Methodenartikel

Neuroimaging-geleide TMS-EEG voor real-time corticale netwerkmapping

DOI:

10.3791/67339

⸱

13 juni 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2Hertie-Insitute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 3Department of Neurology and Stroke, University of Tübingen, 4A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Eastern Finland, 5Division of Psychology, VISE, Faculty of Education and Psychology, University of Oulu, 6Neuroscience Center, Helsinki Institute of Life Science, University of Helsinki, 7BioMag Laboratory, HUS Medical Imaging Center, Aalto University, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 8Cognitive Brain Research Unit, Department of Psychology and Logopedics, Faculty of Medicine, University of Helsinki

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Een nieuw protocol voor gepersonaliseerde transcraniële magnetische stimulatie in combinatie met elektro-encefalografie (TMS-EEG) mapping van corticale netwerken, geïnformeerd door meerdere magnetische resonantie beeldvorming (MRI) datamodaliteiten.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De hersenschors is georganiseerd in structureel en functioneel gescheiden netwerken, waardoor het menselijk brein informatie zeer efficiënt kan verwerken. Transcraniële magnetische stimulatie (TMS), in combinatie met elektro-encefalografie (EEG), biedt een niet-invasieve benadering voor het onderzoeken van hersennetwerken, waarbij corticale prikkelbaarheid en causale connectiviteit worden onthuld. Deze methode staat echter voor twee belangrijke uitdagingen: (a) het waarborgen van de kwaliteit van TMS-evoked potentials (TEP's) om de informatiewinst te maximaliseren, waarvoor vaak uitgebreide corticale mapping nodig is, en (b) het uitlokken van de respons van het netwerk van interesse en niet van aangrenzende corticale sites.

Bestaande TMS-targetingbenaderingen slagen er vaak niet in om functioneel relevante corticale gebieden nauwkeurig te stimuleren, wat de werkzaamheid van de behandeling en de identificatie van biomarkers belemmert. Het gepresenteerde protocol integreert nauwkeurige corticale mapping om artefactvrije TEP's te verkrijgen, waardoor betrouwbare en reproduceerbare metingen van vroege TEP-componenten mogelijk zijn. Deze precisie verbetert de gevoeligheid voor subtiele neurofysiologische variaties en versterkt de correlaties met klinische fenotypes, ter ondersteuning van de ontdekking van biomarkers bij neuropsychiatrische stoornissen.

Het voorgestelde protocol maakt gebruik van structurele, functionele en diffusiemagnetische resonantiebeeldvorming (MRI) om corticale plekken te identificeren die tot het interessante netwerk behoren. Anatomische parcellatie, functionele connectiviteit en real-time tractografie worden toegepast om gebieden te lokaliseren met een sterke connectiviteit met andere hersengebieden die verband houden met het doelnetwerk. De resulterende gepersonaliseerde corticale clusters definiëren de initiële stimulatiedoelen.

TMS-EEG-mapping wordt vervolgens gebruikt om TMS-parameters te optimaliseren door corticale gebieden met hoge prikkelbaarheid te lokaliseren, waardoor de omvang van de neuronale respons wordt verbeterd en niet-neuronale ruis wordt verminderd, inclusief spierartefacten, verval en andere verstorende factoren die van invloed zijn op vroege TMS-EEG-responsen. Er wordt een systematische verkenning van de corticale mantel uitgevoerd, waarbij de stimulatielocatie, oriëntatie en intensiteit worden aangepast, met continue monitoring van de gegevenskwaliteit door middel van real-time visualisatie van gemiddelde TEP's. TMS-parameters die artefactvrije responsen produceren met duidelijk waarneembare vroege TEP-componenten worden geselecteerd voor het verzamelen van gegevens.

Dit artikel introduceert de neuroimaging-geleide TMS-EEG-mappingtechniek en belicht de methodologische vooruitgang en voordelen die door de toepassing ervan kunnen worden bereikt.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het menselijk brein wordt gekenmerkt door verschillende grootschalige structurele en functionele netwerken. De ingewikkelde interacties binnen en tussen de netwerken maken de opmerkelijke informatieverwerkingskracht van de hersenen mogelijk, ter ondersteuning van complexe cognitieve, sensorische en motorische processen. Verstoringen in deze netwerken, hetzij als gevolg van structurele schade, functionele ontregeling of verminderde connectiviteit, kunnen leiden tot een breed scala aan neurologische en psychiatrische aandoeningen 1,2,3,4,5,6, waaronder motorische stoornissen, cognitieve stoornissen en stemmingsstoornissen. Het nauwkeurig monitoren van de progressie van dergelijke netwerkgerelateerde aandoeningen en het identificeren van optimale behandelingsstrategieën vereisen methoden die selectief specifieke netwerken kunnen verstoren en hun functionele integriteit betrouwbaar kunnen kwantificeren.

Transcraniële magnetische stimulatie kan, indien efficiënt toegediend, neuronale populaties en zelfs hele corticale netwerken op niet-invasieve wijze verstoren 7,8,9,10,11,12,13,14,15, waardoor ze kunnen worden beoordeeld door middel van maatregelen zoals motorische reacties of gedragsveranderingen. TMS in combinatie met elektro-encefalografie (EEG) maakt het mogelijk om TMS-evoked potentials (TEP's) te meten - proefgemiddelde EEG-responsen die tijdgebonden zijn aan de TMS-puls. TEP-golfvormen die onder de spoel worden geregistreerd, leggen de onmiddellijke corticale prikkelbaarheid van het gestimuleerde gebied vast, terwijl reacties uit verre regio's inzicht geven in effectieve connectiviteit tussen hersengebieden, waardoor TMS-EEG een waardevol hulpmiddel wordt voor het onderzoeken van corticale netwerken. TEP's hebben al een aanzienlijk potentieel aangetoond als biomarkers voor verschillende neurologische 9,16,17 en psychiatrische aandoeningen 18,19,20,21,22,23. Bovendien maakt gelijktijdige TMS-EEG het mogelijk om gepersonaliseerde stimulatie-intensiteiten te bepalen op basis van de lokale corticale reactiviteit van het individu, zoals gemeten door EEG 24,25,26,27,28. De uitdaging van deze methode, vooral wanneer deze wordt gebruikt voor de ontwikkeling van biomarkers22,24, is echter tweeledig: a) om de informatiewinst te maximaliseren, moet de kwaliteit van de verzamelde TEP's hoog zijn, waardoor het in kaart brengen van de corticale gebieden nodig is om een doelwit te lokaliseren met minimale artefacten en goede reactiviteit, en b) de respons moet komen van het netwerk van interesse en niet van aangrenzende corticale sites. Lage TEP-kwaliteit is een veelvoorkomend probleem, dat zich vaak manifesteert als ruis, artefacten, multisensorische reacties of vroege reacties die de kracht van voortdurende oscillerende activiteit niet overschrijden. Deze slechte signaalkwaliteit wordt doorgaans pas geïdentificeerd na offline verwerking, vaak lang na het verzamelen van gegevens, waardoor het moeilijk of onmogelijk is om het aan te pakken.

Navigated TMS (nTMS)29, waarbij gebruik wordt gemaakt van structurele magnetische resonantiebeeldvorming om zich op specifieke hersengebieden te richten, is al meer dan 20 jaar beschikbaar voor klinische praktijk en onderzoek. Het is cruciaal geweest bij het in kaart brengen van motorische en spraakcorticale gebieden voor preoperatieve evaluatie 30,31,32 en voor het richten op gebieden waarbij geen motorische, visuele of gedragsreacties betrokken zijn door het te combineren met EEG 9,33,34,35. Het kan echter neuroanatomisch (d.w.z. de grenzen tussen corticale regio's zijn niet duidelijk) en functioneel niet-specifiek zijn, aangezien individuele variabiliteit in hersenfunctie niet kan worden gedetecteerd met behulp van structurele MRI. Als zodanig slagen de huidige TMS-targetingbenaderingen, die gewoonlijk afhankelijk zijn van de locatie van de motorische cortex of andere anatomische oriëntatiepunten, er vaak niet in om functioneel relevante corticale gebieden te stimuleren, waardoor zowel de werkzaamheid van de behandeling als de ontdekking van betrouwbare biomarkers worden beperkt. Om deze uitdagingen het hoofd te bieden, is een uitgebreid raamwerk ontwikkeld dat het gebruik van andere MRI-modaliteiten, zoals functionele en diffusie-MRI, integreert met nauwkeurige corticale mapping voor artefactvrije TEP-acquisitie. Deze aanpak maakt betrouwbare en reproduceerbare metingen mogelijk, met name van vroege TEP-componenten, die zeer gevoelig zijn voor subtiele neurofysiologische veranderingen. Door de gevoeligheid van TEP-analyse te verbeteren, faciliteert dit raamwerk robuuste correlaties met klinische fenotypes, waardoor een sterke basis wordt gelegd voor biomarkeronderzoek bij neuropsychiatrische stoornissen.

De voorgestelde pijplijn is ontworpen om volledige corticale gebieden in kaart te brengen, waarbij anatomische parcellatie36 (Figuur 1A), functionele MRI (fMRI)-gebaseerde functionele connectiviteit37,38 (Figuur 1B) en real-time tractografie39 (Figuur 1C) worden gecombineerd. Anatomische parcellering maakt de afbakening mogelijk van corticale gebieden die overeenkomen met een specifiek hersennetwerk voor een individu, met behulp van een vooraf gedefinieerde anatomische sjabloon of hersenatlas die niet-lineair is geregistreerd voor de individuele hersenanatomie. Functionele connectiviteit biedt statistische statistieken die de correlatie meten tussen de fysiologische activiteit van verschillende hersengebieden, zoals weerspiegeld door het bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) signaal40. Ten slotte is real-time tractografie een methode op basis van diffusie-MRI (dMRI) die schattingen en stroomlijningen weergeeft die mogelijke structurele hersenverbindingen in realtime beschrijven. Met de combinatie van deze methoden kunnen corticale gebieden worden getarget op basis van hun structurele en functionele connectiviteit tijdens de TMS-EEG-mapping. Dit maakt het mogelijk om stimulatieparameters in realtime te verfijnen om artefactvrije TEP-acquisitie te garanderen.

De voorgestelde nieuwe methodologie richt zich op de gecombineerde uitdagingen van TMS-targeting en TEP-acquisitie, en maakt de weg vrij voor nauwkeurigere biomarkeridentificatie en effectieve neuromodulatiestrategieën in klinische en onderzoeksomgevingen.

figure-introduction-1
Figuur 1: MRI-afgeleide informatie voor een representatieve proefpersoon. (A) Anatomische parcellatie die de beoogde dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) schetst. (B) Functionele connectiviteitskaart die anti-correlatie met de subgenuale cingulate cortex toont (lichtere kleuren duiden op een sterkere anti-correlatie). (C) Real-time tractografie die stroomlijningen weergeeft die zijn gezaaid vanuit het beoogde gebied. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie werd goedgekeurd door het ziekenhuisdistrict van Helsinki en de ethische commissie van Uusimaa. Voorafgaand aan de procedure werd van elke proefpersoon schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen om deel te nemen.

