Allergische bronchopulmonaire aspergillose ondersteund door bronchoalveolaire spoeling: een casusrapport

Samenvatting

Dit protocol beschrijft een stapsgewijze diagnostische workflow voor jonge, atypische patiënten met allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) die niet reageren op antibacteriële therapie. Het omvat bronchoscopie, analyse van bronchoalveolaire spoelvloeistof (BALF) en gerichte next-generation sequencing (tNGS) om sequentiemetingen van Aspergillus fumigatus te detecteren, met geïnformeerde toestemming en ethische goedkeuring.

Samenvatting

Dit protocol stelt een duidelijk hoofddoel vast: het ontwikkelen van een gestructureerde, uitvoerbare diagnostische workflow die een nauwkeurige differentiatie mogelijk maakt van allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) van andere chronische respiratorische aandoeningen met vergelijkbare presentaties bij jonge patiënten met refractaire respiratoire symptomen. In deze populatie wordt ABPA vaak verkeerd gediagnosticeerd door niet-klassieke klinische kenmerken, wat leidt tot vermijdbare vertragingen in gerichte therapie en aanhoudende diagnostische onzekerheid in de routinematige klinische praktijk. De diagnostische workflow is ontworpen als een geïntegreerde, meerstappenaanpak die uitgebreide klinische beoordeling, high-resolution computertomografie (HRCT), bronchoscopie en bronchoalveolaire lavagevloeistofanalyse (BALF) combineert, inclusief galactomannan-assay, naast gerichte next-generation sequencing (tNGS) om Aspergillus fumigatus te detecteren Sequentie leest. Deze componenten functioneren als aanvullende hulpmiddelen binnen een holistisch kader, die clinici begeleiden bij de sequentiële evaluatie van atypische ABPA-gevallen. Om klinische toepasbaarheid aan te tonen, werd de workflow toegepast bij een 22-jarige mannelijke patiënt met een geschiedenis van 10 jaar terugkerende hoest en sputumproductie, die aanvankelijk verkeerd was gediagnosticeerd met infectieuze bronchiectase en niet reageerde op antibacteriële therapie. De toepassing van de workflow maakte integratie mogelijk van seriële HRCT-bevindingen, BALF-testen, tNGS-resultaten voor Aspergillus fumigatus-sequentieleesopdrachten en baseline serologische gegevens, wat uiteindelijk leidde tot een definitieve diagnose van ABPA. Dit protocol benadrukt dat een multimodale diagnostische strategie het diagnostisch vertrouwen kan vergroten bij jonge patiënten met refractaire ademhalingssymptomen en verhoogde serum IgE-niveaus, waardoor diagnostische ambiguïteit wordt verminderd en een tijdige start van gerichte ontstekingsremmende en schimmelwerende therapie wordt vergemakkelijkt om de klinische resultaten te verbeteren.

Inleiding

Het primaire doel van dit casusrapport is het illustreren van een gestructureerde diagnostische workflow voor het identificeren van ABPA bij jonge patiënten met atypische klinische presentaties en een voorgeschiedenis van verkeerde diagnose.

ABPA is een allergische longziekte veroorzaakt door Aspergillus spp., met name Aspergillus fumigatus. De klinische manifestaties zijn complex en heterogeen, voornamelijk gekenmerkt door astma-achtige episodes, terugkerende infiltratieve schaduwen op de longbeeldvorming en bronchiectase. In 1952 beschreef de Britse geleerde Hinson deze aandoening voor het eerst¹. Als progressieve ziekte vertoont ABPA complexe klinische kenmerken en ingewikkelde diagnostische criteria en wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd als bronchiectase met infectie of eenvoudige astma ^2,3. Diagnostische criteria voor ABPA zijn vastgelegd in de richtlijnen van de International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM) en de Chinese Expert Consensus ^4,5 van 2022. Deze omvatten belangrijke kenmerken (verhoogde serum totale IgE, Aspergillus-specifieke IgE-positiviteit en radiologische afwijkingen) en kleine kenmerken (perifere eosinofilie en Aspergillus-specifieke IgG-positiviteit), die allemaal geëvalueerd moeten worden voor diagnose ^4,5.

