Pretargeted Radioimmunotherapy op basis van de Inverse Electron vraag Diels-Alder reactie

Rosemery Membreno; Brendon E. Cook; Brian M. Zeglis

doi:10.3791/59041

Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Pretargeted Radioimmunotherapy op basis van de Inverse Electron vraag Diels-Alder reactie

7.7K weergaven

⸱

DOI:

10.3791/59041

⸱

29 januari 2019

Rosemery Membreno¹^,² , Brendon E. Cook¹^,²^,³ , Brian M. Zeglis¹^,²^,³^,⁴

¹Department of Chemistry, Hunter College of the City University of New York, ²Ph.D. Program in Chemistry, Graduate Center of the City University of New York, ³Department of Radiology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ⁴Department of Radiology, Weill Cornell Medical College

In dit artikel

Samenvatting

Dit protocol beschrijft de synthese en de karakterisering van een trans- Cycloocteen (TCO)-gemodificeerde antilichaam en een ¹⁷⁷Lu-geëtiketteerden tetrazine (Tz) radioligand voor pretargeted radioimmunotherapy (PRIT). Daarnaast geeft het het gebruik van deze twee constructies voor in vivo ook en longitudinale therapie studies in een lymfkliertest model van colorectal kanker.

Samenvatting

Terwijl radioimmunotherapy (RIT) een veelbelovende aanpak voor de behandeling van kanker is, de lange farmacokinetische halveringstijd van radiolabeled antilichamen kan leiden tot hoge stralingsdoses voor gezonde weefsels. Misschien niet verrassend, hebben diverse verschillende strategieën ontwikkeld om deze verontrustende beperking omzeilen. Een van de meest veelbelovende van deze benaderingen is pretargeted radioimmunotherapy (PRIT). PRIT vloeit voort ontkoppeling van de radionuclide van de immunoglobuline, injecteren van hen afzonderlijk, en dan het toestaan van hen om te combineren in vivo op het doelweefsel is terechtgekomen. Deze aanpak maakt gebruik van de uitzonderlijke eigenschappen van de tumor-targeting van antilichamen terwijl plinten hun farmacokinetische nadelen, waardoor stralingsdoses aan doelsoort weefsels te verlagen en vergemakkelijken van het gebruik van radionucliden met half-leven die beschouwd als te kort is voor gebruik in traditionele radioimmunoconjugaten. Ons laboratorium en anderen hebben de afgelopen vijf jaar, een benadering van in vivo pretargeting op basis van de reactie van de Diels-Alder (IEDDA) inverse elektron-vraag tussen trans- Cycloocteen (TCO) en tetrazine (Tz) ontwikkeld. Deze strategie is met succes toegepast op pretargeted positron emissie tomografie (PET) en single-photon emission tomography (SPECT) met een verscheidenheid van antilichaam-antigeen systemen imaging berekend. In een paar van de recente publicaties, hebben wij de doeltreffendheid van de IEDDA gebaseerde PRIT in lymfkliertest modellen van de alvleesklier ductaal adenocarcinoom en colorectaal carcinoom aangetoond. In dit protocol, beschrijven we protocollen voor PRIT met behulp van een ¹⁷⁷Lu-DOTA-geëtiketteerden tetrazine radioligand ([¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-PEG₇- Tz) en een TCO gemodificeerde variant van het colorectaal carcinoom gericht op huA33 antilichaam (huA33-TCO). Meer in het bijzonder, beschrijven we de bouw van huA33-TCO, de synthese en de radiolabeling van [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-PEG₇- Tz, en de prestaties van in vivo ook en longitudinale therapie studies in lymfkliertest modellen van colorectaal carcinoom.

Inleiding

Radioimmunotherapy (RIT) — het gebruik van antilichamen voor de levering van therapeutische radionucliden aan tumoren — is al lang een verleidelijke benadering van de behandeling van kanker¹^,². Inderdaad, deze belofte heeft al onderstreept door de Amerikaanse Food and Drug Administration de goedkeuring van twee radioimmunoconjugaten voor de behandeling van Non-Hodgkin lymfoom: ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan en ¹³¹-tositumomab³ ^, ⁴. maar zelfs vanaf zijn vroegste dagen, de klinische perspectieven op de RIT hebben belemmerd door een kriti....