1. Hardware- en softwarevereisten

  1. Vereisten voor de experimentele opstelling
    1. Zorg ervoor dat het EEG-systeem TMS-compatibel is en in staat is om op te nemen met een bemonsteringsfrequentie van 5000 Hz of hoger.
    2. Rust de EEG-dop uit met ten minste 60 Ag/AgCl-gesinterde C-vormige of andere elektroden die de inductie van wervelstromen door de TMS-puls28 minimaliseren.
      OPMERKING: Het voorgestelde protocol vereist het gebruik van passieve elektroden. Hoewel actieve elektroden minder gevoelig zijn voor impedantieniveaus, zijn ze gevoelig voor vervalartefacten28, die vroege TEP-componenten kunnen verdoezelen.
    3. Controleer of het EMG-systeem een ingebouwd algoritme heeft voor het bepalen van de motorische drempel. Als dit niet het geval is, moet de 10-20-benadering worden gebruikt (zie stap 3.5.5).
    4. Laat jittering van het TMS-interstimulusinterval toe binnen het bereik van minimaal 2-2,4 s.
    5. Stel de timing van het TMS-opladen zo in dat deze voldoende wordt vertraagd na de TMS-puls (bijv. 900-1000 ms na de puls) om ervoor te zorgen dat het oplaadartefact het interessetijdvenster niet besmet.
    6. Zorg ervoor dat het online neuronavigatiesysteem het importeren van overlays in anatomische beelden ondersteunt.
      OPMERKING: Hoewel externe software kan worden gebruikt om overlays te visualiseren en coördinaten handmatig over te dragen naar het neuronavigatiesysteem, verhoogt deze aanpak de complexiteit van de opstelling en verlengt de duur van het experiment.
    7. Schaf gespecialiseerde audiometrische oortelefoons aan voor geluidsmaskering.
  2. Software-eisen
    1. Voor de real-time visualisatie van TEP's tijdens het experiment, installeert u rt-TEP25 (https://github.com/iTCf/rt-TEP), een op MATLAB gebaseerde tool die bijna onmiddellijk gestreamde EEG-gegevens in kaart brengt en deze gemiddeld rond de TMS-puls houdt.
      OPMERKING: Sommige EEG-systemen maken het mogelijk om vergelijkbare visualisaties rechtstreeks in de acquisitiesoftware te maken. Zorg ervoor dat de tool betrouwbaar is en minimale gegevensmanipulaties mogelijk maakt, zoals het afsnijden van het TMS-artefact en filtering - het succes van het experiment is sterk afhankelijk van online visualisatie.
    2. Installeer de real-time tractogram visualizer (https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer)39 op een Linux-pc om real-time visualisatie van de traktaten mogelijk te maken.
    3. Installeer de geluidsmaskering41 (www.github.com/iTCf/TAAC).
    4. Installeer voor de MRI-analyse de volgende softwarepakketten (of hun alternatieven): FreeSurfer42, fmriprep43, MRtrix344, evenals een Python-omgeving met de nilearn-bibliotheek (https://nilearn.github.io).

2. Voorbereiding van MRI-gebaseerde priors voor TMS-targeting

  1. Selectie van interessegebieden
    1. Selecteer ten minste twee interessegebieden (ROI's): één als het TMS-doelwit van het corticale gebied dat moet worden gestimuleerd en een andere als het zaad waarvan wordt aangenomen dat het een significante bijdrage levert aan het bestudeerde hersennetwerk. Gebruik structurele en functionele verbindingen van de seed naar het doel om de TMS-doeldefinitie te verfijnen.
      OPMERKING: Hoewel het TMS-doelwit toegankelijk moet zijn voor stimulatie, kan het zaad elk hersengebied zijn, inclusief diepe grijze stofgebieden zoals de amygdala.
  2. MRI-acquisitie
    1. Verkrijg een anatomisch T1-gewogen (T1w) magnetisatie-voorbereid snel acquisitie gradiënt echo (MPRAGE) beeld met hoge resolutie met isotrope voxels van 1 mm.
    2. Voer het EPI-protocol (Echo-Planaire beeldvorming) uit om 10 minuten van het fMRI BOLD-signaal in rusttoestand op te nemen. Instrueer de proefpersoon om zijn ogen open te houden en gefixeerd te houden op een kruis dat op het scherm wordt weergegeven voor de duur van de sequentie.
    3. Pas het EPI-protocol voor dMRI toe en verkrijg beelden in ten minste 100 verschillende gradiëntrichtingen in totaal (b = 1500 en 3000 s/mm2) en 12 niet-diffusiegewogen (b = 0 s/mm2) volumes met anterieure-posterieure fase-coderingsrichting.
      1. Verkrijg ten minste 1 extra ongewogen volume met de omgekeerde fase-coderingsrichting (posterieur-anterieur).
      2. Om de tolerantie voor vervormingen te verbeteren, bijvoorbeeld veroorzaakt door beweging van het onderwerp, verkrijgt u verschillende niet-diffusiegewogen beelden in de omgekeerde fasecoderingsrichting. Bovendien kan het herhalen van de volledige acquisitie in omgekeerde fase-coderingsrichting nuttig zijn voor nieuwe correctiemethoden45,46.
  3. Anatomische MRI-analyse
    1. Verwerk de T1w-afbeelding vooraf met behulp van FreeSurfer's42 recon-all opdracht. Inspecteer het hersenmasker (brain.mgz) en de pialoppervlakken (lh.pial en rh.pial) visueel om er zeker van te zijn dat de dura goed wordt verwijderd. Als neuraal weefsel is uitgesloten of als het piale oppervlak niet-neuraal weefsel bevat, voer dan recon-all opnieuw uit met aangepaste stroomgebiedparameters. Gebruik de optie -wsthresh om de drempelwaarde in te stellen (standaard: 25, bereik: 0-50), of gebruik -wsmore om uit te breiden of -wsless om het hersenmasker te verkleinen.
    2. Met Human Connectome Project multimodale parcellation 1.036 geprojecteerd op FreeSurfer's fsaverage oppervlak (https://figshare.com/articles/dataset/HCP-MMP1_0_projected_on_fsaverage/3498446?file=5528837), hersample de projectparcellatie naar het hersenoppervlak van de proefpersoon met behulp van mri_surf2surf. Creëer met mri_aparc2aseg volumetrische parcellering van de corticale en subcorticale regio's van de proefpersoon. Als u de parcellatie wilt uitlijnen met de oorspronkelijke T1w-afbeelding, voert u mri_label2vol uit, met rawavg.mgz als sjabloon.
    3. Selecteer ROI-percelen met behulp van de HCPMMP 1.0-opzoektabel en extraheer structurele ROI-kaarten uit de volumetrische parcellering in de oorspronkelijke ruimte van het onderwerp met behulp van mri_binarize.
      OPMERKING: Als de ROI van het zaad wordt bepaald door MNI-coördinaten uit de literatuur in plaats van door een anatomische locatie, gebruik dan een transformatiematrix om de coördinaten van MNI in kaart te brengen met de oorspronkelijke ruimte van de proefpersoon. Maak een sferische ROI op de resulterende locatie met behulp van een hulpmiddel zoals de FSL-functie fslmaths -kernel sphere.
  4. Functionele MRI-analyse
    1. Verwerk BOLD-gegevens vooraf met fmriprep43. Het kan worden gedaan vóór de anatomische MRI-analyse, aangezien de standaardinstellingen van fmriprep vragen om verkenning of, als alternatief, kant-en-klare FreeSurfer-uitvoer aan de pijplijn leveren.
      OPMERKING: Om de voorverwerking te versnellen, beperkt u de analyse tot de onderwerpspecifieke ruimte door de vlag --output-spaces T1w door te geven aan fmriprep. In dit geval zal fmriprep de coregistratie en de daaruit voortvloeiende analyse niet uitvoeren in de MNI-ruimte.
    2. Volg de onderstaande stappen om seed-to-voxel-analyse van het hele brein uit te voeren met voorkeurstools, bijvoorbeeld met behulp van Python en nilearn-bibliotheek. De resulterende volumetrische kaarten kwantificeren de temporele correlatie tussen het BOLD-signaal in het zaad en de rest van de hersenen.
    3. Tenzij zeker dat de MR-scanner dummy-scans aan het begin van de reeks bevat die niet is opgenomen, verwijdert u de eerste 4 tot 6 tijdstippen uit de gegevens. Dit zorgt ervoor dat de gegevens niet de periode van signaalstabilisatie aan het begin van de opname omvatten.
      OPMERKING: Gebruik voor nilearn de .slicer-methode , waarbij img.slicer[..., 4:] wordt aangeroepen, waarbij img de geïmporteerde functionele MRI is.
    4. Om ruis te verminderen, gebruikt u de confounds geschat door fmriprep. Selecteer onder de confounds degene die overeenkomen met hoofdbeweging (trans_x, trans_y, trans_z, rot_x, rot_y, rot_z), gemiddeld signaal in de hersenen (global_signal), witte stof (white_matter) en cerebrospinale vloeistof (csf). Gebruik geselecteerde waarden als hinderlijke regressors in een algemeen lineair model om niet-neurale delen van het signaal te verwijderen.
    5. Verminder het aantal valse positieven met banddoorlaatfiltering van 0,01-0,08 Hz. Als u NiLearn gebruikt, voert u verwarringsregressie en filtering uit met nilearn.image.clean_img door de verwarringsmatrix en afkapfrequenties door te geven aan de functie.
    6. Maak de gegevens vloeiend met een 6-mm Full Width Half Maximum (FWHM) Gaussiaanse kernel. Geef de parameter smoothing_fwhm=6 door aan nilearn.maskers.NiftiMasker om de afbeelding vloeiender te maken.
    7. Extraheer en gemiddelde de tijdreeks uit het zaadmasker. Pas het seed ROI-masker toe met nilearn.maskers.NiftiMasker om tijdreeksen uit de functionele gegevens te extraheren.
    8. Bereken de Pearson-correlatiecoëfficiënt tussen de gemiddelde tijdreeks van het zaad en elke andere voxel in het hersenmasker. Converteer de resulterende correlatiecoëfficiënten naar de z-score van Fisher om de correlatiecoëfficiënten om te zetten in een normale verdeling.
      OPMERKING: Om de correlatie te berekenen, neemt u het puntproduct tussen de hersen- en ROI-tijdreeks met behulp van np.dot en deelt u deze door de lengte van de tijdreeks. Pas np.arctanh toe om de resulterende coëfficiënten om te zetten in de z-score van Fisher.
    9. Beperk de resulterende toewijzing tot de ROI's door de correlatietoewijzing te vermenigvuldigen met de ROI-maskers, bijvoorbeeld door nilearn.image.math_img te gebruiken. De resulterende afbeeldingen houden de correlatiewaarden binnen de voxels van het masker en nullen elders.
    10. Optioneel kunt u de kaarten drempelen, bijvoorbeeld om alleen negatief gecorreleerde voxels op te nemen. Gebruik nilearn.image.threshold_img met de bijbehorende drempelparameter.
  5. Diffusie-MRI-analyse
    1. Voorproces diffusiegegevens met een pijplijn inclusief ruisonderdrukking47, correctie voor beweging48, door gevoeligheid veroorzaakte vervormingen49, Gibbs rinkelen50,51 en wervelstroomartefacten52. Genereer een kaart met vezeloriëntatiedichtheid (FOD) en een hersenmasker.
      OPMERKING: De DESIGNER-toolbox (https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2/) biedt een volledig geautomatiseerde voorverwerkingspijplijn. FOD-schatting kan worden uitgevoerd met behulp van dwi2response dhollander en dwi2fod msmt_csd 53,54,55 commando's uit de MRtrix344 toolbox (https://www.mrtrix.org/). Zorg ervoor dat FOD en hersenmaskers samen zijn geregistreerd in de T1-ruimte om overeen te komen met het neuronavigatiesysteem. Zorg ervoor dat de gradiënt- of FOD-oriëntaties worden geroteerd tijdens de coregistratie56,57. Het gebruik van MRtrix3 commando mrregister wordt aanbevolen.
    2. Gebruik mri_label2vol opdracht om de aparc+aseg.mgz-segmentatie van FreeSurfer naar de oorspronkelijke MRI-ruimte te verplaatsen. Voer vervolgens aparc+aseg_to_trekkerACTlabels.py (https://raw.githubusercontent.com/dmritrekker/trekker/master/extensions/tools/aparc%2Baseg_to_trekkerACTlabels.py) uit op de segmentatie in de oorspronkelijke MRI-ruimte om een ACT-bestand (Anatomically Constrained Tractography) te maken.
    3. Upload T1-, hersenmasker-, FOD- en ACT-bestanden naar de real-time tractogramvisualizer (zie stap 1.2.2.) en bevestig zorgvuldig dat de gevisualiseerde traktaten er levensvatbaar uitzien58.