Deze zaak is opmerkelijk omdat het een cruciale kloof in de klinische praktijk aanpakt: de diagnose van ABPA bij jonge patiënten met niet-klassieke presentaties. In tegenstelling tot de meeste gerapporteerde gevallen waarbij middelbare of oudere patiënten met gedocumenteerde astma betrokken zijn, had deze 22-jarige mannelijke patiënt geen eerdere astmadiagnose, alleen milde ademhalingsklachten bij opname, en een langdurige verkeerde diagnose van "infectieuze bronchiectase." De zaak benadrukt een cruciaal klinisch beslissingspunt: wanneer conventionele antibacteriële therapie faalt en het serum IgE duidelijk verhoogd is (>10 keer de bovengrens), wordt diagnostische escalatie met minimaal invasieve bemonstering en geavanceerde moleculaire tests noodzakelijk. Dit scenario komt vaak voor maar wordt onderbelicht, waardoor de hier beschreven gestructureerde workflow zeer leerzaam is voor clinici.

Bestaande ABPA-diagnostische routes geven prioriteit aan serumgebaseerde tests en radiologie; Deze benaderingen hebben echter beperkingen. Serum galactomannan is vals-negatief in 30%–50% van de niet-invasieve ABPA-gevallen⁶, en de bevindingen van HRCT overlappen met die van bronchiectase, longontsteking en chronische obstructieve longziekte⁷. BALF-analyse maakt het mogelijk lokale schimmelbiomarkers te detecteren, terwijl tNGS de gevoelige identificatie van Aspergillus fumigatus-sequentiereads mogelijk maakt. Deze tools blijven echter onderbenut vanwege zorgen over invasie, kosten en het gebrek aan gestandaardiseerde integratie in diagnostische workflows. Deze casus plaatst hun rol in een stapsgewijs kader dat aansluit bij opkomende multimodale diagnostische benaderingen ^4,5.

Deze diagnostische aanpak is toepasbaar op patiënten met chronische of terugkerende ademhalingsklachten die minstens 3 maanden duren, niet reageren op antibacteriële therapie, met HRCT-bewijs van bronchiectasis of consolidatie, en verhoogde serum IgE (>500 IU/mL) of eosinofilie (>500 cellen/μL). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met contra-indicaties voor bronchoscopie of een lage pretest-waarschijnlijkheid.

Door klinische, radiologische en laboratoriumgegevens te integreren, biedt deze casus een bruikbare workflow voor ABPA-diagnose bij jonge, atypische patiënten en benadrukt het de complementaire rol van BALF-biomarkers en tNGS (55 Aspergillus fumigatus-sequentielezingen; detectiedrempel: ≥10 metingen)^8,9,10.

Casuspresentatie:
Tijdens de klinische evaluatie werden differentiële diagnoses—waaronder infectieuze bronchiectase, chronische longontsteking en verergering van chronische obstructieve longziekte (COPD)—uitgebreid overwogen en uitgesloten.

Een 22-jarige man werd opgenomen met een geschiedenis van 10 jaar van terugkerende hoest en slijm, die in 2 dagen waren verergerd. Er was geen familiegeschiedenis van tuberculose of astma. De patiënt had een rookgeschiedenis van 2 jaar (20 sigaretten per dag). De patiënt rapporteerde lichte benauwdheid op de borst en hoestgerelateerde pijn. De zuurstofsaturatie was 93% terwijl de patiënt zuurstofinhalatie kreeg met 5 L/min. Auscultatie toonde lichte natte rales in de bovenste rechterlong zonder piepende ademhaling. De ademgeluiden waren minder en de patiënt vertoonde uitademingsdyspneu.

