenmerken extraheert en deze vertaalt naar uitgangssignalen; een Application-module die stimuli en feedback aan de proefpersoon levert; en de Operator-module die een grafische interface aan de onderzoeker biedt.
Er kunnen verschillende experimenten worden uitgevoerd bij een willekeurige patiënt. De prioriteit van de experimenten wordt bepaald door de locatie van de elektroden bij de specifieke patiënt. Gewoonlijk beginnen we onze experimenten echter met de SIGFRIED (SIGnal modeling For Realtime Identification and Event Detection) mapping-methode, die significante taakgerelateerde activiteit in realtime detecteert en weergeeft. De resulterende functionele kaart stelt ons in staat om daaropvolgende experimentele protocollen verder af te stemmen en kan ook dienen als een nuttig startpunt voor traditionele mapping via elektrocorticale stimulatie (ECS).
Hoewel ECS-mapping de gouden standaard blijft voor het voorspellen van de klinische uitkomst van een resectie, is het proces van ECS-mapping tijdrovend en zijn er andere problemen, zoals ontladingen of insulten. Daarom kan een passieve functionele mappingtechniek waardevol zijn voor het verkrijgen van een eerste schatting van de locus van de eloquente cortex, die vervolgens door ECS kan worden bevestigd en verfijnd. De resultaten van onze passieve SIGFRIED-mappingtechniek hebben een aanzienlijke overeenstemming getoond met de resultaten verkregen via ECS-mapping10.
Het in dit artikel beschreven protocol stelt een algemene methodologie vast voor het verzamelen van menselijke ECoG-gegevens, alvorens te illustreren hoe experimenten kunnen worden gestart met behulp van het softwareplatform BCI2000. Ten slotte beschrijven we, als specifiek voorbeeld, hoe passieve functionele mapping kan worden uitgevoerd met het BCI2000-gebaseerde SIGFRIED-systeem.