3. TMS-EEG-experiment

  1. EEG voorbereiding
    1. Zorg ervoor dat de schurende en geleidende gels geen metalen componenten bevatten die rottingsartefacten kunnen veroorzaken.
    2. Zet de proefpersoon op een stoel die dicht genoeg bij elkaar is geplaatst om de dopkabels aan te sluiten op het EEG-systeem, terwijl er ruimte om hen heen overblijft voor onbeperkte beweging.
      OPMERKING: Het is mogelijk om de EEG-voorbereiding te doen terwijl de proefpersoon in de TMS-stoel zit. De hoofdsteun van de stoel en de totale omvang kunnen de toegang tot het hoofd van de proefpersoon echter bemoeilijken, waardoor het proces tijdrovender wordt.
    3. Begin met de EEG-voorbereiding door de hoofdomtrek van de proefpersoon te meten. Selecteer een overeenkomende maat van de EEG-cap.
      OPMERKING: Als de hoofdomtrek tussen de kapmaten valt, kies dan de kleinere maat, omdat er door een losse pasvorm openingen kunnen ontstaan tussen de elektroden en de hoofdhuid.
    4. Zet de pet op, beginnend bij het voorhoofd, en houd het haar onder de dop. Als de dop ongeveer op zijn plaats zit, meet u de afstanden van nasion tot inion en van links naar rechts tragus. Pas de positie van de dop aan en zorg ervoor dat Cz halverwege tussen de anatomische oriëntatiepunten wordt geplaatst.
    5. Bereid de aarde en referentie-elektroden voor door de mastoïde en jukbeenhuid tegenover de stimulatiezijde te reinigen met alcoholdoekjes en schuurtape om de geleidbaarheid te verbeteren. Plaats de massa-elektrode op het jukbeen en de referentie op het mastoïd met behulp van ringelektroderingen.
      OPMERKING: De plaatsing van de elektroden verschilt per laboratorium (zie Hernandez-Pavon et al., 202328). Hoewel Cz vaak als referentie wordt gebruikt, kan het suboptimaal zijn vanwege de nabijheid van de spoel. Mastoïde en jukbeenderen of posities op het voorhoofd onder de dop worden aanbevolen, afhankelijk van de afstand tot het stimulatiedoel en de opstelling van de neuronavigatie.
    6. Bereid de massa en referentie-elektroden voor. Breng eerst een schuurpasta aan en schrob de huid onder de elektroden lichtjes met een botte naald of met een wattenstaafje. Vul vervolgens de elektrode met geleidende gel.
    7. Bevestig de dop op zijn plaats met klittenband onder de kin. Zorg ervoor dat de oorspleten correct zijn geplaatst, zodat toegang tot de oren mogelijk is voor de neuronavigatie en het plaatsen van oortelefoons voor de geluidsmaskering.
    8. Bereid de dopelektroden op dezelfde manier voor als massa en referentie. Voeg eerst een kleine hoeveelheid schurende gel toe en gebruik de botte naald of het houten uiteinde van een wattenstaafje om het haar onder de elektrode te verwijderen zodat de huid zichtbaar is.
    9. Vul de elektrode met geleidende gel terwijl u de elektrode voorzichtig naar beneden drukt om ervoor te zorgen dat de hoeveelheid gel voldoende maar niet te veel is. Houd de impedantie van elke elektrode voor het TMS-EEG-experiment onder de 5 kΩ.
      OPMERKING: Hoewel de hoeveelheid geleidende gel voldoende moet zijn om een verbinding tussen de hoofdhuid en de elektrode tot stand te brengen, kunnen overmatige hoeveelheden leiden tot overbrugging tussen naburige elektroden.
    10. Als de impedantie na de eerste bereiding hoger is, gebruik dan opnieuw een stompe naald of wattenstaafje en draai deze in de elektrode om de huid verder te schrobben. Probeer te voorkomen dat er haar uit de elektrode komt. Vul de vaste elektrode opnieuw met geleidende gel en controleer de impedantie. Herhaal het proces totdat alle elektroden onder de 5 kΩ zijn.
  2. EMG voorbereiding
    1. Reinig elke plaats van de elektrode met alcoholdoekjes, krab lichtjes over de huid met schuurtape, veeg opnieuw af met alcohol en laat het drogen. Plaats de actieve elektrode op de spierbuik (gewoonlijk de rechter abductor pollicis brevis (APB) en/of eerste dorsale interossale (FDI)), de referentie-elektrode over de spierpees en de geslepen elektrode op het dorsum van de hand.
  3. Voorbereiding op neuronavigatie
    1. Plaats de proefpersoon in de stoel in een comfortabele positie en zorg ervoor dat ze comfortabel zitten met de nek, handen en benen ontspannen. Pas de hoogte van de stoel aan zodat de bediener het hele onderzochte gebied comfortabel kan stimuleren.
    2. Zet de hoofdtracker vast met een dubbelzijdige sticker of tape van medische kwaliteit om ervoor te zorgen dat deze stabiel blijft tijdens de stimulatiesessie. Plaats de sticker zo dat deze de vrije beweging van de TMS-spoel over het hoofd niet belemmert.
      OPMERKING: Plaats de tracker iets naar rechts op het voorhoofd bij het stimuleren van de linkerhersenhelft en iets naar links bij het stimuleren van de rechterhersenhelft. Deze opstelling vergemakkelijkt de toegang tot de frontale kwabgebieden.
    3. Identificeer de windstreken (nasion en preauriculaire punten) op de MRI van de proefpersoon.
      OPMERKING: Controleer bij het definiëren van preauriculaire punten zorgvuldig of de oren van de proefpersoon tijdens de MRI-acquisitie door het schuim en de gehoorbescherming zijn gedrukt. Kies voor diepere delen van de oorlel, zoals de crus van de helix, die niet zo vatbaar zijn voor vervorming op MRI-scans.
    4. Markeer met een digitaliseringspen de windstreken op het hoofd van de proefpersoon die overeenkomen met de punten die op de MRI zijn aangegeven.
    5. Digitaliseer extra punten over het schedeloppervlak om registratiefouten te minimaliseren.
    6. Controleer of de registratiefout lager is dan 3 mm (minder dan 2 mm heeft de voorkeur).
    7. Druk de digitaliseringspen op verschillende plaatsen op het hoofd van de proefpersoon en controleer of de overeenkomstige punten op het 3D-hoofdmodel er correct uitzien. Zo niet, herhaal dan de mede-inschrijvingsprocedure.
  4. Geluidsmaskering
    1. Bereid de ruismaskeringvoor 41 — geloopte audio-opname van witte ruis met ingemixte spoelklikken opgenomen van het gebruikte type spoel. Zorg ervoor dat de ruismaskering alleen is ingeschakeld wanneer TMS-pulsen worden afgegeven om het ongemak van het onderwerp te verminderen.
    2. Gebruik speciale air-tube oortelefoons met oordopjesachtige tips om het geluid van de TMS-klik tijdens de opname te maskeren.
    3. Selecteer de juiste maat van de oordopjes en instrueer de persoon om erin te knijpen voordat hij ze in de gehoorgang plaatst. Controleer visueel of de oortelefoons correct zijn geplaatst.
    4. Voordat u begint, laat u de proefpersoon het ruwe EEG-signaal zien en laat u zien hoe het samenklemmen van de gezichtsspieren, knipperen en oogbewegingen artefacten creëren. Leg uit dat deze artefacten de gegevenskwaliteit verminderen en pas de positie van de proefpersoon aan voor comfort om spierspanningsruis te minimaliseren.
    5. Instrueer de proefpersoon om zijn ogen te richten op het fixatiekruis dat zich voor hem bevindt wanneer TMS-pulsen worden gegeven.
    6. Bevestig de spoel enkele centimeters boven het hoekpunt. Selecteer een hoge stimulatie-intensiteit die waarschijnlijk niet nodig is voor het experiment, bijvoorbeeld 80% van de MSO, om ervoor te zorgen dat het geluidsniveau hoog genoeg is om luidere spoelklikken te onderdrukken.
    7. Leg de proefpersoon de aard van geluidsmaskering uit en dat het hun taak is om onderscheid te maken tussen spoelklikken die afkomstig zijn van de spoel die boven zijn hoofd is geplaatst en de klikken die van de oortelefoons komen als het volumeniveau wordt verhoogd. Instrueer de proefpersoon om een teken te geven, zoals het optillen van een duim, wanneer ze denken dat ze de klik van de TMS-spoel niet meer kunnen horen.
    8. Schakel de ruismaskering in, te beginnen met de standaardinstelling en de witruis-klikverhouding te wijzigen in 60%.
    9. Begin met het geven van de pulsen met een gejitterd interstimulusinterval. Verhoog het volume op de pc met ruisonderdrukking 1%-2% per keer totdat de proefpersoon een teken geeft dat hij de klik niet meer kan waarnemen.
    10. Als het onderwerp de klik nog steeds kan waarnemen, probeer dan de witruis-klikverhouding naar boven (voor de hoge toon van de klik) of omlaag (voor de lage toonhoogte) aan te passen. Raadpleeg Russo et al., 202241 voor verdere instructies, indien nodig.
      NOTITIE: Als de auditieve respons aanhoudt, moet de plaatsing van de oortelefoon worden gecontroleerd - de locatie van het oordopje is mogelijk te ondiep.
    11. Zorg ervoor dat het volume van de geluidsmaskering de veiligheidslimieten voor de geschatte duur van het experiment niet overschrijdt41. Nadat het volume is gedefinieerd, vraagt u de proefpersoon of hij het volume als aanvaardbaar ervaart voor de duur van het experiment.
      OPMERKING: Volgens het Amerikaanse National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH)59 kan een geluidsniveau van 88 dB veilig worden verdragen tot 4 uur. Voor elke 3 dB toename boven dit niveau wordt de toegestane belichtingstijd gehalveerd, terwijl voor elke 3 dB afname de toegestane belichtingstijd verdubbelt.
    12. Geef 20 tot 30 pulsen tijdens het controleren van real-time TEP-visualisatie. Als er een zichtbare amplitudeverandering is binnen een latentie van 100 tot 200 ms na de puls in de elektroden onder de spoel en de tijdelijke elektroden, is dit waarschijnlijk de auditieve reactie op de klik (auditief opgeroepen potentiaal). Verhoog het volume van het maskeringsgeluid in stappen van 2% totdat dit onderdeel verdwijnt.
  5. Bepaling van de drempel van de rustmotor (RMT)
    1. Instrueer de proefpersoon om zijn spieren ontspannen te houden met de handpalm naar boven gericht.
    2. Controleer of de EMG-signaalruis (piek tot piek) in rust niet hoger is dan 20 μV, wat anders de bepaling van de grootte van de motor evoked potential (MEP) kan verstoren. Als er sprake is van aanhoudende ruis, probeer dan de positie van de EMG-kabels te herschikken, indien van toepassing, of koppel onnodige elektrische apparaten los van de stopcontacten, om omgevingsgeluid tot een minimum te beperken.
    3. Plaats de TMS-spoel over de motorknop met het elektrische veld loodrecht op de sulcus. Begin met ~30% MSO en pas de intensiteit aan totdat gelokaliseerde spieractivatie wordt waargenomen.
    4. Houd de intensiteit aan en pas de locatie en oriëntatie van de spoel aan via de motorknop totdat een doel is gevonden dat een spierrespons60, 61 uitlokt die specifiek is voor APB of een andere spier naar keuze. Sla de doellocatie op voor de bepaling van de motordrempel.
    5. Gebruik met behulp van de opgeslagen locatie geautomatiseerde algoritmen62 om RMT te bepalen of een 10-20-benadering60 - van de 20 pulsen die met vaste intensiteit worden gegeven, moeten 10 MEP produceren met een amplitude van meer dan 50 μV. Verhoog of verlaag de stimulatie-intensiteit in stappen van 1%-2% van MSO totdat aan de voorwaarden is voldaan. Bewaar de intensiteitswaarde voor verder gebruik.
  6. Corticale kartering
    1. Bedek de anatomische verkavelingen en functionele connectiviteitskaarten die zijn geproduceerd met behulp van MRI-gegevens in de neuronavigatiesoftware.
      OPMERKING: Meestal is er slechts één overlay tegelijk beschikbaar. Leg eerst de anatomische verkavelingskaart over elkaar heen om de omvang van het hersengebied te begrijpen en schakel vervolgens over naar de functionele connectiviteitskaart om kleinere relevante subregio's te identificeren.
    2. Onderzoek de locaties met de sterkste connectiviteit met behulp van real-time tractografie. Het optimale stimulatiedoel moet ofwel wijdverbreide structurele connectiviteit aantonen63,64 als de hypothese geen prioriteit geeft aan bepaalde wittestofroutes, ofwel een aanzienlijk aantal stroomlijningen die naar andere regio's van het onderzochte corticale netwerk leiden.
    3. Definieer ten minste 2-3 doelen die veelbelovend zijn op het gebied van functionele en/of structurele connectiviteit die moeten worden getest met TMS-EEG.
    4. Plaats de spoel over het gebied dat de sterkste functionele connectiviteitseigenschappen vertoont met de posterieure-anterieure richting van het geïnduceerde elektrische veld.
    5. Begin met het geven van TMS-pulsen van 100% tot 110% van RMT over de geselecteerde locatie met de ruismaskering ingeschakeld. Gemiddeld 20 pulsen per keer en inspecteer de resulterende TEP's. Als er een zichtbare TEP-respons is, verhoog of verlaag dan de stimulatie-intensiteit in stappen van 2% MSO totdat de vroege TEP-amplitude (latentie van 15-50 ms) groter is dan 6 μV, waarbij 6-10 μV het optimale bereik is25.
    6. Als er geen waarneembare TEP wordt waargenomen, verhoog dan geleidelijk de stimulatie-intensiteit met 5% van de MSO totdat de TEP-amplitude de doeldrempel van 6 μV bereikt. Noteer de stimulatielocaties die veelbelovende TEP-responsen genereren en keer terug naar deze locaties voor verdere optimalisatie.
    7. Bewaak het signaal op spier- en vervalartefacten. Als spierartefacten langer dan 15 ms aanhouden, draai dan eerst de spoel om ze te minimaliseren. Als dit niet lukt, pas dan de stimulatieplaats mediaal en posterieur aan terwijl u binnen het structurele interessegebied blijft, geleid door MRI-overlays.
      OPMERKING: Optimalisatie elimineert niet altijd artefacten langer dan 15 ms, maar verbeteringen zijn mogelijk. Zorg voor comfort van de proefpersoon, vooral bij het stimuleren van frontale en temporale gebieden, waar stimulatie pijnlijk kan zijn. Pijnperceptie correleert mogelijk niet met de grootte van het artefact; Geef in dergelijke gevallen prioriteit aan verdraagbaarheid boven optimale targeting om verhoogde spierspanning, sensorische artefacten en aangetaste gegevenskwaliteit te voorkomen.
    8. Wanneer de locatie en oriëntatie wordt gevonden die spier- en vervalartefactvrije TEP produceren met vroege componenten van meer dan 6 μV, controleer dan de TEP op de aanwezigheid van zichtbare componenten na 50 ms. Als TEP-componenten afwezig zijn, verhoog dan de stimulatie-intensiteit in stappen van 2% MSO. Als de intensiteitstoename niet het gewenste resultaat oplevert, verschuif dan het stimulatiedoel naar het volgende doel dat in stap 3.6.3 is gedefinieerd.
    9. Wanneer meerdere potentiële stimulatiedoelen worden geïdentificeerd, evalueert u ze allemaal zorgvuldig met behulp van real-time tractografie. Bereik dit door de locatiecoördinaten van het neuronavigatiesysteem te kopiëren of het doel te identificeren met behulp van anatomische oriëntatiepunten. Geef prioriteit aan doelen die, indien van toepassing, directe verbindingen met de interesseregio's aantonen (zoals uiteengezet in stap 2.1.1) of een hogere wereldwijde structurele connectiviteit vertonen.
    10. Wanneer de locatie en oriëntatie zijn gevonden die de meest prominente reactie op TMS produceren, slaat u de informatie over hen op om de opname te starten.
  7. TMS-EEG-gegevensregistratie
    1. Voordat u met elke gegevensregistratie begint, meet u de elektrode-impedanties. Als elektroden een impedantie hebben die hoger is dan 5 kΩ, voeg dan een kleine hoeveelheid geleidende gel toe om de impedantie te verlagen, aangezien deze tijdens het experiment kan toenemen als gevolg van uitdroging. Als deze aanpassing onvoldoende is, herhaal dan het EEG-voorbereidingsproces en voeg alleen meer gel toe als dat nodig is.
    2. Bevestig dat de proefpersoon de klik van de spoel niet kan horen en informeer naar pijn of ongemak. Moedig de proefpersoon aan om zich uit te rekken voordat hij een comfortabele positie vindt, en herhaal vervolgens de instructies voor het behouden van oogfixatie.
      OPMERKING: Gezien de lange duur van het experiment, moet u korte pauzes inlassen tussen de mapping- en opnamesessies. Bied water aan en beoordeel het comfort en de tolerantie van het proces van de proefpersoon. Pauzes helpen ook slaperigheid te voorkomen. Pas de stoelpositie indien nodig aan en controleer de elektrode-impedanties na elke pauze opnieuw.
    3. Verzamel ten minste 300 proeven met de geluidsmaskering met behulp van de stimulatielocatie, oriëntatie en intensiteit die zijn afgerond in stap 3.6.10. Het interstimulusinterval kan variëren, maar moet de jitter hebben en langer zijn dan 2 s.
      OPMERKING: Het aantal pulsen is afhankelijk van de doelen en behoeften van elk onderzoek28.
    4. Digitaliseer de elektrodelocaties zorgvuldig met het neuronavigatiesysteem voor de daaruit voortvloeiende gegevensanalyse.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het beschreven protocol werd gebruikt om TMS-EEG-gegevens te verzamelen van de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) van een gezonde vrijwilliger. De studie werd goedgekeurd door de coördinerende ethische commissie van het Universitair Ziekenhuis van Helsinki en uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. De proefpersoon ondertekende een formulier voor geïnformeerde toestemming. Raadpleeg de materiaaltabel voor meer informatie over de gegevensverzameling.