Voorlopige laboratoriumtests toonden een totaal IgE-niveau van 1400 IU/mL (bovennormaalgrens: 100,0 IU/mL). Serum Aspergillus immunologisch onderzoek gecombineerd met schimmel D-glucan detectie toonde 1-3-β-D-glucan bij 25,1 pg/mL en Aspergillus galactomannan bij 0,016 S/CO. HRCT bevestigde ontsteking in de bovenste lob met gedeeltelijke consolidatie en bronchiectasis in beide longen (Figuur 1).

De patiënt kreeg aanvankelijk de diagnose longinfectie en werd behandeld met piperacilline–tazobactam en ambroxol. Na een week liet HRCT aanhoudende ontsteking zien met gedeeltelijke consolidatie in beide bovenkwabben, progressie in de linker bovenkwab, bronchiale slijmverstopping in de rechterbovenkwab en bilaterale bronchiectasis van de bovenkwab (Figuur 2).

Na bronchoscopie werden purulente slijmproppen waargenomen en bruine mucopurulente sputumproppen werden geaspireerd. De cytologie van BALF toonde een galactomannan-niveau van 3,344 S/CO. tNGS detecteerde 55 Aspergillus fumigatus-sequentiemetingen , terwijl routinematige microbiële kweek negatief was.

Diagnose, Beoordeling en Plan:
De patiënt kreeg de diagnose ABPA en kreeg methylprednisolon (40 mg/dag) gecombineerd met voriconazol (200 mg elke 12 uur). Na 10 dagen verbeterden de symptomen en werd de therapie overgezet naar orale behandeling.

Vervolg HRCT toonde verminderde longontsteking, het verdwijnen van slijmpluggen en aanhoudende bronchiectasis in de rechterlong (Figuur 3). De patiënt werd ontslagen met orale corticosteroïden en fluconazol (200 mg elke 12 uur).

Bij de follow-up, meer dan 6 maanden na de diagnose, bleef de toestand van de patiënt verbeterd, met een verdere verbetering van de longlaesies vergeleken met de basislijn.

Protocol

Deze studie is goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Minhang Ziekenhuis, Fudan Universiteit (Goedkeuringsnummer: 2025-018-01K). Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd van de patiënt verkregen voorafgaand aan alle klinische procedures, in overeenstemming met de ethische principes van de Verklaring van Helsinki. Alle patiëntgegevens werden geanonimiseerd en er werd in dit rapport geen identificeerbare persoonlijke informatie bekendgemaakt. De gebruikte reagentia en apparatuur staan vermeld in de Materiaaltabel.

1. Pre-behandeling evaluatie en empirische therapiestart

1. Er werd een gedetailleerde klinische anamnese en symptoombeoordeling uitgevoerd. De volgende basislaboratoriumonderzoeken werden uitgevoerd: volledige bloedtelling, arteriële bloedgasanalyse, panel van respiratoire ziekteverwekkers (inclusief SARS-CoV-2 en EBV), Aspergillus-serologie en een schimmel (1,3)-β-D-glucanentest.
2. Er werd een computertomografie van de borst (CT) uitgevoerd om pulmonale ontstekingslaesies en structurele afwijkingen te evalueren op basis van abnormale resultaten van perifere bloedtestresultaten die op infectie wijzen.
3. Er werd een bronchiale dilatatietest uitgevoerd om te screenen op onderliggende astma in aanwezigheid van hoest, slijm en piepende ademhaling. Sputumkweek met geneesmiddelgevoeligheidstesten en zuurvaste bacillenkleuring werd uitgevoerd om pathogene micro-organismen te identificeren en longtuberculose uit te sluiten.
4. Empirische behandeling werd gestart op basis van geïntegreerde biochemische en CT-bevindingen van de borst die wijzen op een longinfectie, waaronder zuurstoftherapie, intraveneuze piperacilline–tazobactam voor anti-infectieve therapie, en ambroxol voor slijmverlies en mucolyse.