Linker DLPFC is een veelvoorkomend interessegebied, dat in de klinische praktijk wordt gebruikt voor repetitieve TMS-behandeling van depressieve stoornis (MDD)65. Een groeiende hoeveelheid literatuur benadrukt het belang van de functionele connectiviteit van de subgenuale anterieure cingulate cortex (sgACC) met DLPFC in de pathofysiologie van MDD 3,66,67. Er zijn met name aanwijzingen dat de TMS-behandeling die wordt toegediend over de gebieden van de linker DLPFC die een sterke anticorrelatie vertonen met de linker sgACC een hogere werkzaamheid zou kunnen hebben 38,68,69,70. Naar aanleiding van deze bevindingen wordt verondersteld dat TMS-EEG-gegevens die zijn geregistreerd van de doelen die functioneel antigecorreleerd zijn met sgACC BOLD-activiteit, het meest informatief zullen zijn voor de verdere ontwikkeling van biomarkers.

Het structurele MRI-masker voor DLPFC werd gedefinieerd als een combinatie van de regio's 9a, 9p, 9-46d, 46, a9-46v en p9-46v van de HCPMMP36, die Brodmann-gebieden 9 en 46 omvat. Het sgACC-masker was regio 25, gelijk aan Brodmann-gebied 25. Volgens het beschreven protocol werden seed-to-voxel-correlatiekaarten afgeleid met behulp van fMRI-gegevens en werden alleen voxels geselecteerd die tot de DLPFC-ROI behoorden. De kaarten werden vervolgens gedrempeld om alleen voxels met negatieve correlatie weer te geven; De absolute waarde van de correlatie werd genomen om de visualisatie te vereenvoudigen. De resulterende clusters werden tijdens het TMS-EEG-experiment over de structurele MRI in de neuronavigatie gelegd (Figuur 2A).

De initiële TMS-EEG-mappingdoelen werden geselecteerd uit regio's die de sterkste functionele anticorrelatie met de sgACC vertoonden. Deze doelen werden vervolgens iteratief verfijnd via de TMS-EEG-mappingprocedure om de meest veelbelovende stimulatieplaatsen te identificeren op basis van TEP-kwaliteit en hun nabijheid tot corticale plekken met de hoogste anticorrelatie met de sgACC. De definitieve set van potentiële stimulatieplaatsen werd vervolgens geanalyseerd met behulp van real-time tractografie. Aangezien er geen directe route van de sgACC naar de DLPFC bekend is, moest rekening worden gehouden met indirecte routes van witte stof. In gevallen waarin specifieke directe of indirecte routes a priori bekend zijn, moeten deze worden geprioriteerd. Voor de sgACC werd rekening gehouden met het grootschalige hersennetwerk dat is aangetast door MDD3 tijdens de tractografie-gestuurde doelselectie. De structurele connectiviteit van het TMS-doelwit werd ook geëvalueerd, waarbij gebieden met een brede connectiviteit met andere hersengebieden - zoals de ventromediale prefrontale cortex, het gebied van Broca of de pariëtale kwab - een hogere prioriteit kregen.

Volgens het mapping-protocol werden het doel, de oriëntatie en de intensiteit van de stimulatie gekozen op basis van het feit dat de resulterende TEP's groter waren dan 6 μV en minimaal werden beïnvloed door artefacten. Elke optimalisatie-iteratie omvatte het opnemen van 20 pulsen met minimale voorbewerking. Het uiteindelijke geoptimaliseerde doel werd vervolgens gebruikt om 300 pulsen te verzamelen voor data-analyse.

De minimale voorverwerkingspijplijn, ontworpen om real-time rt-TEP-gebruik te simuleren, omvatte de volgende stappen:
1. Indeling van gegevens in tijdperken
2. Correctie van de basislijn
3. Verwijdering van het TMS-artefact door gegevens van -2 tot 10 ms rond TMS-puls te vervangen door nullen
4. Verwijdering van de slechte kanalen
5. Verwijzing naar de gemiddelde referentie
6. Een laagdoorlaatfilter bij 80 Hz en een notch-filter bij 48-52 Hz werden indien nodig toegepast om lijn- en hoogfrequente ruis aan te pakken.

De volledige voorverwerkingspijplijn volgde de procedures die zijn beschreven in Mutanen et al., 202471. Voor meer informatie over TMS-EEG-voorverwerking, zie Hernandez-Pavon et al., 202272, Rogasch et al., 201773, Mutanen et al., 201874, en Mutanen et al., 201675. Samenvattend omvatte het proces:
1. Indeling van gegevens in tijdperken
2. Correctie van de basislijn
3. Verwijdering van TMS-artefacten tussen -2 en 10 ms rond de TMS-puls, met kubische interpolatie met behulp van 5 ms gegevens voor en na het verwijderde interval
4. Verwijdering van slechte kanalen (4 in totaal: Fpz, F1, FT10, TP9, PO4)
5. Verwijdering van slechte onderzoeken
6. Verwijdering van driften met robuuste detrending
7. ICA voor het verwijderen van oculaire artefacten
8. Correctie van de basislijn
9. Toepassing van het SOUND74-algoritme om extracraniële ruis te onderdrukken, gevolgd door herverwijzing naar de gemiddelde referentie
10. SSP-SIR75-algoritme om TMS-opgewekte spierartefacten te verwijderen
11. Laagdoorlaatfilter bij 80 Hz en een notchfilter bij 48-52 Hz
12. Knip de uiteinden van het tijdvenster af om mogelijke randeffecten te verwijderen
13. Extra verwijdering van slechte proeven om ervoor te zorgen dat resterende proeven met veel lawaai worden uitgesloten (22 van de 300 afwijzingen in totaal)

De experimentele procedure begon met de identificatie van de motordrempel in rust. De RMT van de proefpersoon was 41% MSO.

Tijdens de experimentele procedure werden voornamelijk de elektroden over het interessegebied (AF3, F1, F3, F5, FC3) (Figuur 2B) onderzocht om de kwaliteit van de resulterende TEP's te beoordelen. Andere elektroden werden continu gecontroleerd op lage impedantie en de impedantie werd indien nodig verlaagd, volgens de procedure beschreven in stap 3.1.10. De vroege TMS-responsen binnen het tijdvenster van 10 tot 60 ms, die de directe activering van de cortex door het geïnduceerde elektrische veld weerspiegelen, werden gebruikt om de kwaliteit van de geproduceerde TEP's te evalueren.

De mappingprocedure (zie Figuur 3) begon met een van de fMRI-clusters (Figuur 3A) en een onderzoek naar de structurele connectiviteit van het doelgebied (Figuur 3B), die voornamelijk stroomlijnen naar het homologe gebied in het contralaterale halfrond en de frontale pool liet zien.

Voor de stimulatie was de spoel gericht op 45 graden ten opzichte van de middellijn. De stimulatie-intensiteit werd vastgesteld op 49% MSO, wat overeenkomt met het geschatte E-veldmaximum van 96 V/m op de hotspot en 120% RMT. In figuur 3C wordt een potentiële TEP-achtige respons waargenomen in de F3-, F1- en FC3-elektroden. De AF3-elektrode vertoont een ringartefact met grote amplitude, terwijl F5 wordt beïnvloed door een klein spierartefact dat herkenbaar is aan de hoogfrequente piek met hoge amplitude direct na de TMS-puls76,77. Om het rinkelende artefact tijdens de opname tot een minimum te beperken, kan een netkap worden gebruikt die de elektroden naar beneden drukt om beweging te verminderen of een dunne schuimlaag onder de spoel (zie Hernandez-Pavon et al., 202328). Hoewel dergelijke artefacten vaak kunnen worden verwijderd door te filteren, aangezien alleen AF3 besmet was, werd het uitgesloten van de gemiddelde referentie om onnodig filteren te voorkomen, wat resulteerde in de gegevens die worden weergegeven in figuur 3D.

Als we ons concentreren op de F3-elektrode (Figuur 3F), lijkt het signaal grotendeels onaangetast door het spierartefact dat in F5 wordt waargenomen. De karakteristieke golfvorm met grote amplitude herstelt zich rond de 15 ms, en een afbuiging van 5 microvolt tussen 22 ms en 32 ms is waarschijnlijk een echte corticale respons op TMS. Het filteren van het signaal (Figuur 3E, G) bevestigt dat de amplitude niet wordt beïnvloed door ruis in andere kanalen.

Om te onderzoeken of het spierartefact in het F5-kanaal kon worden verminderd door rotatie van de spoel, werden alle andere stimulatieparameters constant gehouden (Figuur 4) en werd de spoel eerst geroteerd naar een posterieure-anterieure oriëntatie (Figuur 4A), waar het E-veldmaximum werd geschat op 80 V/m en vervolgens naar een lateraal-mediale richting (Figuur 4E), met een maximum van 101 V/m E-veld. Een sterke toename van spieractivatie werd waargenomen met de oriëntatie van de posterieure-anterieure spoel (Figuur 4B,C), die door de proefpersoon als ongemakkelijk werd gerapporteerd. De laterale-mediale oriëntatie produceerde een signaal dat vergelijkbaar was met het signaal in Figuur 3, maar met een grotere amplitude, wat resulteerde in een vroege 12 μV TEP-respons op de F3-elektrode (Figuur 4F,G), waardoor de stimulatie-intensiteit kan worden verminderd. Het ontbreken van overmatige spier-, verval- of rinkelende artefacten, samen met de omvang van de vroege TEP-respons, maakt deze combinatie van stimulatieparameters een veelbelovende kandidaat voor de gegevensverzameling.

Figuur 5 toont het effect van stimulatie-intensiteit op TEP-responsen bij lage prikkelbaarheid. Het tweede fMRI-cluster (Figuur 5A) en de structurele connectiviteit (Figuur 5B) werden vervolgens onderzocht. Net als bij het eerste doelwit lijken de structurele verbindingen beperkt te zijn tot de frontale lobben. Het is opmerkelijk dat ondanks dat de afstand tussen de twee fMRI-clusters 28 mm bedroeg, de stimulatie-intensiteit die voor de vorige doelen werd gebruikt, 49% MSO (77 V/m, 120% RMT), geen waarneembare TMS-respons produceerde, wat het belang benadrukt van TEP-gebaseerde selectie van stimulatie-intensiteit. In Figuur 5B,C wordt de TMS-respons bij 55% MSO (89 V/m, 134% RMT) weergegeven. Het is belangrijk op te merken dat de grote afbuiging die na 10 ms wordt waargenomen geen echte TMS-respons is, maar eerder een voortzetting van het herstel van het spierartefact. Daarom moeten alleen signalen die later dan 25 ms na de puls optreden, in aanmerking worden genomen, wat resulteert in een amplitude van 4 μV tussen 26 ms en 60 ms. De intensiteit werd verder verhoogd tot 60% MSO (97 V/m, 146% RMT) in een poging om duidelijke eerdere responsen te verkrijgen (Figuur 5F,G). Vergeleken met de MSO-intensiteit van 55% werd een verwachte toename van de amplitude van het spierartefact waargenomen, maar er was weinig tot geen toename van de TEP-amplitude. Op basis van de waargenomen golfvorm en de noodzaak van een hogere stimulatie-intensiteit, zou worden aangenomen dat dit doelwit een lagere corticale prikkelbaarheid vertoont in vergelijking met de vorige doelen, waardoor het minder informatief is voor het verzamelen van gegevens. Een doelwit met vergelijkbare eigenschappen kan echter de voorkeur hebben voor behandelingsprotocollen.

In totaal werden 16 verschillende combinaties van stimulatieparameters onderzocht met behulp van een mappingprocedure van 20 onderzoeken. De totale duur van de procedure, exclusief de EEG- en EMG-voorbereiding (die ongeveer 30 minuten duurde), was 2 uur en 35 minuten. Het uiteindelijke stimulatiedoel is te zien in figuur 6A. Hoewel dit doel zeer dicht bij het oorspronkelijke doel ligt (Figuur 3A), vertoont het een veel meer wijdverspreide structurele connectiviteit (Figuur 6B), wat mogelijk meer informatie oplevert over de signaalvoortplanting van de hotspot naar andere corticale regio's. De stimulatie-intensiteit werd op 49% MSO gehouden (102 V/m, 120% RMT).

De minimale voorverwerking van de eerste 20 pulsen die van het uiteindelijke stimulatiedoel zijn verzameld, wordt weergegeven in figuur 6C,D. Het rinkelen met grote amplitude vervuilde de F1-elektrode, die vervolgens werd afgekeurd. Ook na deze afstoting bleef er echter restruis aanwezig in andere elektroden. Ondanks de aanwezigheid van het rinkelende artefact, maakte de afwezigheid van het spierartefact in het interessegebied het mogelijk om de latenties na 16 ms als een echt neuraal signaal te beschouwen. Na filtering was de amplitude van de vroege component tussen 17 ms en 35 ms 9 μV.