2. Evaluatie van de effectiviteit van antibacteriële therapie en diagnostische escalatie

1. Er werd een vervolg-CT-scan van de borst gemaakt om de werkzaamheid van de behandeling en het verloop van de ziekte te beoordelen bij afwezigheid van klinische verbetering na antibacteriële therapie.
2. Bronchoscopie werd uitgevoerd voor het verwijderen van slijmproppen in gevallen met radiologische aanwijzingen voor ziekteprogressie en vorming van slijmproppen. BALF werd verzameld en ingediend voor cytologisch onderzoek, routinematige microbiële kweek en Aspergillus fumigatus-specifieke antistoftesten.
3. Gerichte anti-allergische en schimmelwerende therapie werd gestart en aangepast op basis van positieve Aspergillus fumigatus-specifieke antistoftestresultaten, waaronder intraveneuze methylprednisolon (40 mg eenmaal daags) en intraveneuze voriconazol (200 mg elke 12 uur).

3. Gerichte therapie-responsbeoordeling en aanpassing van het regime

1. Een derde CT-scan van de borst en een uitgebreid panel van biochemische tests werden uitgevoerd om de therapeutische respons op gerichte anti-allergische en antischimmeltherapie te beoordelen.
2. Voor patiënten met significante klinische en radiologische verbetering werd de behandeling overgezet naar een orale onderhoudsroutine bestaande uit orale voriconazol (200 mg elke 12 uur gedurende 4 maanden) en orale prednison (35 mg eenmaal daags, afgebouwd naar 15 mg eenmaal per dag na 2 weken, daarna verder verminderd naar 5 mg eenmaal per dag gedurende nog eens 2 weken voordat het geleidelijk werd stopgezet).

4. Monitoring van langdurige onderhoudstherapie en biomarker-follow-up

1. Herhaalde CT-scans van de borst werden uitgevoerd om de resolutie van pulmonale ontstekingslesies en structurele veranderingen te evalueren.
2. Serum totale IgE-waarden en perifere bloed-eosinofielwaarden werden opnieuw beoordeeld om verbetering van ABPA-gerelateerde laboratoriumbiomarkers te monitoren.

Resultaten

De klinische cursus van de patiënt liet significante verbetering zien na gerichte therapie met ABPA, waarbij systematische veranderingen werden waargenomen in diagnostische biomarkers, radiologische bevindingen en klinische symptomen.

De patiënt werd geïnitieerd met methylprednisolon (40 mg/dag) en voriconazol (200 mg elke 12 uur). Binnen 10 dagen werd duidelijke verbetering waargenomen in hoest, uitwerp en dyspneu. Vervolgscans van HRCT (...