Figuur 6E,F toont het resultaat van de volledige voorverwerkingspijplijn die is toegepast op de dataset met 300 pulsen. De resulterende TEP lijkt sterk op de golfvorm die is afgeleid van 20 pulsen (Figuur 6D), wat de relevantie van real-time monitoring van de TEP's aantoont. De vroege respons tussen 20 ms en 40 ms is 6 μV, wat de verwachte vermindering van de amplitude als gevolg van de voorbewerking aantoont.

figure-results-1
Figuur 2: Neuronavigatie en elektrode-opstelling. (A) Het 3D MRI-gebaseerde hoofdmodel van de proefpersoon bedekt met fMRI-afgeleide connectiviteit. (B) Schema van de plaatsing van de EEG-elektrode, met interessante elektroden onder de stimulatiespoel die oranje zijn gemarkeerd. Merk op dat de locaties van de elektroden worden gedigitaliseerd op het 3D-kopmodel (stap 3.7.4). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 3: Een voorbeeld van minimale TMS-EEG-gegevensverwerking . (A) Het neuronavigatiedisplay toont de stimulatieplaats en de oriëntatie van de spoel. De rode pijl geeft de sterkere richting van de bifasische puls aan en de blauwe pijl geeft de zwakkere richting aan. De stimulatie-intensiteit wordt uitgedrukt als een percentage van de maximale stimulatoroutput (MSO) en de rustmotorische drempel (RMT). (B) Real-time tractografie op de stimulatielocatie. (C) Ruwe TMS-EEG-gegevens van elektroden onder de stimulatiespoel. (D) TMS-EEG-gegevens na afwijzing van kanalen met ruis, waarbij afgewezen kanalen worden vervangen door nullen. (E) TMS-EEG-gegevens na filtering. (F) Ingezoomde weergave van de F3-elektrode na slechte kanaalafwijzing. (G) Ingezoomde weergave van de F3-elektrode na filtering. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 4: Effect van stimulatie-oriëntatie op het spierartefact. (A) Stimulatiedoel met oriëntatie van de posterieure-anterieure spoel en overeenkomstige intensiteit. (B) Ruwe gegevens voor posterieure-anterieure oriëntatie, die besmetting van spierartefacten aantoont. (C) Gegevens van F3-elektrode met groot spierartefact. (D) Real-time tractografie die overeenkomt met de stimulatielocatie. (E) Stimulatiedoel met laterale-mediale oriëntatie en overeenkomstige intensiteit. (F) Ruwe gegevens voor laterale-mediale oriëntatie, met schone TEP's. (G) TEP van de F3-elektrode, die een grote, artefactvrije vroege respons vertoont. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-4
Figuur 5: Effect van stimulatie-intensiteit op TEP-responsen bij doel met lage prikkelbaarheid. (A) Stimulatie, doellocatie en intensiteit. (B) Ruwe gegevens geregistreerd op 55% MSO. C) F3-elektrodegegevens, zonder onderscheidbare vroege TEP-componenten. (D) Real-time tractografie die overeenkomt met de stimulatielocatie. (E) De stimulatie-intensiteit nam toe terwijl het doel constant bleef. (F) Ruwe gegevens geregistreerd op 60% MSO. (G) F3-elektrodegegevens die spierartefacten aantonen als gevolg van een hogere stimulatie-intensiteit. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-5
Figuur 6: Effect van minimale en volledige voorverwerkingspijplijnen op de TMS-EEG-gegevens . (A) Einddoel en intensiteit van de stimulatie. (B) Real-time tractografie voor de stimulatielocatie. (C) Ruwe gegevens gemiddeld over 20 onderzoeken. (D) 20-trial gemiddelde TEP op de F3-elektrode. (E) Volledig voorbewerkte TEP's waren gemiddeld meer dan 300 proeven. (F) Volledig voorbewerkte gemiddelde TEP van 300 proeven op de F3-elektrode. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze methodologische pijplijn introduceert een nieuwe benadering voor het gepersonaliseerd in kaart brengen en targeten van de hersenen met behulp van meerdere neuroimaging-technieken. Geïndividualiseerde corticale kaarten worden geconstrueerd door anatomische parcellering te combineren met functionele en structurele connectiviteit, wat helpt bij het definiëren van het initiële zoekgebied voor het optimale stimulatiedoel. Vervolgens wordt TMS-EEG-mapping gebruikt om de locatie, oriëntatie en stimulatie-intensiteit van het doelwit te verfijnen, met als doel de reactiviteit van vroege neuronale reacties op TMS te verbeteren en spieren, verval en andere artefacten te verminderen. Corticale gebieden binnen het interessegebied worden systematisch verkend, waarbij de stimulatielocatie, de oriëntatie van het elektrische veld en de intensiteit worden aangepast, terwijl de gegevenskwaliteit continu wordt bewaakt door middel van real-time visualisatie van gemiddelde TEP's. Het uiteindelijke stimulatiedoel wordt geselecteerd op basis van artefactvrije responsen met duidelijk identificeerbare vroege TEP-componenten. Deze pijplijn is vooral nuttig voor studies die gericht zijn op het verkennen van TMS-EEG-gebaseerde biomarkers.

De pijplijn bestaat uit verschillende essentiële en veeleisende stappen. De eerste stap omvat het definiëren van de corticale gebiedsgrenzen voor TMS-EEG-mapping. Zonder dit kan het doelwit worden geselecteerd uit een gebied met een andere cytoarchitectuur dan het functioneel relevante gebied. Om dit aan te pakken, wordt het Human Connectome Project multimodale parcellatie36 gebruikt, dat hersengebieden verdeelt op basis van een combinatie van structurele en functionele connectiviteit. Het afgeleide masker definieert de buitengrenzen van het gebied dat met TMS-EEG in kaart moet worden gebracht. Om het corticale interessegebied verder te verfijnen (bijv. DLPFC, een vrij groot hersengebied), worden voxels geselecteerd die functionele connectiviteit met de sgACC aantonen (gebied 25)38,68,78, onlangs opgenomen in klinische praktijken voor MDD-behandeling 69,79. Van daaruit begint TMS-EEG-mapping met het richten op corticale regio's met de sterkste functionele connectiviteit met de sgACC, zodat het geselecteerde gebied een hoge corticale reactiviteit vertoont zonder besmetting door spier- of vervalartefacten. Als ruwe TEP's die na 20 pulsen zijn geregistreerd, voldoen aan kwaliteitsnormen, wordt het doel gekozen voor het verzamelen van gegevens. Als er echter significante artefacten worden waargenomen - een veel voorkomend probleem in de prefrontale cortex - worden aangrenzende regio's systematisch verkend om een geschikt alternatief te identificeren.

Real-time tractografie kan helpen bij het selecteren van TMS-doelen met grootschalige structurele connectiviteit, zoals de ruimtelijk gedistribueerde netwerken die betrokken zijn bij MDD 3,78, die niet beperkt zijn tot een enkel wittestofkanaal. Het is echter vooral waardevol in gevallen waarbij bekende kanalen betrokken zijn, zoals het frontale schuine kanaal in het spraaknetwerk, waar het zorgt voor nauwkeurige targeting80. Hoewel offline tractografie connectiviteitsinformatie kan bieden die nuttig is voor ROI-selectie, is het minder effectief voor TMS-EEG-mapping. Vooraf gedefinieerde corticale doelen die via offline methoden zijn geïdentificeerd, kunnen mogelijk geen relevante of voldoende sterke EEG-responsen opwekken, kunnen het gewenste netwerk niet effectief aanspreken of kunnen leiden tot ongemak en spierartefacten, waardoor de gegevenskwaliteit in gevaar komt en parameteraanpassingen tijdens het experiment nodig zijn. Door dynamisch connectiviteitsinzichten te bieden, pakt real-time tractografie deze uitdagingen aan, waardoor de plaatsing van de spoel on-the-fly kan worden geoptimaliseerd om hoogwaardige, betrouwbare metingen en robuuste netwerkbetrokkenheid te garanderen.

In dit protocol wordt de intensiteit van TMS aangepast op basis van EEG-signalen die de corticocorticale prikkelbaarheid weerspiegelen, terwijl RMT voornamelijk wordt gebruikt als uitgangspunt voor intensiteitskalibratie. RMT speelt een secundaire rol bij het bepalen van de uiteindelijke intensiteit. Deze aanpak zorgt voor de activering van een aanzienlijke populatie neuronen in het doelgebied, waardoor een sterk en betrouwbaar signaal wordt geproduceerd. Zodra artefacten zijn geminimaliseerd door aanpassingen van de spoel en functionele en structurele validatie van het doelwit, wordt de stimulatie-intensiteit verder aangepast. Aangezien dit protocol tot doel heeft de gegevens die zijn verkregen uit TMS-EEG-responsen te maximaliseren voor de identificatie van biomarkers, is het van cruciaal belang ervoor te zorgen dat de TEP-amplitudes adequaat zijn. Bij het gebruik van RMT om de intensiteit te definiëren, zijn de vroege responsen doorgaans niet hoger dan 4 μV81 na voorverwerking, wat, in combinatie met artefacten, de kwaliteit van het neurale signaal vermindert. Om dit te verhelpen, wordt een benadering gebruikt die is ontwikkeld door Casarotto et al.25 en verfijnd door Tervo et al.82 , waarbij het EEG-signaal in realtime wordt gemiddeld na 20-30 TMS-pulsen. Het doel is om een heldere, niet-artefactuele respons van 6-10 μV te bereiken in een venster van 10-50 ms. Zoals te zien is in figuur 3 en 5, kunnen dicht bij elkaar gelegen doelen verschillende stimulatie-intensiteiten vereisen, wat leidt tot onvoldoende of overmatige neuronale activering.

Standaard niet-genavigeerde doelen, meestal gedefinieerd aan de hand van afstanden tot de motorhotspot of de elektrodelocaties van het 10-20 EEG-systeem, worden veel gebruikt in rTMS-behandelingen 83,84,85,86. Ze zijn ook effectief geweest in TMS-EEG-onderzoeken gericht op de DLPFC, waarbij biomarkers zoals latere responsen (bijv. N100) en intracorticale remming met lange tussenpozen (LICI) potentieel laten zien 18,19,23,87,88. Deze niet-gepersonaliseerde doelen zijn eenvoudiger, kosteneffectief en vereisen geen MRI, neuronavigatie of gespecialiseerd personeel voor het identificeren van doelen, en van sommige is aangetoond dat ze de DLPFC85,86 betrouwbaar lokaliseren. Het gebrek aan personalisatie kan echter bijdragen aan lagere remissiepercentages bij behandelingen89,90. Bovendien kunnen schedelspieren in het gebied vroege reacties verdoezelen als gevolg van artefacten die intensiteitsaanpassing voorkomen. Gepersonaliseerde intensiteitsaanpassingen in TMS kunnen daarom de effectiviteit van de behandeling verbeteren.

Dit protocol bevordert een meer gepersonaliseerde benadering van hersenstimulatie die een beter inzicht geeft in corticale reactiviteit en connectiviteit in vergelijking met standaard niet-gepersonaliseerde benaderingen. Het vereist echter aanzienlijke middelen, waaronder individuele MRI-scans, gespecialiseerde TMS- en EEG-apparatuur en personeel met expertise op het gebied van neuroimaging en neurofysiologie. Bovendien is de voorgestelde aanpak sterk afhankelijk van het subjectieve oordeel over de TEP-kwaliteit en optimale stimulatieparameters. Ondanks deze beperkingen is de kwaliteit van de TMS-EEG-gegevens van cruciaal belang voor de ontwikkeling van biomarkers, wat het gebruik van deze aanpak rechtvaardigt. Zodra betrouwbare biomarkers zijn geïdentificeerd, kan de procedure worden vereenvoudigd om zich te concentreren op het optimaliseren van relevante tijdvensters en het minimaliseren van artefacten. In de toekomst, naarmate de TMS-technologie vordert (bijv. multi-locus91 en multi-channel92 TMS), wordt verwacht dat de resourcevereisten voor gepersonaliseerde stimulatie zullen afnemen, waardoor het mogelijk de nieuwe standaard voor klinisch gebruik wordt.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

PL is een consultant van Nexstim Plc voor TMS-EEG-toepassingen en spraakcorticale mapping. RI heeft patenten op TMS-technologie en heeft Nexstim Plc geraadpleegd over TMS.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

xWe willen Profs. Silvia Casarotto, Marcello Massimini en Mario Rosanova van de Universiteit van Milaan voor het pionieren en promoten van TMS-EEG-mappingmethodologie. We willen ook onze erkentelijkheid uitspreken voor de bijdrage van de tientallen onderzoeksdeelnemers die hebben geleid tot de ontwikkeling van ons experimenteel protocol. Het werk aan "PlaStim: Plasticity Stimulation in the Treatment of Anhedonia" wordt ondersteund door Wellcome Leap als onderdeel van het Multi-Channel Psych Program. Dit project heeft ook financiering ontvangen van de European Research Council (ERC) in het kader van het Horizon 2020 Research and Innovation Programme van de Europese Unie (subsidieovereenkomst nr. 81037).

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Schuurmiddel gelH + H Medical DevicesOneStep AbrasivPlus
LeidingsgelECIElectroGel
DESIGNERversie 2.0.0https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2
EEG-versterkersBrain Products GmbHBrainAmp DC versterkers5000 Hz bemonsteringsfrequentie
EEG-kappenEASYCAP GmbH64 kanaals BrainCap voor TMSGesinterde Ag/AgCl-elektroden
EMG-versterkerNexstim PlcNexstim EMG
Figuur-van-acht-spoelNexstim PlcGekoelde spoel70-mm luchtgekoelde spoel met diameter
fmriprepVersie 22.1.0https://fmriprep.org
FreeSurferVersie 7.3.2https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu
MATLABMathWorksVersie R2021bhttps://www.mathworks.com
MRI-scannerSiemens Healthcare3T Siemens MAGNETOME SkyraT1-gewogen structurele beelden: MPRAGE, 1-mm isotrope voxels, TR = 2530 ms en TE = 3.42 ms;
fMRI: EPI, 3-mm isotrope voxels, TR= 1250 ms, TE = 3 ms, multibandversnellingsfactor 3, fliphoek 65;
dMRI: 100 verschillende gradiëntrichtingen in totaal (b = 1500 en 3000 s/mm2), 12 niet-diffusie-gewogen (b = 0  s/mm2) volumes met anterieur-posterieure fase-encodingrichting, 1 niet-diffusie-gewogen volume met de omgekeerde fase-encodingrichting (posterieur-anterieur), 2-mm isotrope voxels, TR = 4100 ms, TE = 105 ms.
MRtrix3Versie 3.0.4https://www.mrtrix.org
nilearnVersie 0.10.3https://nilearn.github.io
Ruisonderdrukkende oordopjes Etymotic Research IncER3C Inleg-oordopjes
PythonVersie 3.9.19https://www.python.org
realTimeTractogramVisualizerVersie 0.1https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer
rt-TEPhttps://github.com/iTCf/rt-TEP
Oppervlakte EMG-elektrodenAmbu A/SAmbu Neuroline 720
Oppervlakte EMG-aardelektrodeAmbu A/SAmbu Neuroline Ground
TAACwww.github.com/iTCf/TAAC
TMS-systeemNexstim PlcNexstim NBT 2.2.4Bifasische puls, jittered interstimulusinterval 2–2.4 s