Discussie

In China is bronchiectasis een veelvoorkomende chronische luchtwegaandoening met een relatief hoge incidentie. Bij personen van 40 jaar of ouder komt postinfectieuze bronchiectasis vaker voor⁷. Hoewel allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) niet ongewoon is in de klinische praktijk, blijven verkeerde diagnoses en gemiste diagnoses vaak voorkomend vanwege niet-specifieke symptoombeschrijvingen, inconsistente diagnostische criteria en andere bijdragende fac...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Aspergillus-specific IgE Assay Kit	Thermo Fisher Scientific, USA	ELISA Aspergillus sIgE Kit	Enzyme-linked immunosorbent assay voor Aspergillus-specifiek IgE detectie; cutoff: >0,35 kUA/L; patiëntresultaat: 2,8 kUA/L
Aspergillus Galactomannan Assay Kit	Bio-Rad Laboratories, USA	Platelia Aspergillus Ag EIA	Enzyme immunoassay (EIA) voor Aspergillus galactomannan detectie; serum resultaat: 0,016 ODI, BALF resultaat: 3,344 ODI; cutoff: >0,5 ODI
Aspergillus fumigatus-specific IgG Assay Kit	Thermo Fisher Scientific, USA	ELISA Aspergillus fumigatus IgG Kit	Enzyme-linked immunosorbent assay voor Aspergillus fumigatus-specifiek IgG detectie; cutoff: >1,0 AU/mL; patiëntresultaat: 1,6 AU/mL
Acid-fast bacilli taining kit	Solarbio, China	AS-1010	Diagnostische Reagentia/Testen
Ambroxol	Boehringer Ingelheim International GmbH, China	ABX-30	Therapeutische Geneesmiddelen
Automated biochemical analyzer	Roche Diagnostics, Switzerland	cobas 8000	Serum IgE/eosinofiel testen
BAL collection tubing kit	Medtronic plc, China	49445	Sample Collectie Materialen
BALF collection container	Corning, USA	352070	Sample Collectie Materialen
Bronchoscope	Olympus Corporation, Japan	BF-1TQ290	Bemonstering van de onderste luchtwegen
Chest CT	Siemens, GER	Somatom Definition Force	High-resolution computed tomography (HRCT) scanner gebruikt voor pulmonale
Drug sensitivity testing reagents	BD, USA	BD BBL Sensi-Disc	Diagnostische Reagentia/Testen
Electronic medical record system	Cerner Corporation, USA	Millennium	Patiëntgegevens beheer
Fungal (1,3)-β-D-Glucan Assay Kit	Associates of Cape Cod, China	Fungitell	Kwantitatieve chromogene assay voor fungal (1,3)-β-D-glucan detectie; normale bereik: <20 pg/mL; patiëntresultaat: 25,1 pg/mL
Flexible Bronchoscope	Olympus, Japan	BF-1T260	Bronchoscope met 2,8 mm werkkanaal; gebruikt voor luchtweginspectie en BALF verzameling uit rechter bovenkwab achterste segment
Fluconazole	Pfizer Inc, USA	FLC-200	Therapeutische Geneesmiddelen
Hematology Analyzer	Sysmex	XN-9000	Geautomatiseerde hematologie analyzer gebruikt voor perifere bloed eosinofiel tellen; patiënt pre-behandeling resultaat: 850 cellen/μL
HRCT image analysis software	Siemens Healthineers, Germany	syngo.via	Quantificering van longlaesies
Methylprednisolone	Pfizer Inc, USA	MP-40	Therapeutische Geneesmiddelen
Microbial culture incubator	Thermo Fisher Scientific, USA	3110	BALF microbiële cultuur
Piperacillin–tazobactam	Pfizer Inc, USA	TZP-4.5	Therapeutische Geneesmiddelen
Prednisone	Pfizer Inc, USA	PDN-5	Therapeutische Geneesmiddelen
Respiratory pathogen panel (SARS-CoV-2, EBV)	BGI Genomics, China	2019-nCoV/EBV-001	Diagnostische Reagentia/Testen
Serum Total IgE Assay Kit	Beckman Coulter, China	Immage 800 IgE Kit	Kwantitatieve ELISA kit voor serum totaal IgE meting; normale bovengrens: 100 IU/mL; gebruikt om verhoogd IgE (1400 IU/mL) bij de patiënt te detecteren
Sputum culture media	Thermo Fisher Scientific,USA	TSA-100	Diagnostische Reagentia/Testen
Sterile saline for lavage	Baxter, China	0,9% NaCl-500mL	Sample Collectie Materialen
Targeted Next-Generation Sequencing (tNGS) Platform	BGI Genomics, China	MGISEQ-2000	Metagenomisch sequencing platform voor BALF DNA analyse; detectie drempel: ≥10 sequentieleeswijzen; identificeerde 55 Aspergillus fumigatus sequenties
tNGS Library Preparation Kit	Illumina, USA	MGIEasy DNA Library Prep Kit	Bibliotheek voorbereiding kit voor microbiële DNA sequencing; gebruikt voor BALF monster verwerking voorafgaand aan tNGS
tNGS data analysis software	Illumina, USA	BaseSpace	Sequentieleeswijze uitlijning/identificatie
tNGS sequencing platform	Illumina, USA	NextSeq 550	tNGS sequencing platform
Voriconazole	Pfizer Inc, USA	VRC-200	Therapeutische Geneesmiddelen