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Fornito, A., Zalesky, A., Breakspear, M. The connectomics of brain disorders. Nat Rev Neurosci. 16 (3), 159-172 (2015).
  2. Stam, C. J. Hub overload and failure as a final common pathway in neurological brain network disorders. Netw Neurosci. 8 (1), 1-23 (2024).
  3. Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nat Hum Behav. 5 (12), 1707-1716 (2021).
  4. Xu, M., et al. Reconfiguration of structural and functional connectivity coupling in patient subgroups with adolescent depression. JAMA Netw Open. 7 (3), e241933(2024).
  5. Fields, R. D. White matter in learning, cognition and psychiatric disorders. Trends Neurosci. 31 (7), 361-370 (2008).
  6. van den Heuvel, M. P., Sporns, O. A cross-disorder connectome landscape of brain dysconnectivity. Nat Rev Neurosci. 20 (7), 435-446 (2019).
  7. Momi, D., et al. Networklevel macroscale structural connectivity predicts propagation of transcranial magnetic stimulation. NeuroImage. 229, 117698(2021).
  8. Ozdemir, R. A., et al. Individualized perturbation of the human connectome reveals reproducible biomarkers of network dynamics relevant to cognition. Proc Natl Acad Sci U S A. 117 (14), 8115-8125 (2020).
  9. Massimini, M., Ferrarelli, F., Huber, R., Esser, S. K., Singh, H., Tononi, G. Breakdown of cortical effective connectivity during sleep. Science. 309 (5744), 2228-2232 (2005).
  10. Bortoletto, M., Veniero, D., Thut, G., Miniussi, C. The contribution of TMS–EEG coregistration in the exploration of the human cortical connectome. Neurosci Biobehav Rev. 49, 114-124 (2015).
  11. Rogasch, N. C., Fitzgerald, P. B. Assessing cortical network properties using TMS-EEG. Hum Brain Mapp. 34 (7), 1652-1669 (2013).
  12. MüllerDahlhaus, F., Bergmann, T. O. Network perturbationbased biomarkers of depression and treatment response. Cell Rep Med. 4 (6), 101086(2023).
  13. Bergmann, T. O., Varatheeswaran, R., Hanlon, C. A., Madsen, K. H., Thielscher, A., Siebner, H. R. Concurrent TMSfMRI for causal network perturbation and proof of target engagement. NeuroImage. 237, 118093(2021).
  14. Casali, A. G., Casarotto, S., Rosanova, M., Mariotti, M., Massimini, M. General indices to characterize the electrical response of the cerebral cortex to TMS. NeuroImage. 49 (2), 1459-1468 (2010).
  15. Solomon, E. A., et al. TMS provokes targetdependent intracranial rhythms across human cortical and subcortical sites. Brain Stimul. 17 (3), 698-712 (2024).
  16. Comolatti, R., et al. A fast and general method to empirically estimate the complexity of brain responses to transcranial and intracranial stimulations. Brain Stimul. 12 (5), 1280-1289 (2019).
  17. Casarotto, S., et al. Stratification of unresponsive patients by an independently validated index of brain complexity. Ann Neurol. 80 (5), 718-729 (2016).
  18. Dhami, P., et al. Prefrontal cortical reactivity and connectivity markers distinguish youth depression from healthy youth. Cereb Cortex. 30 (7), 3884-3894 (2020).
  19. Dhami, P., et al. Neurophysiological markers of response to theta burst stimulation in youth depression. Depress Anxiety. 38 (2), 172-184 (2021).
  20. Hadas, I., Hadar, A., Lazarovits, A., Daskalakis, Z. J., Zangen, A. Right prefrontal activation predicts ADHD and its severity: A TMS–EEG study in young adults. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 111, 110340(2021).
  21. Hoy, K. E., Coyle, H., Gainsford, K., Hill, A. T., Bailey, N. W., Fitzgerald, P. B. Investigating neurophysiological markers of impaired cognition in schizophrenia. Schizophr Res. 233, 34-43 (2021).
  22. Kallioniemi, E., Daskalakis, Z. J. Identifying novel biomarkers with TMS–EEG – methodological possibilities and challenges. J Neurosci Methods. 377, 109631(2022).
  23. Sun, Y., et al. Indicators for remission of suicidal ideation following magnetic seizure therapy in patients with treatmentresistant depression. JAMA Psychiatry. 73 (4), 337-345 (2016).
  24. Lioumis, P., Rosanova, M. The role of neuronavigation in TMS-EEG studies: Current applications and future perspectives. J Neurosci Methods. 380, 109677(2022).
  25. Casarotto, S., et al. The rtTEP tool: realtime visualization of TMSevoked potentials to maximize cortical activation and minimize artifacts. J Neurosci Methods. 370, 109486(2022).
  26. Koch, G., et al. Precuneus magnetic stimulation for Alzheimer's disease: A randomized, shamcontrolled trial. Brain. 145 (11), 3776-3786 (2022).
  27. Casula, E. P., et al. Regional precuneus cortical hyperexcitability in Alzheimer's disease patients. Ann Neurol. 93 (2), 371-383 (2023).
  28. HernandezPavon, J. C., et al. TMS combined with EEG: Recommendations and open issues for data collection and analysis. Brain Stimul. 16 (2), 567-593 (2023).
  29. Hannula, H., Ilmoniemi, R. J. Basic principles of navigated TMS. Navigated Transcranial Magnetic Stimulation in Neurosurgery. , 3-29 (2017).
  30. Vitikainen, A. M., et al. Combined use of noninvasive techniques for improved functional localization for a selected group of epilepsy surgery candidates. NeuroImage. 45 (2), 342-348 (2009).
  31. Krieg, S. M., et al. Protocol for motor and language mapping by navigated TMS in patients and healthy volunteers; workshop report. Acta Neurochirurgica. 159 (7), 1187-1195 (2017).
  32. Lioumis, P., et al. A novel approach for documenting naming errors induced by navigated transcranial magnetic stimulation. J Neurosci Methods. 204 (2), 349-354 (2012).
  33. Lioumis, P., Kicić, D., Savolainen, P., Mäkelä, J. P., Kähkönen, S. Reproducibility of TMSevoked EEG responses. Hum Brain Mapp. 30 (4), 1387-1396 (2009).
  34. Rosanova, M., Casali, A., Bellina, V., Resta, F., Mariotti, M., Massimini, M. Natural frequencies of human corticothalamic circuits. J Neurosci. 29 (24), 7679-7685 (2009).
  35. Harquel, S., Bacle, T., Beynel, L., Marendaz, C., Chauvin, A., David, O. Mapping dynamical properties of cortical microcircuits using robotized TMS and EEG: Towards functional cytoarchitectonics. NeuroImage. 135, 115-124 (2016).
  36. Glasser, M. F., et al. A multimodal parcellation of human cerebral cortex. Nature. 536 (7615), 171-178 (2016).
  37. Cash, R. F. H., Zalesky, A. Personalized and circuitbased transcranial magnetic stimulation: Evidence, controversies, and opportunities. Biol Psychiatry. 95 (6), 510-522 (2024).
  38. Fox, M. D., Liu, H., PascualLeone, A. Identification of reproducible individualized targets for treatment of depression with TMS based on intrinsic connectivity. NeuroImage. 66, 151-160 (2013).
  39. Aydogan, D. B., et al. Realtime tractographyassisted neuronavigation for TMS. bioRxiv. , (2023).
  40. van den Heuvel, M. P., Hulshoff Pol, H. E. Exploring the brain network: A review on restingstate fMRI functional connectivity. Eur Neuropsychopharmacol. 20 (8), 519-534 (2010).
  41. Russo, S., et al. TAAC-TMS adaptable auditory control: A universal tool to mask TMS clicks. J Neurosci Methods. 370, 109491(2022).
  42. Fischl, B. FreeSurfer. NeuroImage. 62 (2), 774-781 (2012).
  43. Esteban, O., et al. fMRIPrep: A robust preprocessing pipeline for functional MRI. Nat Methods. 16 (1), 111-116 (2019).
  44. Tournier, J. D., et al. MRtrix3: A fast, flexible and open software framework for medical image processing and visualisation. NeuroImage. 202, 116137(2019).
  45. Qiao, Y., Shi, Y. Unsupervised deep learning for FODbased susceptibility distortion correction in diffusion MRI. IEEE Trans Med Imaging. 41 (5), 1165-1175 (2022).
  46. Irfanoglu, M. O., Modi, P., Nayak, A., Hutchinson, E. B., Sarlls, J., Pierpaoli, C. DRBUDDI (Diffeomorphic Registration for BlipUp blipDown Diffusion Imaging) method for correcting echo planar imaging distortions. NeuroImage. 106, 284-299 (2015).
  47. Veraart, J., Novikov, D. S., Christiaens, D., AdesAron, B., Sijbers, J., Fieremans, E. Denoising of diffusion MRI using random matrix theory. NeuroImage. 142, 394-406 (2016).
  48. Leemans, A., Jones, D. K. The Bmatrix must be rotated when correcting for subject motion in DTI data. Magn Reson Med. 61 (6), 1336-1349 (2009).
  49. Andersson, J. L. R., Skare, S., Ashburner, J. How to correct susceptibility distortions in spinecho echoplanar images: Application to diffusion tensor imaging. NeuroImage. 20 (2), 870-888 (2003).
  50. Kellner, E., Dhital, B., Kiselev, V. G., Reisert, M. Gibbsringing artifact removal based on local subvoxelshifts. Magn Reson Med. 76 (5), 1574-1581 (2016).
  51. Lee, H. H., Novikov, D. S., Fieremans, E. Removal of partial Fourierinduced Gibbs (RPG) ringing artifacts in MRI. Magn Reson Med. 86 (5), 2733-2750 (2021).
  52. Andersson, J. L. R., Sotiropoulos, S. N. An integrated approach to correction for offresonance effects and subject movement in diffusion MR imaging. NeuroImage. 125, 1063-1078 (2016).
  53. Tournier, J. D., Calamante, F., Connelly, A. Robust determination of the fibre orientation distribution in diffusion MRI: Nonnegativity constrained superresolved spherical deconvolution. NeuroImage. 35 (4), 1459-1472 (2007).
  54. Dhollander, T., Raffelt, D., Connelly, A. Unsupervised 3tissue response function estimation from singleshell or multishell diffusion MR data without a coregistered T1 image. Proc ISMRM Workshop Breaking Barriers Diffus MRI. , 5(2016).
  55. Jeurissen, B., Tournier, J. D., Dhollander, T., Connelly, A., Sijbers, J. Multitissue constrained spherical deconvolution for improved analysis of multishell diffusion MRI data. NeuroImage. 103, 411-426 (2014).
  56. Raffelt, D., Tournier, J. D., Crozier, S., Connelly, A., Salvado, O. Reorientation of fiber orientation distributions using apodized point spread functions. Magn Reson Med. 67 (3), 844-855 (2012).
  57. Raffelt, D., Tournier, J. D., Fripp, J., Crozier, S., Connelly, A., Salvado, O. Symmetric diffeomorphic registration of fibre orientation distributions. NeuroImage. 56 (3), 1171-1180 (2011).
  58. Schilling, K. G., et al. Limits to anatomical accuracy of diffusion tractography using modern approaches. NeuroImage. 185, 1-11 (2019).
  59. Noise and hearing loss. , CDC. Available from: https://www.cdc.gov/niosh/noise/about/noise.html (2024).
  60. Rossini, P. M., et al. Noninvasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord, roots and peripheral nerves: Basic principles and procedures for routine clinical and research application. Clin Neurophysiol. 126 (6), 1071-1107 (2015).
  61. Rothwell, J. C., Hallett, M., Berardelli, A., Eisen, A., Rossini, P., Paulus, W. Magnetic stimulation: motor evoked potentials. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl. 52, 97-103 (1999).
  62. Awiszus, F. TMS and threshold hunting. Suppl Clin Neurophysiol. 56, 13-23 (2003).
  63. Seguin, C., Jedynak, M., David, O., Mansour, S., Sporns, O., Zalesky, A. Communication dynamics in the human connectome shape the cortexwide propagation of direct electrical stimulation. Neuron. 111 (9), 1391-1401.e5 (2023).
  64. Momi, D., Wang, Z., Griffiths, J. D. TMSevoked responses are driven by recurrent largescale network dynamics. eLife. 12, e83232(2023).
  65. Fitzgerald, P. B. Targeting repetitive transcranial magnetic stimulation in depression: Do we really know what we are stimulating and how best to do it. Brain Stimul. 14 (3), 730-736 (2021).
  66. Connolly, C. G., et al. Restingstate functional connectivity of subgenual anterior cingulate cortex in depressed adolescents. Biol Psychiatry. 74 (12), 898-907 (2013).
  67. Schmaal, L., et al. Cortical abnormalities in adults and adolescents with major depression based on brain scans from 20 cohorts worldwide in the ENIGMA Major Depressive Disorder Working Group. Mol Psychiatry. 22 (6), 900-909 (2017).
  68. Cash, R. F. H., Cocchi, L., Lv, J., Wu, Y., Fitzgerald, P. B., Zalesky, A. Personalized connectivityguided DLPFCTMS for depression: Advancing computational feasibility, precision and reproducibility. Hum Brain Mapp. 42 (13), 4155-4172 (2021).
  69. Cole, E. J., et al. Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy for treatmentresistant depression. Am J Psychiatry. 177 (8), 716-726 (2020).
  70. Hadas, I., et al. Association of repetitive transcranial magnetic stimulation treatment with subgenual cingulate hyperactivity in patients with major depressive disorder. JAMA Netw Open. 2 (6), e195578(2019).
  71. Mutanen, T. P., Ilmoniemi, I., Atti, I., Metsomaa, J., Ilmoniemi, R. J. A simulation study: comparing independent component analysis and signalspace projection-sourceinformed reconstruction for rejecting muscle artifacts evoked by transcranial magnetic stimulation. Front Hum Neurosci. 18, 1324956(2024).
  72. HernandezPavon, J. C., Kugiumtzis, D., Zrenner, C., Kimiskidis, V. K., Metsomaa, J. Removing artifacts from TMSevoked EEG: A methods review and a unifying theoretical framework. J Neurosci Methods. 376, 109591(2022).
  73. Rogasch, N. C., et al. Analysing concurrent transcranial magnetic stimulation and electroencephalographic data: A review and introduction to the opensource TESA software. NeuroImage. 147, 934-951 (2017).
  74. Mutanen, T. P., Metsomaa, J., Liljander, S., Ilmoniemi, R. J. Automatic and robust noise suppression in EEG and MEG: The SOUND algorithm. NeuroImage. 166, 135-151 (2018).
  75. Mutanen, T. P., Kukkonen, M., Nieminen, J. O., Stenroos, M., Sarvas, J., Ilmoniemi, R. J. Recovering TMSevoked EEG responses masked by muscle artifacts. NeuroImage. 139, 157-166 (2016).
  76. Mutanen, T., Mäki, H., Ilmoniemi, R. J. The effect of stimulus parameters on TMS-EEG muscle artifacts. Brain Stimul. 6 (3), 371-376 (2013).
  77. Rogasch, N. C., Thomson, R. H., Daskalakis, Z. J., Fitzgerald, P. B. Shortlatency artifacts associated with concurrent TMS-EEG. Brain Stimul. 6 (6), 868-876 (2013).
  78. Siddiqi, S. H., Weigand, A., PascualLeone, A., Fox, M. D. Identification of personalized transcranial magnetic stimulation targets based on subgenual cingulate connectivity: An independent replication. Biol Psychiatry. 90 (10), e55-e56 (2021).
  79. Williams, N. R., et al. Highdose spaced thetaburst TMS as a rapidacting antidepressant in highly refractory depression. Brain. 141 (3), e18(2018).
  80. Lioumis, P., et al. Study design for navigated repetitive transcranial magnetic stimulation for speech cortical mapping. J Vis Exp. , (2023).
  81. Lioumis, P., Zomorrodi, R., Hadas, I., Daskalakis, Z. J., Blumberger, D. M. Combined transcranial magnetic stimulation and electroencephalography of the dorsolateral prefrontal cortex. J Vis Exp. , (2018).
  82. Tervo, A. E., et al. Closedloop optimization of transcranial magnetic stimulation with electroencephalography feedback. Brain Stimul. 15 (2), 523-531 (2022).
  83. Trapp, N. T., Pace, B. D., Neisewander, B., Ten Eyck, P., Boes, A. D. A randomized trial comparing beam F3 and 5.5 cm targeting in rTMS treatment of depression demonstrates similar effectiveness. Brain Stimul. 16 (5), 1392-1400 (2023).
  84. Fitzgerald, P. B., Maller, J. J., Hoy, K. E., Thomson, R., Daskalakis, Z. J. Exploring the optimal site for the localization of dorsolateral prefrontal cortex in brain stimulation experiments. Brain Stimul. 2 (4), 234-237 (2009).
  85. Trapp, N. T., et al. Reliability of targeting methods in TMS for depression: Beam F3 vs 5.5 cm. Brain Stimul. 13 (3), 578-581 (2020).
  86. MirMoghtadaei, A., et al. Concordance between Beam F3 and MRIneuronavigated target sites for repetitive transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex. Brain Stimul. 8 (5), 965-973 (2015).
  87. Sun, Y., et al. Magnetic seizure therapy reduces suicidal ideation and produces neuroplasticity in treatmentresistant depression. Transl Psychiatry. 8 (1), 253(2018).
  88. Hui, J., et al. Altered interhemispheric signal propagation in schizophrenia and depression. Clin Neurophysiol. 132 (7), 1604-1611 (2021).
  89. Berlim, M. T., van den Eynde, F., TovarPerdomo, S., Daskalakis, Z. J. Response, remission and dropout rates following highfrequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression: A systematic review and metaanalysis of randomized, doubleblind and shamcontrolled trials. Psychol Med. 44 (2), 225-239 (2014).
  90. Fitzgerald, P. B., Hoy, K. E., Anderson, R. J., Daskalakis, Z. J. A study of the pattern of response to rTMS treatment in depression. Depress Anxiety. 33 (8), 746-753 (2016).
  91. Nieminen, J. O., et al. Multilocus transcranial magnetic stimulation system for electronically targeted brain stimulation. Brain Stimul. 15 (1), 116-124 (2022).
  92. Daneshszand, M., Navarro de Lara, L., Makarov, S., Meng, Q., Nummenmaa, A. A modular multichannel TMS system with threeaxis coil design. Brain Stimul. 16 (1), 134(2023).

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

Corticale exciteerbaarheidhersenconnectiviteittranscrani le magnetische stimulatieelektroencefalografiefunctionele connectiviteitcorticale mappingbiomarker ontdekking

Gerelateerde artikelen